일반기술

파클리탁셀의 제조방법

파클리탁셀의 제조방법으로 경제적이고도 용이하게 파클리탁셀을 합성할 수 있으며, 특히 이와 같이 온화한 조건에서 행해지는 것을 특징으로 하며 다음과 같은 단계로 제조한다. 1)옥사졸리딘 유도체 또는 그의 염을 용매 중에서 축합제 존재 하에 7-트리할로아세틸-박카틴 III와 커플링시켜 옥사졸리딘 측쇄 -함유 탁산을 제조한 다음 2) 용매중에서 산 존재 하에 옥사졸리딘 측쇄를 개환시키고 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시켜 7-위치가 트리할로아세틸기로 보호된 파클리탁셀을 제조 한 후 3) 7-위치의 보호기를 용매 중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거하여 파클리탁셀을 제조한다파클리탁셀은 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)의 나무껍질로부터 분리, 제공되어 왔으나 원래 소량으로 존재하고, 그 분리 및 정제공정이 까다로운 문제점을 갖는다. 국제 특허 제 93/06094 호에 베타락탐 화합물과 7-트리에틸실릴-박카틴III를 반응시킨 후 탈보호기화방법, 베타락탐 대신에 옥사졸리딘 화합물을 디사이클로헥실카르보디이미드 또는 2-디피리딜카보네이트 존재하에 7-Troc-박카틴 III와 커플링시키는 기술, 대한민국 특허출원 제 94-702930 호등 반합성 경로(semi-synthesis) 및 이 화합물의 제조에 사용되는 중간체들의 제조방법들이 있으나 탁산의 보호기 선택문제에 있어 문제점을 갖고 있다. 따라서 옥사졸리딘환의 2-번 위치가 할로메틸기에 의해 이중치환됨과 동시에 3-번 위치의 아민이 보호되지 않은 신규한 옥사졸리딘 유도체를7-번 위치의 하이드록시기가 트리할로아세틸에 의해 보호된 신규한 탁산 유도체와 커플링시키게 되면 커플링후 개환 및 보호기 제거반응이 매우 온화한 조건에서 수행됨으로써 간편하게 파클리탁셀을 제조하는 방법을 개발하였다