일반기술

로즈마린산 및 그 유도체의 면역 억제제 또는 SH2 억제제로서의 용도

로즈마린산 (rosmarinic acid) 및 그 유도체를 T 임파구 세포 키나제( Lymphosite Cell Kinase: Lck ) SH2 도메인의 활성억제제 또는 면역 억제제로 사용하는 방법으로 이들 화합물 또는 이들의 약학적 조성물을 장기 또는 조직의 이식 시 일어나는 거부반응 , 자가 면역 질환, 염증 질환 등의 치료 또는 예방에 이용하는 것이다. 여기서 Lck가 T 세포에서 특이적으로 발현되며 이 중 특히 SH2 도메인이 이들 T 세포의 활성화, 증식 및 분화에 중요한 역할을 하므로 이 도메인의 활동을 선택적으로 저해함으로써 T 세포에 특이적으로 작용하는 면역억제 물질을 개발하고자 하였다. 그 결과 로즈마린산 및 그 유도체가 선택적으로 억제하는 것을 발견하고 동물 실험을 통해 이들이 장기 이식 시 면역억제제로서 우수한 성능을 나타낸다는 것을 확인하였다현재 널리 시행되고 있는 장기 이식은 이식 거부나 이식편-대-숙주 질환 (graft-versus-host disease : GVHD) 등의 부작용을 야기하기도 한다. 이와 같은 증상을 막기 위해 시클로스포린 A나 FK 506등의 다양한 면역억제제가 사용되어 왔다. 하지만 이들 역시 면역 조직 외의 조직들에서도 억제 기능을 보여 , 신장 및 간에 대한 손상을 주게 된다. 따라서 면역 작용에 주로 관여하는 T 세포에 특이적으로 작용하는 면역억제제의 개발이 필요하다. 여기서 로즈마린산 및 그 유도체는 T 세포에 특이적으로 작용하는 Src계 타이코신 키나제의 SH2 도메인에 작용함으로써 새로운 면역억 제제 및 활성억제제로 사용할 수 있다. T 세포에만 특이적으로 작용하는 Src계 타이로신 키나제인 Lck는 SH2 도메인과 신호 전달의 표적 물질의 상호 작용에 의해 그 기능을 수행한다. 이들 사이에 특이적으로 결합하는 peptide을 이용하여 이들의 상호 작용을 억제하는 물질을 스크린 함으로서 탐색된 로즈마린산 및 그 유도체는 SH2 도메인과 이에 결합하는 peptide 간의 시험관 내 결합을 저해한다. 또한 면역반응으로 야기되는 T 세포 내부의 칼슘 신호 전달 과정에 영향을 미칠 뿐만 아니라 세포 증식을 야기하는 IL-2 유전자의 발현을 억제한다. 이로 인해 로즈마린산 및 그 유도체는 Lck SH2 도메인 또는 사이토카인 합성 저해 뿐 아니라 그 외에도 이들 로즈마린산 및 그 유도체는 시험관 내 면역 반응 및 생체 내 면역반응을 저해하며 동물의 동종이식 거부 반응을 억제한다. 또한 이식 조직에서의 사이토카인 유전자 발현을 억제하여 자가면역 질환 및 염증성 질환 등의 치료에 유용하다