일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항진균 작용을 가지며 진균감염증의 치료에 유용한 화합물인 트리아졸 유도체인 플루코나졸을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시키는데 있어, 일반식 (R1)3R2N+X-의 화합물의 존재하에 유기용매중에서 반응시켜 제조한다. 본 기술의 트리아졸 유도체의 제조방법은 종래의 방법에 비해 제조공정이 간단하며, 80∼90%의 높은 수율로 목적화합물을 얻을 수 있고, 폭발성이나 인화성이 적은 용매를 사용함으로써 대량생산에도 유리하다본 트리아졸 유도체는 일반명 플루코나졸로 잘 알려져 있으며, 종래 그 제조방법으로서 대표적인 것으로, 먼저 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 그리냐드 또는 1-리듐화 중간체 형태로 전환시키고 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 디할로알코올을 얻고, 1,2,4-트리아졸을 반응시켜서 목적화합물인 플루코나졸을 합성하는 방법, 또, 1,3-디플루오로벤젠으로부터 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 제조하고, 염기인 K2CO3 존재하에 1,2,4-트리아졸과 디메틸포름 아미이드 용매를 사용하여 목적화합물을 합성하는 방법, 할로히드린 중간체와 4-아미노 1,2,4-트리아졸을 반응시켜 중간화합물을 얻고, 이것을 NaNO2/HCl로 처리하여 탈아미노화하여 목적화합물을 고수율(85.4%)로 얻는 방법 등이 있다. 그러나 이 방법들은, 제조공정에 사용되는 용매가 인화성이 매우 크고 폭발성이 있어 위험하거나, 최종단계의 반응수율 및 최종 수율이 44-66%로서 낮은 단점이 있다. 이에, 본 기술에서는 상기의 문제점을 해결하고자 중간체 화합물인 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸로부터 트리아졸 유도체를 제조하는 효율적인 방법을 개발하게 되었다. 본 기술은 일반식 (R1)3R2N+X-의 화합물의 존재하에 유기용매중에서 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시킴으로써 목적화합물을 고수율(80-90%)로 얻을 수 있었다
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
암세포의 증식을 억제하는 신규한 벤즈인돌 유도체로서 마우스 유래의 림프성 백혈병세포 L1210, 인체유래의 T-세포 급성림프성 백혈병세포 CCRF-CEM, 결장 선암세포 SW480 및 유방 선암세포 MCF7의 암세포들을 사용하여 시험관내에서의 암세포증식 억제효과 실험을 수행한 결과, 암세포들의 증식을 효과적으로 억제함으로써 항암제로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.지금까지 다양한 암세포 증식 억제활성을 갖는 화합물이 개발되었지만, 본 화합물과 유사한 구조를 갖는 벤즈인돌유도체가 항암제로서 유용한 암세포 증식억제 효과를 갖는다는 것은 밝혀진 바가 없었다. 본 벤즈인돌 유도체는 엽산길항제로서 DNA 합성을 억제하여 세포의 성장과 증식을 억제함으로써 비정상적인 세포증식으로 인한 각종 질병의 치료제, 특히 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다. 예를 들어 본 화합물의 세포증식 억제 작용은 항암 작용뿐만 아니라 항생 작용, 항진균 작용, 항바이러스 작용, 건선 억제작용 등이 있다.
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- 2001-05-15
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
(3S, 4R)-[3-{(1R)-(t-부틸디메틸실록시)에틸}-4-{β-케토에스터}]-2-아제티디논(이하 아제티디논) 및 그 제조방법에 관한 것으로 이 화합물은 β-락탐계 카바페넴 항생물질 합성용 중간체로 유용한 화합물인 디아조아제티디논을 제조하는데 사용할 수 있다. 디아조아제티디논 화합물을 제조하는 방법은 여러 가지가 알려져 있으나, 대부분 공정이 복잡하고, 합성원가가 높아 대량생산에 적합하지 않다. 이에, 본 기술은 디아조아제티디논 화합물의 대량생산에 적합한 제조공정을 제공하고 있는데, 간략하게 설명하면, 먼저 불활성 유기용매인 아세톤을 반응시약으로 실릴엔올에테르를 만들고, 여기에 루이스산과 4-아세톡시아제티디논 화합물 또는 아민이 p-메톡시페닐기로 보호된 화합물을 가하여 생성시킨 중간화합물을 아민보호시킨 다음 극성용매하에서 강염기로 처리하면 키네틱 엔올레이트가 생성되는데, 여기에 클로로포메이트를 가하면 목적화합물인 아제티디논이 얻어진다. 이 화합물을 기존 방법을 이용하여 알코올 탈보호와 아민 탈보호를 동시에 수행하고 토실아지드 또는 메실아지드와 반응시켜 디아조아제티디논을 얻을 수 있다.디아조아제티디논 화합물을 제조하는 방법은 다음과 같이 여러 가지가 알려져 있다.먼저 여러 가지 출발물질을 사용하여 만들어진 알데히드 아제티디논을 금속 아세테이트와 알돌반응하여 알코올을 만들고 환원한 다음 디아조아제티디논을 제조하는 방법과 산 아제티디논을 1, 1-카보디이미다졸로 활성화시킨 다음 멜드럼산과 반응하여 디아조아제티디논을 제조하는 방법이 있으나, 출발물질로 사용되는 알데히드 아제티디논 및 산 아제티디논의 제조에 많은 공정이 필요하고 또한 어려워서 대량생산에 부적합하다. 또한 본 기술의 아제티디논을 디아조트리실릴 엔올에테르와 유기 용매하에서 ZnCl2, ZnBr2, AgBF4, 혹은 TMSOTf 등과 같은 루이스산과 반응시켜 제조하는 방법이 있는데, 이 방법은 반응공정이 간편해지는 이점이 있으나 반응물질인 디아조실릴엔올에테르가 불안정하여 보관 및 조작이 어려워 산업화가 불가능하고 합성원가가 높아지는 문제점이 있다. 이에 본 기술에서는 상기의 문제점들을 극복하고 대량생산에 적합한 아제티디논 화합물 및 그 제조방법을 개발하여 제공한다. 본 기술의 디아조아제티디논의 제조방법은 종래의 방법과 달리 시약이 비교적 안정하여 보관과 조작이 용이하고, 제조공정이 간편하고 용이하여 대량생산에 적합하므로 산업화에 쉽게 적용할 수 있고 합성 원가도 줄일 수 있다.
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
카바페넴 및 페넴계 항생제의 제조시 유용한 중간체인 (3S,4S)-3-[(1R)-히드록시에틸]-4-아실-1-p-메톡시페닐-2-아제티디논(이하 아제티디논)을 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.목적화합물인 아제티디논의 종래의 제조방법에 따르면, 아제티디논 고리 형성 반응시에 목적화합물인 트랜스-아제티디논이 각 치환기에 따라 67∼89%정도의 수율로 얻어진다. 그러나 반응 부산물인 이중고리 헤미케탈 화합물과 시스-아제티디논이 각 치환기에 따라 9∼26%까지 생성되는 문제점이 있다. 본 기술에서는 이러한 종래의 문제를 해결하고자 엔아민의 분자내 고리화 반응을 이용하여 입체선택적으로 트랜스-아제티디논을 합성하는 새로운 제조방법을 개발하게 되었다.아제티디논의 입체선택적인 제조방법에 관한 것으로, 먼저 L-트레오닌을 기존의 방법을 이용하여 (2R, 3R)-에폭시부틸산을 얻고, 이것을 2급 아민과 반응시켜 (2R, 3R)-에폭시아미드를 얻으며, 생성된 (2R, 3R)-에폭시아미드를 벤젠 또는 디클로로메탄 용매하에 아민류 화합물, 탈수제 및 루이스 산을 이용하여 0℃ 내지 환류온도 범위에서 반응시켜 트랜스-아제티디논을 입체선택적으로 제조하는 방법이다. 본 기술에서 합성되는 아제티디논 화합물은 β-락탐계 카바페넴 항생물질 합성용 중간체로 유용한 화합물인 디아조아제티디논을 제조하는데 사용할 수 있다.즉, 천연에 풍부하게 존재하고 저렴한 L-트레오닌을 출발물질로 하여 짧은 공정으로 아제티디논환을 입체선택적으로 제조하므로 경제성이 뛰어나고, 트랜스 C3-C4 아제티디논환을 분자내 엔아민 고리형성 반응을 이용해 제조함으로써 수율이 높고 입체선택성이 뛰어난 아제티디논의 입체선택적 제조방법이다
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
카바페넴 및 페넴계의 β-락탐항생제의 중요 중간체인 (3R,4R)-4-아세톡시-3-{[1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸}-2-아제티디논(이하 4-아세톡시아제티디논)을 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 종래의 4-아세톡시아제티디논의 제조공정들은 비록 현재 산업화되어 대량생산에 성공하였지만, 고가의 출발물질을 사용하고 있다는 점과 첨단제조공법이 도입되었지만 전체적인 제조수율이 저조하다는 점 등 여러가지 문제점들을 공통적으로 내포하고 있다.이에 본 기술에서는 천연에 풍부하게 존재하는 L-트레오닌으로부터 합성된 에폭시아미드 화합물이 아제티디논 유도체 합성에 유용하다는 것을 알아내고, 이 에폭시아미드 화합물을 출발물질로 하여 본 기술의 목적화합물인 4-아세톡시아제티디논 화합물을 합성하는 개선된 공정을 제공한다. 본 기술에 따르면 4-아세톡시아제티디논 화합물을 경제적이고 높은 수율로 제조할 수 있게 된다4-아세톡시아제티디논은 이미 알려진 화합물로서 카바페넴 및 페넴계 항생제의 중요 중간체이며, 일본의 3개 화학회사, 가네가후지, 산토리-일본소다 및 타카사고를 통해 매년 많은 양이 생산되어 전 세계에 공급되고 있는 중간체이다. 상기 일본의 세 회사의 제법과 비교하여 본 기술의 특징과 장점을 요약하면 다음과 같다.1. 천연에 풍부하게 존재하고 저렴한 L-트레오닌으로부터 합성된 에폭시아미드 화합물을 출발물질로 하여 짧은 제조공정(5단계)을 거쳐 목적 화합물인 4-아세톡시아제티디논을 입체선택적으로 수득함으로써 경제성이 뛰어나다.2. 둘째 C3-C4 아제티디논환 형성 반응을 입체선택적으로 다양한 반응조건하에서 진행시켜 최상의 조건을 도출함으로써 전체적인 합성 수율을 높였다.3. 아제티디논환의 보호기인 p-메톡시페닐기의 제거를 오존을 이용하여 수행함으로써, 기존의 산화제(세릭 암모늄나이트레이트 등)에 의한 환경오염을 방지하였고, 전기화학적 산화반응을 이용한 아세톡시화 역시 공해 발생을 최소화 할 수 있는 방법이다. 따라서, 본 기술은 최첨단의 4-아세톡시아제티디논 합성기술로서 우수한 경제성과 함께 높은 합성수율을 얻을 수 있는 장점이 있
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
카바페넴 및 페넴계의 β-락탐 항생제의 중요 중간체인 (3S,4S)-3[(1R)-1-히드록시에틸]-4-알콕시카르보닐-2-아제티디논(이하 트랜스아제티디논)을 천연에 풍부하게 존재하는 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 기술의 목적물질인 트랜스아제티디논은 이미 알려진 화합물로서, 종래의 제조 방법은, 첫째, 1,3-디시클로헥실카보디이미드를 사용한 축합반응 수행시 발생되는 부산물(DCU 등)의 제거가 용이하지 않았으며, 특히 에폭시화할 때 보고된 수율에 비해 수율이 떨어졌고, 둘째 C3-C4 β-락탐환 형성반응에서 상당량의 입체이성체가 발생하여 분리가 어려웠으며, 셋째 합성단계가 까다롭고 복잡하며 목적화합물 합성 과정에서 심각한 부반응이 일어나 수율이 저하되는 단점이 발견되었다. 이에 본 기술에서는 종래의 제조방법의 문제점들을 해결하고자, 천연에 풍부하게 존재하는 저렴한 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 목적 화합물인 트랜스아제티디논을 입체선택적으로 제조하는 새로운 방법을 개발함으로써, 종래 방법에 비해 경제적이고 크게 향상된 수율로 목적화합물을 얻을 수 있다 L-트레오닌을 출발물질로 하여 합성된 (2S, 3R)-2-브로모-3-히드록시-부티릭산을 알킬-N-(아릴 혹은 치환된 벤질)글리시네이트와 커플링 시약의 존재하에서 반응시켜 히드록시브로모아미드 화합물을 제조한 후, 당량의 알칼리금속류 강염기와 반응시켜 에폭시아미드를 얻고, 다시 동량의 알칼리금속류 강염기로 처리하여 C3-C4 β-락탐환 형성반응을 통해 목적화합물인 트랜스아제티디논을 합성하는 방법이다. 특히, 본 기술의 4단계 공정은 기존의 기술에 비해 여러 측면에서 장점을 나타낸다. 첫째 종래의 기술에 의하면 고가의 리튬헥사메틸디실라자이드(LiHMDS)를 1당량 사용하여 61%의 수율밖에는 얻지 못했으나, 본 기술에서는 그 수율을 대폭 향상시켰으며, 또한 상업적으로 널리 이용되는 저렴한 리튬 아미드(LiNH2)를 주 염기로 작용시키고 헥사메틸디실라잔을 촉매량 사용함으로서 합성원가 차원에서 우수한 결과를 얻을 수 있었다. 둘째, 반응 수율에 있어서도 본 기술의 단계 4는 반응 수율이 84-86%로서 종래 기술의 61%에 비해 수율이 월등히 개선되었다. 셋째, 반응기전 면에서 종래 기술은 THF 용매상에서 열역학적 조절에 의해 원하지 않는 이성체가 상당량 발생하나, 본 기술의 방법은 CH2Cl2 용매하에서 운동역학적 조절을 함으로써 이성체 발생을 근본적으로 제거한 장점이 있다
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- 2001-06-20
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항진균작용을 가지며 진균감염증의 치료에 유용한 화합물인 트리아졸 유도체인 플루코나졸을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시키는데 있어서, 일반식 (R1)3R2N+X-의 화합물과 트리메틸 설프옥소니움 아이오다이드의 존재하에 유기용매중에서 반응시켜 플루코나졸을 얻는 트리아졸 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 기술의 트리아졸 유도체의 제조방법은 종래의 방법에 비해 제조공정이 간단하며, 높은 수율로 목적화합물을 얻을 수 있고, 폭발성이나 인화성이 적은 용매를 사용함으로써 대량생산에도 유리하다트리아졸 유도체는 일반명 플루코나졸로 잘 알려져 있으며, 종래 그 제조방법으로서 대표적인 것은, 먼저 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 그리냐드 또는 1-리듐화 중간체 형태로 전환시키고 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 디할로알코올을 얻고, 1,2,4-트리아졸을 반응시켜서 목적화합물인 플루코나졸을 합성하는 방법, 또, 1,3-디플루오로벤젠으로부터 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 제조하고, 염기인 K2CO3 존재하에 1,2,4-트리아졸과 디메틸포름 아미이드 용매를 사용하여 목적화합물을 합성하는 방법, 할로히드린 중간체와 4-아미노 1,2,4-트리아졸을 반응시켜 중간화합물을 얻고, 이것을 NaNO2/HCl로 처리하여 탈아미노화하여 목적화합물을 고수율(85.4%)로 얻는 방법 등이 있다. 그러나 이 방법들은, 제조공정에 사용되는 용매가 인화성이 매우 크고 폭발성이 있어 위험하거나, 최종단계의 반응수율 및 최종 수율이 44-66%로서 낮은 단점이 있다. 이에, 본 기술에서는 상기의 문제점을 해결하고자 중간체 화합물인 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸로부터 트리아졸 유도체를 제조하는 효율적인 방법을 개발하게 되었다. 본 기술은 일반식 (R1)3R2N+X-의 화합물과 트리메틸 설프옥소니움 아이오다이드의 존재하에 유기용매중에서 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시킴으로써 목적화합물을 고수율로 안전하게 얻을 수 있었다
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항진균작용을 가지며 진균감염증의 치료에 유용한 화합물인 트리아졸 유도체인 플루코나졸을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시키는데 있어서, 트리메틸 설프옥소니움 아이오다이드와 세슘카보네이트 또는 세슘하이드록사이드의 존재하에 유기용매중에서 반응시켜 플루코나졸을 얻는 트리아졸 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 기술의 트리아졸 유도체의 제조방법은 종래의 방법에 비해 제조공정이 간단하며, 높은 수율로 목적화합물을 얻을 수 있고, 폭발성이나 인화성이 적은 용매를 사용함으로써 대량생산에도 유리하다.특허등록 : 0196652 0200246트리아졸 유도체는 일반명 플루코나졸로 잘 알려져 있으며, 종래 그 제조방법으로서 대표적인 것은, 먼저 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 그리냐드 또는 1-리듐화 중간체 형태로 전환시키고 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 디할로알코올을 얻고, 1,2,4-트리아졸을 반응시켜서 목적화합물인 플루코나졸을 합성하는 방법, 또, 1,3-디플루오로벤젠으로부터 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 제조하고, 염기인 K2CO3 존재하에 1,2,4-트리아졸과 디메틸포름 아미이드 용매를 사용하여 목적화합물을 합성하는 방법, 할로히드린 중간체와 4-아미노 1,2,4-트리아졸을 반응시켜 중간화합물을 얻고, 이것을 NaNO2/HCl로 처리하여 탈아미노화하여 목적화합물을 고수율(85.4%)로 얻는 방법 등이 있다. 그러나 이 방법들은, 제조공정에 사용되는 용매가 인화성이 매우 크고 폭발성이 있어 위험하거나, 최종단계의 반응수율 및 최종 수율이 44-66%로서 낮은 단점이 있다. 이에, 본 기술에서는 상기의 문제점을 해결하고자 중간체 화합물인 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸로부터 트리아졸 유도체를 제조하는 효율적인 방법을 개발하게 되었다. 본 기술은 트리메틸 설프옥소니움 아이오다이드와 세슘카보네이트 또는 세슘하이드록사이드의 존재하에 유기용매중에서 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시킴으로써 목적화합물을 고수율로 안전하게 얻을 수 있었다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-20
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 염, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로 종래 우수한 항균력과 광범한 항균스펙트럼을 나타내는 수많은 퀴놀론계 항균제가 개발되어 왔는데, 이들 기존의 퀴놀론계 항균제들은 항균력이 강한 반면 중추신경계에 대한 독성이 강하거나, 경구 흡수도가 낮거나 용해도가 나쁜 단점을 가지고 있어 만족스럽지는 못하였다. 이에 본 기술에서는 퀴놀론계 모핵의 7번 위치에 피페라진환이 직접 치환되어 있는 대부분의 종래 화합물들과는 달리, 7번 위치에 아미노 그룹으로 가교된 4-아미노 피페라지닐 그룹을 도입함으로써, 그람양성균에 대해서 뿐만 아니라 그람음성균에 대해서도 사이프로플록사신에 비해 동등 내지 훨씬 우수한 항균력을 나타내며, 독성이 오플록사신 보다 훨씬 작아 안전하게 사용할 수 있으며, 경구 흡수도, 반감기 등이 탁월한 신규한 퀴놀론계 유도체를 제조하게 되었다. 또한, 5위치(R2)에 아미노기를 도입시킨 유도체는 메티실린 내성 황색 포도상구균에 대해서도 탁월한 항균작용을 나타내었다종래 그람음성균에 의해 야기되는 요도염에 대한 치료제로 날리딕산이 소개된 이래, 오플록사신, 디플록사신, 로메플록사신 등의 많은 퀴놀론계 항균제가 개발되어 현재 임상중이거나 시판중에 있으며, 그 중에서도 특히, 일반명이 사이프로플록사신인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산은 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 매우 강력한 항균력을 나타내는 것으로 알려져 있는데, 대부분 상기 문제점들이 있었다. 이에 본 기술의 퀴놀론 카르복실산 유도체, 즉 퀴놀론계 모핵의 6번 위치에는 불소, 7번 위치에는 치환된 4-아미노피페라지닐 아미노기를 도입시킨 신규한 퀴놀론계 유도체들은 그람양성 및 그람음성균에 대해 광범하고 강력한 항균 스펙트럼을 갖는 새로운 항균제로 유용하게 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 기술의 화합물은 약제학적으로 유용한 담체를 사용하여 비경구 투여용 근육 또는 정맥주사제, 또는 고형제나 액체형의 경구투여용 조성물로 제형화될 수 있다
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항균제로서 유용하고 안전성이 뛰어난 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(이하 Q-35) 2수화물에 관한 것이다.본 기술의 화합물 Q-35는 아세토니트릴에서 재결정된 것으로 뛰어난 항균성을 갖는 것으로 알려져 있었으나, 의약품으로서의 실용화 단계에서 아세토니트릴에서 재결정된 Q-35는, 온도의 상승에 따라 중량이 증가한다고 하는 결점이 있고, 안전성이 좋지 않은 등 의약품으로서 개발하는 것은 곤란하였다. 이에 본 기술에서는 고습도의 조건하에서도 안정한 Q-35를 얻는 방법을 연구한 결과, Q-35에는 함유수분량이 일정하지 않는 결정(이하 결정 III), 1수화물의 결정(이하 결정 II), 2수화물의 결정(이하 결정 I) 및 무수물 결정의 4 종류의 결정형태가 있고, 각각의 형태는 재결정 용매의 종류에 의해 좌우되는 것을 알아내었다. 또한, 아세토니트릴에서 재결정한 Q-35는 III형 결정이라는 것, I형 결정(Q-35 2수화물)이 고습도 조건에서 가장 안정되고, 건조 또는 가열 조건에서 무수물로 변화하지만, 방치하면 2 수화물로 회부된다는 것을 밝혔다. 본 기술에 따르면, 2수화물인 Q-35 I형 결정이 다른 결정형과 비교하여 흡습, 연합 등의 제제학적 조건하에서 뛰어난 안정성을 나타내므로, 약품제조시에 극히 바람직한 결정형이라고 할 수 있다Q-35의 정제는 용매중에서 가열환류 및 가열건조를 실시한 다음 정제용의 용매로 행해진다. 이 경우에, 어떤 결정형이 생성되는지는 사용하는 정제 용매에 따라 좌우된다. 즉, 에탄올 혹은 아세토니트릴에 완전히 용해한 후 용매를 감압 유거하면 III형 결정이, 메탄올에 현탁후 가열 환류하면 II형 결정이, 에탄올-물(1:1)에 현탁후 가열 환류하면, I형 결정이 생성되었다. 본 기술에 의하면, Q-35 III형 결정은 안전성이 매우 불량하며, Q-35 I형 및 Q-35 II형 결정은 어느 것이나 건조조건하에서 탈수하여 무수물이 되지만, 공기중에 방치하면 다시 수분을 흡수하여 각각 Q-35 I형 결정 및 Q-35 II형 결정으로 회복되는 것이 확인되었다. 또, II형 결정은 에탄올 함유량 50%이하의 용매를 연합함으로써 I형 결정으로 일부 전이하는 것이 확인되었고, I형 결정은 건조(무수) 조건하에서는 결정수를 상실함에 의해 중량변화가 있지만, 고습도하에서는 현저한 흡습은 나타내지 않고, 또한 결정전이도 보이지 않으므로, 습식조입에 의한 제제화를 하는 경우는 I형 결정이 II형 결정보다도 우수하다고 할 수 있다
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- 특허법인충정
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
저급알킬기가 치환된 피페라진기를 갖는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 본 기술의 화합물과 그 중간체는 이미 알려진 화합물로서, 그람양성균뿐만 아니라 녹농균을 포함한 그람음성균에 대해서도 강력한 항균활성을 갖는 우수한 항균제이며, 경구 또는 비경구적으로 투여했을 때 높은 혈중 농도를 갖는 안정성이 우수한 화합물로 알려져 있다. 본 기술의 화합물의 제조방법은 출발물질로부터 여러개의 복잡한 공정으로 이루어져 있기 때문에 공정을 수행하는데 시간이나 제조경비가 많이 들고, 더욱이 출발물질로 사용하는 2,3-디플루오로-6-니트로페놀 화합물도 2단계의 공정에 의해 제조되기 때문에 그 산업적 이용은 바람직하지 못하였다. 이에 본 기술에서는 종래 기술의 복잡한 공정을 거치지 않고도 간단하고 경제적인 방법으로 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체를 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공한다.2,3,4,5-테트라플루오르 벤조산을 출발물질로 하여, 여기에 메틸기를 도입하여 2,3,4,5-테트라플루오르 아세토페논을 얻고, 이를 N-아세틸-2-피롤리돈과 반응시켜 2,3,4,5-테트라플루오르 벤조일아세톤을 얻는다. 이 화합물을 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산 존재하에서 반응시킨 후 엘-알라닌올을 가하여 3-(2,3,4,5-테트라플루오르 벤조일)-4-[[(2s)-1-히드록시-2-프로필아미노]-3-부텐-2-온을 얻는다. 이 화합물에 알카리금속 하이드라이드, 알콕시드 또는 알카리금속 염기로 환상화반응을 하여 목적화합물중 하나인 6-아세틸-9,10-디플루오로-3(s)-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-d]-1,4-벤조옥사진을 얻는다. 이렇게 얻어진 목적화합물은 신규 물질로서 최종 목적화학물인 9-플루오로-3(s)-메틸-10-(4-메틸피라진-1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-d]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산을 제조하는 주요 중간체이다. 즉, 상기 얻어진 화합물에 피리디늄염을 반응시키고, 여기에 N-알킬 피페라진을 반응시킨 다음, 피리도벤조옥사진 핵의 6위치에 있는 4차 암모늄염을 산화시키거나 가수분해시켜 최종적으로 목적하는 화합물인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제조할 수 있다. 본 기술에 따르면 종래 기술의 복잡한 다단계 방법에 비하여 훨씬 간단하고 편리하며, 그에 따라 경제적인 면에서도 장점을 갖는다
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
저급알킬기가 치환된 피페라진기를 갖는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 본 기술의 화합물과 그 중간체는 이미 알려진 화합물로서, 그람양성균뿐만 아니라 녹농균을 포함한 그람음성균에 대해서도 강력한 항균활성을 갖는 우수한 항균제이며, 경구 또는 비경구적으로 투여했을 때 높은 혈중 농도를 갖는 안정성이 우수한 화합물로 알려져 있다. 본 기술의 화합물의 제조방법은 출발물질로부터 여러 개의 복잡한 공정으로 이루어져 있기 때문에 공정을 수행하는데 시간이나 제조경비가 많이 들고, 더욱이 출발물질로 사용하는 2,3-디플루오로-6-니트로페놀 화합물도 2단계의 공정에 의해 제조되기 때문에 그 산업적 이용은 바람직하지 못하였다. 이에 본 기술에서는 종래 기술의 복잡한 공정을 거치지 않고도 간단하고 경제적인 방법으로 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체를 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공한다. 2,3,4,5-테트라플루오르 벤조산을 출발물질로 하여, 이 화합물을 설폰화하여 생성되는 화합물을 분리하지 않고 바로 에틸시아노 아세테이트 아니온염을 반응시켜 2,3,4,5-테트라플루오르벤조일 아세토니트릴을 얻는다. 여기에 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산 존재하에서 반응시킨 후 엘-알라닌올을 가하여 1-시아노-2-[[(2s)-1-히드록시-2-프로필아미노]-1-(2,3,4,5-테트라플루오르 벤조일)에텐을 얻는다. 이 화합물에 알카리금속 하이드라이드, 알콕시드 또는 알카리금속 염기로 환상화반응을 하여 목적화합물중 하나인 9,10-디플루오로-3(s)-메틸-6-시아노-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-d]-1,4-벤조옥사진을 얻는다. 이렇게 얻어진 목적화합물은 신규 물질로서 최종 목적화학물인 9-플루오로-3(s)-메틸-10-(4-메틸피라진-1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-d]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산을 제조하는 주요 중간체이다. 즉, 상기 얻어진 화합물에 N-알킬 피페라진을 반응시킨 다음, 피리도벤조옥사진 핵의 6위치에 있는 시아노기를 산화시키거나 가수분해시켜 최종적으로 목적하는 화합물인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제조할 수 있다. 본 기술에 따르면 종래 기술의 복잡한 다단계 방법에 비하여 훨씬 간단하고 편리하며, 그에 따라 경제적인 면에서도 명백한 장점을 갖는다.
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- 특허법인충정
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- 2001-06-20
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
간질환 예방 및 치료효과를 갖는 신규한 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체에 관한 것으로, 특히 옥사인덴환의 2, 5, 및 7 위치가 치환된 새로운 화합물을 합성하여 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 나타내는 것을 제공한다. 본 기술에 의해 제조되는 신규 제니핀 유도체의 간보호 효과는 사염화탄소 모델과 D-갈락토사민 모델을 이용하여 확인하였는데, 랫트를 실험동물로 하여 본 기술의 신규화합물을 4일간 경구투여한 후 사염화탄소 및 D-갈락토사민 유발 간장해에 대한 화합물의 억제효과를 측정하였다. 그 결과 본 기술의 화합물은 간보호제로서 널리 공지되어있는 실리마린에 비해서도 우수한 간보호 효과를 가지고 있는 것으로 나타났다. 또한, 본 기술의 화합물의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용하여 급성독성시험을 실시한 결과, 1 회 경구투여시 각 화합물의 LD50 은 2,000mg/kg이상으로서 상당히 안전한 화합물로 평가되었다.인간의 신체장기중 생체내 대사가 가장 활발하게 일어나는 간에 바이러스나 각종 약품과 같은 유해물질, 영양부족 등 여러 다양한 원인에 의해 급성 또는 만성의 장애가 일어나면 지방간, 간염, 황달, 간경변, 간경화, 간암 등이 야기될 수 있다. 이러한 간질환 치료제로는 실리마린 말로틸레이트, 디디비, 플루메시놀 등이 보고되어 있다. 또한, 천연물에서 분리된 이리도이드 유도체인 피크로리브에 간보호 활성이 있다고 보고된 바 있으나, 간보호 활성을 갖는 이리도이드 유도체로서 본 기술에 따른 신규한 제니핀 유도체는 지금까지 공지된 바가 없다.제니핀 및 오쿠빈은 이리도이드 계통의 천연물로서 항B형 간염 바이러스 활성을 비롯하여 간보호작용, RNA 및 단백질 생합성의 억제, 해독활성 등의 생체활성도 가지고 있으며, 특히 제니핀의 경우 항암제로서의 유효성도 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물은 생체내에서 분해되어 디알데히드를 생성하면서 알부민 등 생체내 단백질의 아미노산 잔기와 결합함으로써, 뇨, 변 및 각종 장기를 푸른 빛으로 변화시키고 면역독성을 유발시키는 등의 부작용을 나타낸다. 본 기술에 의해 제조된 신규한 제니핀 유도체는 안전하면서도 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 지니고 있다.
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- 특허법인충정
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
간질환 예방 및 치료효과를 갖는 신규한 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체에 관한 것으로, 특히 옥사인덴환의 2, 5, 7 및 8 위치가 치환된 새로운 화합물을 합성하여 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 나타내는 것을 제공한다. 본 기술에 의해 제조되는 신규 제니핀 유도체의 간보호 효과는 사염화탄소 모델과 D-갈락토사민 모델을 이용하여 확인하였는데, 랫트를 실험동물로 하여 본 기술의 신규화합물을 4일간 경구투여한 후 사염화탄소 및 D-갈락토사민 유발 간장해에 대한 화합물의 억제효과를 측정하였다. 그 결과 본 기술의 화합물은 간보호제로서 널리 공지되어있는 실리마린에 비해서도 우수한 간보호 효과를 가지고 있는 것으로 나타났다. 또한, 본 기술의 화합물의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용하여 급성독성시험을 실시한 결과, 1 회 경구투여시 각 화합물의 LD50 은 2,000mg/kg이상으로서 상당히 안전한 화합물로 평가되었다.인간의 신체장기중 생체내 대사가 가장 활발하게 일어나는 간에 바이러스나 각종 약품과 같은 유해물질, 영양부족 등 여러 다양한 원인에 의해 급성 또는 만성의 장애가 일어나면 지방간, 간염, 황달, 간경변, 간경화, 간암 등이 야기될 수 있다. 이러한 간질환 치료제로는 실리마린 말로틸레이트, 디디비, 플루메시놀 등이 보고되어 있다. 또한, 천연물에서 분리된 이리도이드 유도체인 피크로리브에 간보호 활성이 있다고 보고된 바 있으나, 간보호 활성을 갖는 이리도이드 유도체로서 본 기술에 따른 신규한 제니핀 유도체는 지금까지 공지된 바가 없다.제니핀 및 오쿠빈은 이리도이드 계통의 천연물로서 항B형 간염 바이러스 활성을 비롯하여 간보호작용, RNA 및 단백질 생합성의 억제, 해독활성 등의 생체활성도 가지고 있으며, 특히 제니핀의 경우 항암제로서의 유효성도 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물은 생체내에서 분해되어 디알데히드를 생성하면서 알부민 등 생체내 단백질의 아미노산 잔기와 결합함으로써, 뇨, 변 및 각종 장기를 푸른 빛으로 변화시키고 면역독성을 유발시키는 등의 부작용을 나타낸다. 본 기술에 의해 제조된 신규한 제니핀 유도체는 안전하면서도 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 지니고 있다.
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- 특허법인충정
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
그람양성균, 그람음성균 모두에 대해 우수한 항균작용을 나타내는 우수한 항균제인 신규한 퀴놀론, 나프티리딘 및 벤조옥사진 유도체 및 그의 염과 그의 제조방법에 관한 것이다.종래 우수한 항균력과 광범한 항균스펙트럼을 나타내는 수많은 퀴놀론계 항균제가 개발되어 왔는데, 이들 기존의 퀴놀론계 항균제들은 항균력이 강한 반면 중추신경계에 대한 독성이 강하거나, 경구 흡수도가 낮거나 용해도가 나쁜 단점을 가지고 있어 만족스럽지는 못하였다.이에 본 기술에서는 퀴놀론계 모핵의 3-아미노 피롤리딘이 치환된 대부분의 종래 화합물들과는 달리, 3번 위치에 시클로프로필아미노기가 치환된 사이클릭아민 화합물을 도입함으로써, 그람양성균에 대해서뿐만 아니라 그람음성균에 대해서도 사이프로플록사신에 비해 동등 내지 훨씬 우수한 항균력을 나타내는 신규한 퀴놀론계 유도체를 제조하게 되었다.1963년 그람음성균에 의해 야기되는 요도염에 대한 치료제로 날리딕산이 소개된 이래 우수한 항균력과 광범위한 항균 스펙트럼을 가지는 수많은 퀴놀론 항균제가 개발되어 왔다.그 중에서도 특히 사이프로플록사신은 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 매우 강력한 항균력을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이외에도 오플록사신, 디플록사신, 로메플록사신 등의 많은 화합물이 개발되어 현재 임상중이거나 시판중에 있다.종래 그람음성균에 의해 야기되는 요도염에 대한 치료제로 날리딕산이 소개된 이래, 오플록사신, 디플록사신, 로메플록사신 등의 많은 퀴놀론계 항균제가 개발되어 현재 임상중이거나 시판중에 있으며, 그 중에서도 특히, 일반명이 사이프로플록사신인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산은 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 매우 강력한 항균력을 나타내는 것으로 알려져 있는데, 대부분 상기 문제점들이 있었다. 이에 본 기술의 퀴놀론 카르복실산 유도체, 즉 퀴놀론계 모핵의 3번 위치에는 치환된 시클로프로필아미노기를 도입시킨 신규한 퀴놀론계 유도체들은 그람양성 및 그람음성균에 대해 광범하고 강력한 항균 스펙트럼을 갖는 새로운 항균제로 유용하게 사용될 수 있다. 더욱이 본 기술에 따르는 신규화합물은 중추신경계에 대한 독성이 사이프로플록사신 등의 기존 퀴놀린계 항균제보다 훨씬 낮아 안전하게 사용할 수 있으며, 혈중농도, 반감기 및 경구 흡수도도 기존의 퀴놀론계 항균제보다 훨씬 우수하였다
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- 2001-05-18
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비스테로이드성 소염진통제로서 위장관내 부작용이 극소화된 티아펜타렌 카르복실산의 에스테르 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 이 화합물의 유효성분을 함유하는 소염진통제의 조성물에 관한 것이다. 종래에 티아펜타렌 카르복실산 화합물 및 그 유도체들은, 동물실험에서 기존의 비스테로이드성 소염진통제에 비하여 뛰어난 항염증 효과를 나타내고 있으며 위장관 독성 면에서도 종래의 인도메타신보다는 우수하지만, 다른 비스테로이드성 소염진통제와 비교시 다소 높은 독성을 나타낸다고 알려져 있다. 이에 본 기술에서는 종래의 티아펜타렌 카르복실산 화합물을 바탕으로 하여 뛰어난 항염증 효과를 나타내며 위장관 독성을 경감시킨 화합물로서, 티아펜타렌 카르복실산의 에스테르 유도체를 합성하였으며, 이는 새로운 비스테로이드성 소염진통제로 유용하게 사용될 수 있다. 즉, 기술에 따르면 종래의 비스테로이드성 소염진통제인 인도메타신에 비해 우수한 항염증 효과와 안정성을 지니는 신규한 티아펜타렌 카르복시산의 에스테르 유도체가 제공된다약 100여년 전에 아스피린이 개발된 이후, 다양한 종류의 비스테로이드성 소염진통제들이 통증, 발열, 염증 및 관절염 치료제로서 광범위하게 사용되어져 왔다. 그러나 이들 약물의 장기간 사용은 심각한 위궤양, 출혈 등의 부작용을 나타내어 그 사용에 많은 제한을 받아 왔다. 이에 본 기술은 신규한 소염진통제로서 티아펜타렌 카르복실산의 에스테르 유도체를 합성하였으며, 그 효능을 조사하기 위해 카라게닌 유발수종 실험을 실시하였고, 위장관 손상도 등 독성을 알아보기 위해 소화기독성 실험과 급성독성실험을 시행한 결과, 종래 티아펜타렌 카르복실산 화합물과 비교하여 약효 면에서 동등 내지 우수하고, 부작용이 감소된 안전한 화합물이라는 것을 확인하였다
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
간질환 예방 및 치료효과를 갖는 신규한 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체에 관한 것으로, 특히 옥사인덴환의 2, 5, 및 7 위치가 치환된 새로운 화합물을 합성하여 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 나타내는 것을 제공한다. 본 기술에 의해 제조되는 신규 제니핀 유도체의 간보호 효과는 사염화탄소 모델과 D-갈락토사민 모델을 이용하여 확인하였는데, 랫트를 실험동물로 하여 본 기술의 신규화합물을 4일간 경구투여한 후 사염화탄소 및 D-갈락토사민 유발 간장해에 대한 화합물의 억제효과를 측정하였다. 그 결과 본 기술의 화합물은 간보호제로서 널리 공지되어있는 실리마린에 비해서도 우수한 간보호 효과를 가지고 있는 것으로 나타났다. 또한, 본 기술의 화합물의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용하여 급성독성시험을 실시한 결과, 1 회 경구투여시 각 화합물의 LD50 은 2,000mg/kg이상으로서 상당히 안전한 화합물로 평가되었다.인간의 신체장기중 생체내 대사가 가장 활발하게 일어나는 간에 바이러스나 각종 약품과 같은 유해물질, 영양부족 등 여러 다양한 원인에 의해 급성 또는 만성의 장애가 일어나면 지방간, 간염, 황달, 간경변, 간경화, 간암 등이 야기될 수 있다. 이러한 간질환 치료제로는 실리마린 말로틸레이트, 디디비, 플루메시놀 등이 보고되어 있다. 또한, 천연물에서 분리된 이리도이드 유도체인 피크로리브에 간보호 활성이 있다고 보고된 바 있으나, 간보호 활성을 갖는 이리도이드 유도체로서 본 기술에 따른 신규한 제니핀 유도체는 지금까지 공지된 바가 없다.제니핀 및 오쿠빈은 이리도이드 계통의 천연물로서 항B형 간염 바이러스 활성을 비롯하여 간보호작용, RNA 및 단백질 생합성의 억제, 해독활성 등의 생체활성도 가지고 있으며, 특히 제니핀의 경우 항암제로서의 유효성도 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물은 생체내에서 분해되어 디알데히드를 생성하면서 알부민 등 생체내 단백질의 아미노산 잔기와 결합함으로써, 뇨, 변 및 각종 장기를 푸른 빛으로 변화시키고 면역독성을 유발시키는 등의 부작용을 나타낸다. 본 기술에 의해 제조된 신규한 제니핀 유도체는 안전하면서도 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 지니고 있다.
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- 등록일
- 2001-06-20
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천연에 풍부하게 존재하는 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여, 일명 오너-워즈워드-애몬스(HWE) 반응에 의해 (E)-엔올티오에테르 유도체를 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 종래 엔올티오에테르 유도체의 제조방법은, 첫째 출발물질로 사용되는(R)-부텐-1,3-디올 및 (R)-메틸-3-히드록시부틸레이트가 생화학적 전이반응을 거쳐 수득되는 고가의 화합물들이고, 둘째 합성 단계가 길고 복잡하며, 셋째 엔올티오에테르 유도체 합성시 E(트랜스)/Z(시스)의 비율이 2.5/1이하의 낮은 입체선택성을 나타낸다는 단점이 있기 때문에 이에 대한 개선이 요구되었다. 본 기술에서는 천연에 풍부하게 존재하는 저렴한 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 종래의 합성법보다 단순화된 3단계 반응에 의해 목적하는 (E)-엔올티오에테르 유도체를 높은 입체선택성으로 제조할 수 있는 방법을 개발하였다(E)-엔올티오에테르 유도체는, 강력한 항생작용을 발현하는 카르바페넴계 및 페넴계 β-락탐 항생물질들을 제조하는데 있어서 유용한 중간 화합물인 4-아세톡시아제티디논 유도체, 4-페닐티오아제티디논 유도체 및 4-페닐설폰아제티디논 유도체들의 합성에 있어서 중요한 중간체이다. 본 기술은 L-트레오닌을 출발물질로 하여, 유리 2차 히드록시기가 보호된 L-트레오닌 유도체를 닌히드린으로 감성화시켜 (2R)-2-(트리알킬실릴옥시)프로판알을 합성하고, 포스포네이트 일리드, 포스포늄 일리드 또는 포스핀옥사이드 일리드와 상기 수득된 알데히드를 반응시키는 HWE 반응에 의해 (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-페닐티오-1-부텐, (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-메톡시페닐티오)-1-부텐, (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-메틸페닐티오)-1-부텐 및 (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-클로로페닐티오)-1-부텐과 같은 (E)-엔올티오에테르 유도체를 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 기술상의 제조방법은 종래 방법에 비해, 첫째, 값싼 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 짧은 제조공정을 거쳐 목적 화합물을 수득함으로써 제조원가 절감을 이루었으며, 둘째, 기존의 제조 방법에 비해 높은 입체선택성으로 (E)-엔올티오에테르 유도체들을 제조할 수 있는 장점이 있다
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항 B 형 간염 바이러스 활성을 갖는 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체에 관한 것이며, 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 B형 간염의 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물이다. 본 기술에서 제조한 신규 제니핀계 화합물의 항B형 간염 바이러스 활성 및 독성여부를 측정하기 위하여, 간염바이러스의 복제 억제효과에 대한 실험 결과, 비 처리된 세포를 대조군으로 하고 비교물질로는 간염치료제로 널리 공지되어 있는 ddC(dideoxycytidine)를 사용했을 때, 본 기술에 따른 제니핀의 유도체가 공지의 ddC에 버금가는 우수한 복제 억제효과를 가지고 있는 것으로 나타났다. 또한, 본 화합물의 항바이러스 효과가 세포성장에 미치는 일반적인 영향 때문인지를 확인하기 위해 중성 적염료 포획법을 이용하여 세포독성시험을 수행한 결과 본 기술에 따른 화합물의 독성이 ddC보다 현저히 낮은 것으로 확인되었다. 아울러 마우스를 실험동물로 하여 수행한 급성 독성시험에서도 기존의 다른 제니핀에 비해 월등한 안전성을 보여주었다. 이상의 결과에서 본 기술에 따른 화합물은 B형 간염 바이러스의 복제에 대하여 우수한 억제활성을 나타낼 뿐 아니라, 화합물에 의한 독성이 현저히 개선되었으므로 B형 간염의 치료에 매우 바람직하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다제니핀 및 오쿠빈은 이리도이드 계통의 천연물로서 B형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 기작을 통해 B형 간염의 치료제로 작용한다고 알려져 있으며, 또한 간보호작용, RNA 및 단백질 생합성의 억제, 해독활성 등의 생체활성도 가지고 있으며, 특히 제니핀의 경우 항암제로서의 유효성도 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물은 생체내에서 분해되어 디알데히드를 생성하면서 알부민 등 생체내 단백질의 아미노산 잔기와 결합함으로써, 뇨, 변 및 각종 장기를 푸른 빛으로 변화시키고 면역독성을 유발시키는 등의 부작용을 나타낸다. 이에 본 기술에서는 새로운 제니핀 유도체를 합성하고, 그 항바이러스 활성 및 세포독성을 측정함으로써 이 화합물이 생체내에서 안정하여 청변하는 부작용이 없고 B형 간염 바이러스에 대한 저해활성이 우수할 뿐 아니라 독성이 낮아, 보다 효과적으로 B형 간염의 치료에 사용할 수 있음을 밝혀내었다.
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-22
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
광범위한 항균성을 갖는 신규 세팔로스포린계 화합물 및 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다. 본 기술에서는 종래 세팔로스포린계 항생물질의 결점을 보완하여, 보다 광범위한 병원균에 강한 항균력을 갖고 있으며, 또한 병원균들이 내성을 나타내지 않는 새로운 화합물을 제공한다. 본 기술의 신규 화합물은 그람음성균 및 그람양성균의 광범위한 병원균에 대해서 우수한 항균 활성을 나타내어 세균 감염증 치료제로서 우수한 특성을 갖고 있으며, 특히 본 기술의 화합물중 Syn-이성체가 더욱 좋은 효과를 나타낸다. 본 기술의 신규 화합물은 3가지 방법에 따라서 합성할 수 있으며, 각 방법에 따라 얻어진 화합물이 염이나 에스테르인 경우에는 필요에 따라 공지의 방법으로 유리 카르본산으로, 또는 유리 카르본산인 경우에는 필요에 따라 공지의 방법으로 약학적으로 허용된 염이나 에스테르로 전환시킬 수 있다.본 기술의 화합물은 급성독성을 실험한 결과 통상의 세팔로스포린계 항생물질과 동등한 정도의 급성독성을 나타냄으로써 의약품으로 사용하는 데에 있어서 급성독성의 문제는 없는 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 기술의 신규 세팔로스포린 화합물은 사람 또는 동물에 대하여, 각종 병원균에 기인하는 질병의 예방이나 치료를 위해 유효하게 이용할 수 있다종래의 세팔로스포린계 항생물질이 그람양성균 및 음성균에 대하여 항균활성을 갖고 있다는 것은 알려져 있으며, 많은 화합물이 실제로 이용되어 왔다. 그동안 제 3세대 세팔로스포린계 항생물질 화합물은 매우 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고 있어, 임상적으로 매우 좋은 약물로 평가되어 왔다. 그러나, 모두 녹농균에 대한 항균력이 나쁘며, 또한 어느 것은 녹농균 이외의 그람음성균에 대하여는 대단히 효과가 있으나, 그람양성균에 대한 항균 활성이 약하고, 또 세팔로스포린계 화합물의 사용빈도가 상승함에 따라 증가하고 있는 세팔로스포린 내성 획득주가 교차내성을 나타내는 결점을 가지고 있다. 이에 본 기술은 매우 광범위한 병원균에 강한 항균력을 갖는 새로운 화합물을 제공하고 있으며, 특히 옥심화합물이 세균 감염증 치료제로서 우수한 특성을 갖고 있음을 밝혔다.
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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