일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
퀴놀론 유도체의 제조방법에 관한 것으로 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지닐-퀴놀린-3-카르복시산을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.종래의 퀴놀린 유도체를 제조하는 방법은 반응 후, 생성된 불순물의 제거가 용이하지 않고 순도가 좋지 않아 수율이 낮거나 고가의 촉매를 사용해야하는 등의 공업적으로 비경제적인 문제가 있었다.그러므로 본 기술에서는 이러한 단점을 보완하고 보다 값싼 원료를 이용하여 비교적 적은량의 반응물질을 사용하더라도 목적화합물의 수율을 보다 더 향상시킬 수 있는 경제적이고 공업적인 방법으로 고순도의 퀴놀린 유도체를 제조하였다.본 기술의 제조방법은 다음과 같다.7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복시산에 피페라진을 1몰 내지 4몰을 사용하여 불황성 유기용매, 예를 들면 피리딘 중에서 구리 또는 구리화합물을 촉매로 사용하여 질소분위기하에 80~130도에서 반응시켜 퀴놀린 유도체를 얻는다.본 기술로 제조된 퀴놀론 유도체는 그람음성 박테리아와 그람 양성 박테리아에 대해 우수한 항박테리아 효과를 나타낸다1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지닐-퀴놀린-3-카르복시산을 제조함에 있어서, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복시산과 피페라진을 구리 또는 구리 화합물을 촉매로하여 불활성 유기 용매하에서 반응시켜서 퀴놀린 유도체를 제조하는데 특징이 있다.촉매인 구리 또는 구리 화합물은 염화제일구리, 브롬화제일구리,요오드화제일구리,제일산화구리 및 제일시안화구리 중에서 선택된 구리1가 화합물 또는 이산화구리, 수산화제이구리, 염화제이구리, 황산제이구리 및 질산제이구리 중에서 선택된 구리2가 화합물을 사용하며, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복시산에 대해 1~20몰%량으로 첨가한다.이와 같은 제조방법은 반응물질을 비교적 소량 사용하고 또 값싼 구리 또는 구리 화합물을 촉매로 이용하여 온화한 조건에서 간단한 방법으로도 경제적으로 고수율의 퀴놀론 유도체를 제조할 수 있으며, 또한 본 기술로 제조된 퀴놀론 유도체는 그람음성 박테리아와 그람 양성 박테리아에 대해 우수한 항박테리아 효과를 나타낸다
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- 특허법인충정
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- 2001-06-20
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
방향족 화합물과 치환된 피리딘으로부터 간단하고 경제적인 공정으로 피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로 방향족 화합물과 치환된 피리딘을 알칼리금속염기의 존재하에서 유기 용매에 현탁시킨 후 6~15시간 환류시킨 다음 물을 부가하고 나서 다시 유기용매로 추출하고, 추출된 유기층을 감압 농축한 다음 유기용매 중에서 결정화시켜 피리딘 유도체를 제조한다.피리딘 유도체는 중추신경 흥분제로서 유용한 약리적인 작용을 갖는 페닐-피페리딜-2-아세트산 메틸에스테르 염산염을 제조하는 중간체로 유용하다기존의 피리딘 유도체를 제조하는 방법은 염기의 값이 고가이고 반응과정 중에 암모니아 등의 유독가스를 발생하며, 폭발의 위험이 있어 취급이 곤란한 단점이 있었으며, 또한 수율이 낮고 반응 공정이 복잡하여 산업상으로 이용하기 어려운 문제점이 있었다.염기로 기존의 소디움 아미드 대신에 알칼리금속염기를 사용하여 피리딘 유도체를 제조하였으며 이와 같이 제조된 피리딘 유도체는 중추신경 흥분제로서 유용한 약리적인 작용을 갖는 페닐-피페리딜-2-아세트산 메틸에스테르 염산염을 제조하는 중간체로 유용한 것으로, 전체 수율이 70~80%로서 종래의 50~70%보다 수율면에서도 우수하며, 간단한 공정으로 보다 경제적이다
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- 2001-05-12
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
본 기술은 기제에 은행잎 추출물을 유효성분으로 함유하고, pH 조정제를 첨가하여 pH가 4.0~7.0으로 조절된 치질치료에 효과적인 좌약에 관한 것이다.은행잎 추출물의 주요성분 중 깅고플라본 글리코사이드는 말초혈관의 총 혈류량 및 허혈성 부위에서의 혈류량을 약 37% 정도 지속적으로 증가시키며, 깅고라이드는 PAF-저해제로 작용하여 혈소판 응집을 저해시켜 혈전을 제거하는 효능을 가지고 있다.이러한 은행잎 추출물의 통상적인 투여형태는 정제 또는 주사에 의한 것이었으나 치질의 치료목적으로 은행잎 추출물을 좌약으로 투여할 경우 훨씬 뛰어난 치료효과를 낸다는 것을 발견하였다.따라서 울혈이 발생되고 혈전이 형성된 악성치질을 외과적인 절개수술에 의하지 않고 치료할 수 있는 치질 치료용 좌약을 개발하였다.은행잎으로부터 추출한 은행잎 추출물은 감압건조, 분무건조 또는 동결건조 등을 통하여 수분을 5% 이하로 건조한 다음 분쇄하여 사용하고, 수용액 중에서 pH를 4.0~7.0으로 조절한다.또한 좌약의 제조는 가온 용융법, 타정성형법 또는 저온압착법 등에 의해 제조하고 필요에 따라 적당한 계면활성제, 유화제, 분산제, 점도 조절제 및 착색제를 사용할 수 있다.본 기술에 의한 은행잎 추출물을 함유한 치질 치료용 좌약은 악성 치질을 절개수술에 의하지 않고도 치료할 수 있다본 기술에 의한 은행잎 추출물을 함유한 치질 치료용 좌약은 폴리알킬렌글리콜 또는 경화지방을 기제로 하고, 은행잎 추출물 0.1~30 중량부를 유효성분으로 포함하며, pH 조정제를 첨가하여 100ml 증류수에 용해시 pH가 4.0~7.0으로 조절된 좌약이다.특히 기제로 평균 분자량 200~20,000의 폴리에틸렌글리콜을 사용하였다. 그리고 pH조정제는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 소디움포스페이트, KHC6H4(COO)2 가 사용될 수 있다.이렇게 제조된 좌약은 직장에서의 흡수율이 빠르며, 자극, 발진 등의 부작용이 없고 장기 보존이 가능하며 악성 치질을 절개 수술하지 않고 치료할 수 있는 장점이 있다
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- 2001-04-02
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
진균치료제에 유용한 새로운 아졸 유도체에 관한 것이다.아졸계 화합물은 진균활성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌고, 활성을 갖는 진균은 인체, 동물 및 식물에서 병원성인 것들이 포함된다.아졸 유도체는 에폭시 화합물과 티아졸리논 화합물을 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란과 같은 유기용매에서 소디움하이드라이드, 포타슘하이드라이드와 같은 염기를 사용하여 25도~150도에서반응시켜 제조할 수 있다.이와 같이 제조되는 아졸 유도체 화합물들은 항진균 효과가 우수하므로 의약 조성물로 사용될 수 있으며, 특히 진균에 의한 질환의 예방과 치료에 유효성분으로 함유되는 약제 조성물에 매우 효과적으로 사용될 수 있다아졸 화합물은 에폭시화합물과 티아졸리논 화합물을 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란과 같은 유기용매에서 소디움하이드라이드, 포타슘하이드라이드와 같은 염기를 사용하여 25도~150도에서반응시켜 제조할 수 있으며 약효시험을 통해 측정한 결과 기존의 약물인 플루코나졸(Flucona zole)과 약효가 유사하여 진균에 의한 질환의 예방과 치료에 유효성분으로 함유되는 약제 조성물에 매우 효과적으로 사용될 수 있다
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- 2001-05-12
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
본 기술은 항부정맥제로서 유용한 신규한 아민 유도체 및 그의 염, 그의 제조방법 및 그의 항부정맥제로서의 용도에 관한 것이다.본 기술의 아민 유도체의 구조식은 첨부파일에 나타내었으며 Ph1-NR-Ph2로 간략화시켰다.구조식에서 A는 일반식 -(CH2)m-, -(CH2)m-O- , -(CH2)m-NH- , -(CH2)m-SO2- 의 그룹을 나타내며, 여기에서 -(CH2)m-의 부분의 임의의 수소원자는 한개 이상의 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있고, B는 일반식 -(CH2)n-, -NR7-(CH2)n- 또는 -CONH-(CH2)n-의 그룹을 나타내며, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 니트로, 하이드록시, 저급알킬 설포닐옥시, 펜옥시메틸, 헤테로사이클릭 그룹 또는 일반식 -N-R5R6의 그룹을 나타내고, 여기에서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 저급알카노일 저급알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며, R9는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 제급알킬, 저급알카노일아미노 또는 저급알킬아미노 또는 할로겐을 나타내고, R8a 및 R8b는 동일한 할로겐 또는 저급알콕시를 나타내거나, R8a가 수소인 경우에 R8b는 저급알킬설포닐아미노 또는 할로겐을 나타내며, 단 R8a가 수소이고 R8b가 저급알킬설포닐아미노인 경우에 R1은 일반식 -N-R5R6의 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며, R은 저급알킬 또는 아릴 그룹을 나타내고, R7은 수소 또는 저급알킬을 나타내며, X는 일반식 -N-R10R11의 그룹, 니트로, 시아노 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 여기에서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬설포닐을 나타내며, m은 1 내지 3의 정수를 나태내고, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.본 기술은 항부정맥으로서 유용한 신규한 아민 유도체를 제공하며 아민 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 기술의 아민 유도체의 화합물 또는 그의 염을 활성성분으로 함유하는 항부정맥제 조성물을 제조하는 방법에 특징이 있다.제조방법은 Ph1-NRH의 화합물 또는 그의 염을 L-Ph2의 화합물 또는 그의 염과 반응시키거나 Ph2-의 R1, R2, R3, R4, X가 각각 R1a, R2a, R3a, R4, Xa로 치환된 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 Ph2-의 R1b, R2b, R3b, R4b, Xb인 화합물을 얻는다. 여기에서 R1a, R2a, R3a, R4a, Xa는 R1, R2, R3, R4, X와 각각 동일한 의미를 가지나 이들 중 적어도 하나는 아미노이며, L은 반응성 이탈그룹이고 각각의 치환기는 위에서 설명한 것과 같다.위와 같이 제조된 아민 화합물은 항부정맥제로 유용하며 미국에서 전임상 실험이 진행 중이다
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- 2001-04-13
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 있는 신규한 트롬빈 억제제에 관한 것으로, 경구투여에 의해서도 강력한 선택적 트롬빈 억제활성을 나타내는 방향 족 아미딘 유도체 및 그의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 활성성분으로서 함유하는 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다.그 구조와 치환기는 첨부파일에 나타냈으며 본 기술의 방향족 아미딘 유도체의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 트롬빈 억제제 조성물은 경구투여용 제제로 혈전증 예방 및 치료제로서 유용하다방향족 아미딘 유도체 및 그의 염과 이들의 제조방법에 관한 것으로, 본 기술의 방향족 아미딘 유도체의 구조식에서 R은 수소,하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아르알콕시카보닐을 함유하고 있는 아미디노 그룹이며, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 디하이드로벤조푸라닐 및 디하이드로벤조티아닐로 구성된 그룹을 포함하고 있다.본 기술에 의한 방향족 아미딘 유도체의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 트롬빈 억제제 조성물은 경구투여용 제제로 혈전증 예방 및 치료제로서 유용하다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-19
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 개량된 제조방법에 관한 것으로, 3,6`-N-보호 또는 3,2`,6`-N-보호된 아미노글리코사이드계 항생물질의 실릴화물을 유기용매하에서 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디치환 포스페이트를 사용하여 아실화시켜 1위치의 아미노기만을 선택적으로 아실화시키는 방법에 관한 것이다. 실릴화된 화합물의 1위치의 아미노기를 아실화시키기 위해서는 아실화를 직접반응시키던가 또는 아실화제를 N-하이드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시 이미드, N-하이드록시 석신이미드 또는 N-하이드록시 프탈이미드로써 활성화시키는 방법이 이용되어 왔으나, 이는 수율이 낮아 공업적으로 이용 가능성이 희박하며, 활성화시켜 사용하는 것은 활성화를 위해 고가의 축합제를 사용해야 하고 별도의 반응을 필요로할 뿐만아니라 활성화된 아실화의 회수를 위한 조작이 필요하다.따라서 이러한 문제점을 해결하기 위하여 폴리실릴화된 화합물에 유기용매하에서 BHN-(CH2)n-CHOH-COOH 화합물과 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디치환 포스페이트 화합물을 첨가하여 직접 반응시켜 1-아미노기를 아실화하였다.(여기서 B는 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐기, 부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기, 트리클로로에톡시카르보닐과 같은 할로알콕시카르보닐기 등이고 n은 0에서 3의 정수이다.)이와 같이 제조된 아미노글레리사이드계 항생물질은 경제적으로 수율이 높다는 장점이 있다아미노글리코사이드계 항생물질의 1위치를 제외한 나머지 아미노기 0~3개를 보호한 다음 실릴화하고 여기에 BHN-(CH2)n-CHOH-COOH 화합물과 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디치환 포스페이트 화합물을 반응시켜 아미노글리코사이드계 항생제를 제조한다.여기서 B는 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐기, 부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기, 트리킬로로에톡시카르보닐과 같은 할로알콕시카르보닐기 등이고 n은 0에서 3의 정수이다.2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디치환 포스페이트 화합물을 사용하여 아실화제를 활성화시킬 경우, 아실화제의 활성화 공정을 거치지 않고도 목적화합물을 경제적으로 직접 제조할 수 있고, 따라서 기존의 고가의 활성화제를 사용하는 대신 저가의 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디치환 포스페이트 화합물을 사용하여 겐타마이신, 가나마이신 등의 유도체를 제조할 수 있다
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- 2001-06-04
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
피롤리돈 유도체의 제조방법에 관한 것으로 할로락톤 화합물(4-브롬-3-하이드록시-베타-부티로락톤)과 NH2CH2R의 알킬아민을 강염기하에 반응시켜서 중간유도체를 제조하고 보호기를 제거하여 피롤리돈 유도체 또는 제약상 유효한 비독성 염을 제조한다.(여기서 R은 알콕시, 치환 또는 비치환 페녹시, 1~2개 치환 또는 비치환 벤질 또는 COOR2이고 R2는 알콕시, 아민, 디이소프로필에틸렌디아민, 알킬 또는 알콕시아민 등이다.)반응 중간체는 따로 분리하지 않고 반응하여 목적화합물을 얻을 수 있으며, 간편한 공정으로 정제가 매우 용이하고 수율이 높은 경제적인 방법으로 약학적으로 유효한 화합물 및 염을 얻을 수 있다.기존의 피롤리돈 유도체의 제조방법은 대체로 수율이 낮고 공정이 비교적 길며 출발 물질 및 제조에 있어 고가이거나 생산공정에 어려움이 있으며 부산물 생성에 따른 정제가 곤란하였다.따라서 값이 매우 저가인 비닐초산을 출발물질로 손쉽게 제조할 수 있는 4-브롬-3-하이드록시-베타-부티로락톤을 이용하여, 강염기하에서 NH2CH2R의알킬아민과 반응시켜 얻는 방법으로 목적화합물을 제조하였으며 수율이 높고 정제가 용이하여 매우 경제적이다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-12
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
마크로라이드 항생제로서 광범위한 항균력을 갖는 클라리스로마이신의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 에리스로마이신 A를 산화시켜 에리스로마이신 3`-N-옥사이드를 합성하고 여기에 바로 메틸화 반응을 수행하여 3`-N-산화물-6-메틸에리스로마이신을 합성한 후 탈보호반응하는 것을 특징으로 한다.메틸화 반응에서 메틸화제로는 하나 이상의 요오드화 메탄, 브로모메탄, 클로로메탄, 디메틸설페이트, 메틸-p-톨루엔설포네이트 또는 메틸메탄설포네이트이며, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨의 염기 존재하에 극성 비양자성 용매(예, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아마이드, 헥사메틸포스포트리아마이드) 중에서 수행된다기존 방법의 문제점을 해결함과 동시에 안전하고 효과적이며 좀 더 높은 수율을 얻을 수 있는 새로운 신규한 중간체인 3`-N-산화물 에리스로마이신 A를 이용하는 것을 특징으로 한다.선행기술의 경우, 메틸화 반응의 선택성을 위하여 2`-하이드록시기와 3`-디메틸아민기를 동시에 보호하고 탈보호 반응시 추가적인 환원성 메틸화 반응을 거쳐야 한다.그러나 메틸화 반응을 위하여 3-디메틸아민기를 보호함과 동시에 2-히드록시기를 보호할 수 있으며 탈보호 반응 역시 추가적인 반응없이 정량적으로 수행할 수 있다. 또한 선행기술에서는 메틸화반응의 생성물을 정제하는 과정에서 공업적인 대량생산이 어려운 정제과정없이 곧바로 탈보호반응을 수행할 수 있다.클라리스로마이신은 국내시장이 2000년도에 103억원대로 1999년도에 73억원에 비해 40%의 급성장을 보이고 있고, 기존의 Erythromycin, Roxithrymycin등의 경쟁품 시장이 Clarithromycin으로 이동할 것으로 예상된다. 해외시장은 1999년 현재 12억 5000만불의 거대 품목으로 신장하였고, Proton Pump저해제인 Omeprazole과 병용투여로 위궤양 원인균인 H.Pylori균을 박멸할 뿐만 아니라 Vancomycin내성균주에도 강한 살균작용을 보이면서 그 중요성이 나날이 증가하는 추세이다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-12
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
피리디닐메틸아민 유도체에 관한 것으로, 혈소판 활성화인자(Platelet-Activating Factor : PAF)로 인하여 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 유용한 다음 구조식 (I)로 표시되는 신규 피리디닐메틸아민 유도체에 관한 것이다.구조식 (I) (CH3)2-N-(CH2)2-NR-(CH)-Py구조식에서, Py는 3-피리딘 또는 4-피리딘이고, R은 -A-Ar을 나타낸다.여기서, A는 C1~C2의 알킬렌기 혹은 카르보닐기를 포함한 C1~C2 알킬렌기를 나타내고, Ar은 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, C1~C4의 알킬기, C1~C4의 알콕시기 및 페닐기중에서 선택된 1~3개의 관능기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이다.제조방법은 다음 반응식에 의하며, 구조식 (I) 화합물은 구조식 (II) 화합물과 구조식 (III)의 화합물로부터 합성할 수 있는데, 구조식 (III)의 화합물은 구조식 (IV)의 피리딘카르복스알데히드를 출발물질로 하여 제조할 수 있다.(CH3)2-N-(CH2)2-NH2 (IV) + Py-CHO (V) --> (CH3)2-N-(CH2)2-N=CH-Py (VI)--> (CH3)2-N-(CH2)2-NH-(CH2)-Py (II) ( + R-X (III)) --> (CH3)2-N-(CH2)2-NR-(CH2)-Py (I)위의 반응식에서 Py 및 R은 위에서 정의한 것과 같고, X는 할로겐원자, 4-메틸벤젠설포닐옥시기, 메탄설포닐옥시기, 4-니트로벤젠설포닐 옥시기, 4-브로모벤젠설포닐옥시기, 4-브로모벤젠설포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기를 나타낸다신규한 피리디닐메틸아민 유도체와 그의 제조방법에 관한 것으로서, 위의 제조방법에서 구조식 (IV)의 아민과 구조식 (V)의 알데히드를 벤젠 또는 톨루엔 등과 같은 유기용매하에서 황산 또는 p-톨루엔술폰산 등과 같은 촉매를 이용하여 100~150도 온도에서 탈수반응시켜 구조식 (VI)의 화합물을 얻은 다음, 이를 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 유기용매에 녹이고, 0~30도에서 NaBH4, LiAlH4등과 같은 환원제로 환원시켜 구조식 (III)의 화합물을 얻는다.그런 다음 구조식 (II)의 화합물을 메틸렌클로라이드, 피리딘, 디에틸에테르, 디메틸설폭시드 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 유기용매에서 수산화나트륨, 칼륨카보네이트 또는 트리에틸아민 등과 같은 염기를 사용하여 구조식 (III) 의 화합물과 반응시켜 목적 화합물인 구조식 (I)의 화합물을 얻는다.이와 같이 제조된 피리디닐메틸아민 유도체는 PAF-길항작용이 있어 약제조성물로서 유용하게 사용될 수 있으며, 특히 PAF로 인해서 유발되는 질환의 예방 및 치료제에 유효성분으로 함유되어 효과적으로 이용될 수 있다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-19
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
3-치환 세팔로스포린 유도체를 인듐 금속원자 또는 인듐 화합물 존재하에 반응시켜 7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체와 3-엑소메틸렌세펨 유도체와의 혼합물을 얻고 이 혼합물 중의 3-엑소메틸렌세펨 유도체를 7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체로 전이시키는 제조방법에 관한 것이다. 제조방법은 3-치환 세팔로스포린 유도체를 유기용매 또는 유기용매와 물과의 혼합용액 중에서 인듐금속 단독 혹은 인듐금속과 요오드화 금속과의 혼합물에서 반응시켜 7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체와 3-엑소메틸렌세펨 유도체와의 혼합물을 제조하는 제 1 공정과, 제 1 공정에서 얻은 혼합물을 피리딘 용매에서 테트라메틸시릴클로라이드와 반응시켜 7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체를 제조하는 제 2 단계로 구성된다.7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체는 다양한 치료효과를 가지는 항생제의 반합성 제조에 있어서 매우 유용한 중간체이다7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산(7-ADCA) 제조 기술은 일반적으로 ACA 제조 기술보다 앞선 기술로서 특수장치를 필요로 하지 않으며 공정과 정제가 간단하고 수율이 높는 장점이 있다.7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체는 다양한 치료효과를 가지는 항생제 제조에 유용하다
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-13
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항생제인 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체에 관한 것으로 옥사졸리디논 유도체와 이소옥사졸 유도체를 용매와 환원제 존재하에 반응시켜 제조한다. 제조방법은 옥사졸리디논 유도체에 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 메탄올 등의 용매하에서 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드[NaBH(OA3)] 또는 소디움 시아노 보로하이드라이드(NaCNBH4), 보란-피리딘 등의 환원제를 사용하는 환원적 아민 도입 방법에 의해 여러가지 알킬, 알콕시, 할로겐, 아릴, 헤테로고리 등이 치환된 이소옥사졸 유도체를 도입시켜 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체를 제조한다.항생제는 내성균주(MRSA 등)에 대한 우수한 항균활성을 나타낸다기존의 옥사졸리디논계 항생제는 항균효과가 떨어지고 독성 문제가 발생하며 물에 대한 용해도가 좋지 않은 단점이 있었다.이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체는 MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus Areus)를 포함한 그람 양성균에 우수한 항균력을 나타내어 항생제로서 유용하다
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-11
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항생제인 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논에 관한 것으로 옥사졸리디논 유도체와 카르복실산 유도체를 활성화제, 염기 및 용매 존재하에 아실화 반응시켜 제조한다.항생제는 내성균주( MRSA 등)에 대한 우수한 항균활성을 나타낸다.기존의 옥사졸리디논계 항생제는 항균 효과가 떨어지고 독성 문제가 발생되며 물에 대한 용해도가 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체는 MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus)를 포함한 그람 양성균에 우수한 항균력을 나타내며 기존의 리네졸리드(업젼사)에 비해 4배 이상의 높은 항균활성을 보여 항생제로서 유용하다
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-15
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항암제인 당질-백금(II) 착물 복합체에 관한 것으로 당질 및 당질 유도체로는 글루코스아민, 만노스아민 등이 사용된다.제조 방법은 당질 및 당질 유도체에 백금(II) 착물을 도입하기 위한 스페이서로 백금(II)이온에 킬레이션이 가능한 디카르복실산 음이온을 당질에 도입하고 백금(II) 착물과 반응시켜 당질-백금(II) 착물의 복합체를 얻는다.백금-당질 착물은 당질의 세포 친화성으로 인해 암세포에 쉽게 작용하여 우수한 항암 활성을 나타내며 물에 대한 용해도가 우수하다백금착물 항암제는 항암 효과이외에 낮은 독성 및 내성 암세포에 대한 우수한 효과와 물에 대한 적절한 용해도, 화학적 안정성 등이 요구되고 있다.기존의 항암제 중 백금계 착화합물 유도체인 시스플라틴은 신장 독성 등의 부작용이 있었으며, 카르보플라틴은 항암효과가 떨어지는 단점이 있었다.당질-백금(II) 착물은 항암 성분인 백금(II)착물을 당질에 결합시켜 독성을 경감시켰고 생체외 시험 및 쥐에 대한 생체내 시험 결과 기존의 시스플라틴이나 카르보플라틴보다 휠신 우수한 항암 효과를 나타냈으며 또한 난용성인 백금착물의 용해도가 획기적으로 개선되었다
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-08
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출발물질로서 트랜스-t-히드록시 프롤린 중 프롤린의 아민을 보호한 후에, 산 촉매 하에서 에스테르화시켜 화합물을 얻은 후 염기 하에서 메실화시켜 화합물을 얻고, 이 화합물의 메틸에스테르를 아미드기로 치환시켜 화합물을 합성한 후에 수소와 10 % 팔라듐 촉매로서 아민을 탈보호하고, 아세톤으로 환류시켜 이중고리 화합물을 합성하고, 이 화합물 중 아미드의 질소를 N-알킬화시켜 화합물을 얻은 후에 DMF 용매하에서 포타슘티오아세테이트로 반응시키고, 얻어진 화합물을 가수분해하여 두 개의 메틸기가 치환된 이중고리 티올 화합물을 얻는다. 이 화합물을 사용하여 일반적인 방법의 카바페넴 유도체 제조 반응조건에서 카바페넴 유도체를 합성한다기존의 카바페넴 유도체 항생제로는 특정 스트렙토마이세스종을 배양하여 생산하는 티나마이신이 있는데, 이는 인체내에서 디하이드로펩티다제-1(DHP-1)라는 효소에 의해 쉽게 분해되어 활성이 감소되는 단점이 있다. 화학적으로 불안정한 구조를 갖는 이미페넴에 DHP-1 효소 억제제를 병용하는 방법도 제안되었으나 여러 가지 문제점이 있다. 카바페넴의 모핵의 C-1 위치에 베타형의 메틸기를 치환시킴으써 화학적으로 안정해진다는 사실이 알려졌으나, 여러 가지 이유로 메포네넴만이 현재 시판되고 있다.티올 유도체 및 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체는 기존의 카바페넴 유도체인 항생제가 DHP-1에 의해 분해되어 활성이 감소되는 단점과 DHP-1 효소 억제제를 병용한 복합제제의 문제점을 해결하고 우수 항생제의 조건인 강한 활성과 넓은 항균 범위를 가지며, 병원미생물 중 MRSA와 슈도모나스에 강한 선택성이 있다
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-07-17
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
요소와 에틸이소시아노아세테이트를 염기 존재 하에 가열환류시킨 다음, 니트로화시킨 후에 가열환류시켜 진한 염산을 적가하여 얻은 생성물을 암모니아 수용액, 소디움 하이드로설파이트로 처리하고, 이를 카르복시산 유도체 및 산 염화물 유도체와 반응시킨 후에 수산화나트륨으로 가열환류시키고, 이를 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜 다이클로로퓨린을 생성한 후에, 벤질아민과 메타 클로로아닐린으로 커플링시킨 다음, 이를 염기 존재 하에 2-요오드프로판을 적가하여 화합물을 생성한 후, 이를 에탄올아민 또는 2-아미노-3-메틸-1-부탄올과 반응시켜 C-8 치환된 퓨린계 화합물을 제조한다.사이클린-의존성 카이네이즈(CDK)는 세포분열 주기에 핵심적인 요소이다. 일반적으로 CDK는 2개의 보조단위로 구성되는데, 그중 하나는 촉매적인 것으로 cdk1(=cdc2)∼cdk8로 이루어져 있고, 다른 하나는 세포분열을 통제하는 보조단위로 사이클린 A∼사이클린 H로 구성되어 있다. 인간의 일차적인 종양과 종양 세포주에서 많은 cdk 비통제에 관한 예가 설명되어 왔고, cdk 단백질의 선택적인 화학억제제와 효과적인 유전자 치료에 관한 연구가 행해졌다. 스크리닝을 통해서 6-디메틸아미노퓨린이 cdc2 억제제로서 최초로 확인된 후, 퓨린의 n-9 위치와 c-2 위치에 여러 가지 치환기를 결합시켜 많은 퓨린 유도체가 합성되었다.제조된 C-8 위치에 치환기를 갖는 새로운 퓨린 화합물은 이제까지 알려지지 않은 새로운 퓨린 화합물이며 사이클린-의존성 카이네이즈(CDK) 억제제로서 유용하다.특허공개번호10-2000-050975의 기술과 밀접한 관련이 있다.
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-07-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
테트라아졸릴아세트산 에스테르(예를 들면, 테트라아졸릴아세트산메틸 또는 테트라아졸릴아세트산 에틸)와 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산을 포함하는 반응용액이 완충용액을 포함하고, 여기에 염화수소계 용매(예를 들면, 사염화탄소, 클로로포름, 에틸클로라이드 또는 메틸클로라이드) 또는 에스테르계 유기용매(예를 들면, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트)를 완충용액 내에 포화 용해도 이상으로 더 첨가하여 세파졸린을 효소적으로 합성한다.세파졸린은 세팔로스포린계 항생제로서, 가장 많이 판매되는 항생제 중의 하나이다. 이것의 통상적인 합성방법에 따르면, 합성수율이 약80%로서, 제조반응 공정이 전반적으로 복잡하고 반응용액, 부산물 등에 의하여 환경이 오염될 가능성이 높다는 문제점이 있다. 다른 합성 방법으로는 효소를 이용하는 것이 있는데, 화학적 합성법에 비해 제조 공정 자체가 간단하고 환경오염 가능성이 감소되는 장점이 있으나, 합성수율이 매우 낮기 때문에 실용화에 제약이 있다. 효소적 합성방법의 수율이 낮은 이유는 사용되는 기질인 테트라아졸릴아세트산 에스테르와 세파졸린의 가수분해 반응이 불가피하게 부반응으로 일어나기 때문이다.테트라아졸릴아세트산 에스테르와 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산을 포함하는 반응용액에 유기 용매를 더 첨가하여 반응 용매의 수분 활성도를 낮추고, 효소의 가수분해 활성을 선택적으로 조절시킴으로써 합성수율을 획기적으로 향상시켰다
- 보유기관
- 포항공과대학교
- 등록일
- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
스핑고신 전구체 화합물의 카르보닐기를 입체선택적으로 환원반응시키고, 경우에 따라 이중결합을 환원시켜 광학적으로 순수한 스핑고신 유도체를 제조한다. 제조과정중에 발생할 수 있는 바람직하지 못한 라세미화 또는 에피머화 반응이 발생하지 않고, 입체적 및 광학적으로 순수한 형태의 두가지 서로 다른 부분입체 이성체를 제조할 수 있으며, 광학적으로 순수한 생성물의 분리를 위해 칼럼크로마토그래피법을 이용할 필요가 없으므로 산업상 이용가능성이 매우 크다.스핑고신 유도체는 항균제, 항암제, 항생제, 소염제, 위궤양 치료제, 동맥경화 치료제 및 면역억제제 등의 합성 중간체로서 사용될 수 있으며, 이를 위해서는 광학적 및 입체적으로 순수한 화합물을 얻는 것이 중요하다. 광학적으로 순수한 스핑고신 유도체를 제조하는 방법으로는, 출발물질로서 세린, 탄수화물, 키랄보조기, 또는 효소나 비대칭 에폭시반응을 이용하여 얻어진 키랄화합물을 이용하는 방법 등이 있다. 그러나, 이 방법들은 부반응이 일어나거나, 입체선택성이 떨어지거나, 중간체가 불안정하거나, 수율 또는 비용 등의 문제점이 있다.새로운 스핑고신 전구체를 제조함으로써 합성반응중에 발생할 수 있는 바람직하지 못한 라세미화 반응이나 에피머화 반응을 전혀 발생시키지 않고 입체선택성이 매우 큰 새로운 스핑고신 유도체를 제조할 수 있다
- 보유기관
- 포항공과대학교
- 등록일
- 2001-05-30
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
L- 또는 D-아르기닌과 타우린 또는 폴리아크릴산 등의 폴리이온 화합물과의 이온 착화합물에 관한 것으로 아르기닌의 쓴맛을 없애주고 수용해성을 증가시켜 동맥경화증 등의 순환계 질환의 치료 또는 예방용 경구 또는 비경구 약제 또는 식품보조제로 유용하다.아르기닌은 산화질소를 생성하여 동맥경화증 처리 등에 주사제 혹은 경구복용제로 쓰이고 있으며 타우린도 동맥경화증 등 심장 질환에 유용하게 복용되고 있다. 아르기닌/타우린 이온 착화합물은 아르기닌의 쓴 맛을 없애주고 심장 질환 처리에 상승작용으로 보다 좋은 기능을 발휘한다.기존 사용되고 있는 약제의 혼합 조성으로 실제로 적용하기 쉬우며 건강 음료, 약제로 개발 가능하다
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-22
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항생제의 개발 역사는 내성균주와 인간의 끊임없는 전쟁에 비유되고 있다. 특히 최근에는 슈퍼박테리아와 같이 기존 항생제에 대해 강한 내성을 보유한 균주가 나타나 새로운 항생제의 개발을 강력히 필요로 하고 있다. 이러한 내성 균주에 대해 퀴놀론에 이어 새로운 구조의 합성 항생제로 부각되고 있는 것이 옥사졸리디논 계열의 항생제이다. 현재 1종의 약품이 시판되고 있는 상태인데 내성 균주에 대해 높은 항균력을 보여주고 있으나 이 효과는 그람 양성균에만 나타나고 그람 음성균에는 그 효과가 나타나지 않는 단점을 지니고 있다. 제시된 구조의 화합물은 옥사졸리디논 이전의 대표적인 합성 항생제인 퀴놀론의 모핵구조를 옥사졸리디논의 모핵과 적절한 linker를 이용하여 연결한 새로운 구조의 화합물로서 linker에 따라서 그람 양성균에 대해서는 기존의 옥사졸리디논 항생제보다도 높은 항균력을 보여주거나 또는 그람 양성, 음성균 양쪽 모두에서 높은 활성을 보여주고 있다화합물은 내성균에 대한 새로운 합성 항생제로서 개발할 수 있는 기본적인 in vitro 항균력을 보여 주고 있다. 즉 내성균주들에 대해서 일부 화합물은 그람 양성, 음성 균주 모두에 대해 높은 활성을 보여 주고 있다. 또한 기존에 이미 임상적으로 사용되고 있는 약물의 모핵을 응용한 화합물이므로 전임상 단계에서의 독성 문제도 크게 우려되지 않을 것이며 합성 방법도 대량 생산이 용이하며 기존의 중간체들을 활용할 수 있는 장점이 있다
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-30
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