일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
불순한 클라불란산 수용액을 산성 조건 하에서 케톤과 알킬 아세테이트의 혼합 용매로 추출한 다음, 케톤 또는 알칸올 용매에 용해시킨 알칸산 알칼리 금속염을 첨가하여 클라불란산 알칼리 금속염의 제조 방법으로 아민 형성 과정이 생략되므로, 공정이 한단계 단축됨으로 인해 용매가 절약되고 수율도 향상되므로 경제적일 뿐만 아니라 독성의 아민 화합물을 취급하는 데서 발명하는 위험을 예방할 수 있다. 클라불란산은 베타-락타마제의 억제제로서 스트렙토마이세스 클라블리저러스(Streptomyces clavuligerus)의 배양액으로부터 얻어지며 클라블란산 그 자체는 강한 활성을 나타내지 않으나 베타-락탐 항생물질에 대해서는 강한 상승작용을 나타내고 여러 내성균에 대해서도 유효하다. 현재 널리 통용되고 있는 제품은 아목시릴린과 클라불란산의 혼합제로 여러 종류의 내성균에 항균 효과를 나타내므로 임상적으로 이용되고 있다.종래 기술은 불순한 클라불란산을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 아세톤을 보조 용매로서 가하고, 3차 부틸아민을 혼합하여 클라불란산의 3차 부틸아민염을 결정화시키고, 이를 중간체로서 단리해낸다. 그러나, 이러한 방법은 3차 부틸아민을 처리하기 전에 에틸 아세테이트 추출물에 다량의 아세톤을 첨가하기 때문에 많은 양의 용매가 소모될 뿐 만 아니라 3차 부틸아민염에 대해 아세톤 용매화물을 생산할 뿐 만 아니라 고도로 독성이며, 휘발성인 삼차 부틸아민의 사용으로 인한 심각한 단점이 수반된다 .아민의 다수는 클라불란산의 염을 제조하는 데 부적합하거나, 흡습성 및/또는 독성을 가지는 클라불란산의 아민염을 형성하므로 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용하기에 부적합하다. 또한 독성 및 휘발성이 비교적 적은 3차 옥틸아민염으로부터 클라불란산염을 제조하는 방법이 기재되어 있으나, 약제학적으로 허용되는 클라불란산염을 수득하기 위한 중간 단계로서 클라불란산의 아민염을 생성시키는 단계가 포함되기 때문에 공정이 복잡해지고, 다량의 용매가 사용됨으로 인해 공정 경제 상의 문제 및 환경 문제를 초래할 수 있으며, 용매의 회수도 용이하지 않다. 그러나 본 기술은 스트렙토마이세스 클라불리저러스 NRRL 3585의 변이주를 배양한 배양액으로부터 클라불란산 음이온을 음이온 교환수지 상에 흡착시키고, 이를 전해질 수용액으로 용출시켜 클라불란산 수용액을 정제한 후 산성 조건하에서 케톤과 알킬 아세테이트의 혼합 용매로 클라불란산을 추출하고, 이 추출물을 통상의 방법으로 처리한 후, 케톤 또는 알칸을 알칼리 금속염으로 첨가하여 클라불란산 알칼리 금속염의 제조함으로써 종래의 방법에 비하여 클라불란산 아민염이 형성 단계가 완전히 생략되므로 공정이 단축되고 용매가 절약되며 수율도 향상되었다.
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- 2001-06-21
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
박테리아 감염성 질환에 대한 치료제로써 유용한 약물학적 성질을 갖는 신규한 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체를 제공한다. 본 화합물은 우수한 항균활성을 나타내면서 DHP-I 효소에 대해서도 강력한 내성을 나타내었다. 유사한 화합물인 티에나마이신은 그람양성 및 그람음성균에 대해 광범위하고 강력한 항균범위를 나타내는 것으로 나타나고, 높은 임상적 유용성을 가지는 β-락탐 항생물질로써 큰 기대를 모았었다. 그러나 티에나마이신 그 자체는 화학적으로 불안정하고 신장의 탈수소효소-1-(DHP-I 효소)에 의해 상체내에서 쉽게 분해될 수 있기 때문에, 임상적으로 투여하였을때 생체내에서 항균활성이 쉽게 감소하는 경향을 나타내며 뇨중 회수량도 매우 낮은 문제점을 지니고 있다. 본 기술의 화합물은 이러한 문제점을 극복한 신규 화합물이다.종래기술들은 티에나마이신의 우수한 항균활성을 유지하면서도 화학적 안전성이 개선된 화합물을 제조하고자 하는 목적으로 다수의 티에나마이신 유도체가 합성되었다. 이러한 티에나마이신유도체 중에서, 티에나마이신의 아미노기를 포르밀화시켜 제조된 이미페넴은 β-락타마제 생성균주를포함한 다양한 박테리아에 대하여 티에나마이신과 동등하거나 보다 더 높은 수준의 항균활성을 나타내며, 특히 슈도모나스 에루기노자(Pseudomonas aeruginosa)에 대하여는 티에나마이신의 활성보다 2 내지 4배 정도 더 강력한 항균활성을 나타내면서, 수용액상태에서 티에나마이신에 비해 다소 증가된 안정성을 나타내었기 때문에 실용화되어 임상적으로 이용 할 수 있는 약제학적 생성물로 개발되었다. 그러나 이미페넴은 티에나마이신과 마찬가지로 인간의 신장에 존재하는 DHP-I 효소에 의해 쉽게 분해되기 때문에 요로 감염증의 치료에는 사용될 수 없으며, DHP-I 효소에 의한 분해산물은 심각한 신장독성을 유발시킨다. 따라서, 이미페넴은 단독으로 투여하는 것이 불가능하고 실라스타틴(Cilastatin)과 같은 DHP-I 효소억제제와 병용 투여하여야만 한다. 본 기술은 중간체 화합물인 신규한 2-치환된 머캅토피롤리딘 화합물을 이용하여 신규한 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체 를 제조하여 항균활성을 실험한 결과 우수한 항균활성을 나타내면서 DHP-I 효소에 대해서도 강력한 내성을 나타내었다.
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- 2001-06-21
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
소염진통제인 피록시캄을 유효성분으로 하고 저급알코올, 흡수촉진제, pH조절제, 고분자 기제 등을 함유하는 알콜성 하이드로겔의 제조기술이다. 이러한 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물은 투명한 외용겔로서 환부에 도포시 피부석출이나 피부염분에 의한 고분자응집 없이 도포부위에 신속히 피막을 형성하고, 기존의 피록시캄 외용제에 비해 놀라운 약물흡수율을 나타낸다.피록시캄은 비스테로이드성 소염진통제로서 강력한 항염증작용과 진통작용이 있어 만성관절류마치스, 변형성관절염, 요통, 타박상 등에 광범위하게 사용되고 있는 약물이지만, 주로 장기간 경구투여 함으로서 전신 흡수에 따른 부작용과 위장관 장애가 문제시 되고 있다. 경구투여에 따른 부작용을 줄이기 위하여 경피투여를 통한 약물전달을 목적으로 하는 외용제제들이 연구되었는데, 이 경우 부작용을 최소화하면서 소염진통 약효를 발현하였다. 하지만 피록시캄은 물 뿐 아니라 유기용매에 대한 용해도도 매우 낮은 난용성 약물로 피부적용시 피부투과도가 낮고 기존에 연구되었던 수계 하이드로겔 제제는 피부투과도가 현저히 감소되어 있으며, 크림제의 경우 건조시간이 상당히 소요되므로 인하여 환부적용시 불편이 크며, 약물 소실이 많아 약물흡수가 낮은 단점을 가지고 있다. 본 기술에서는 탄소수 1내지 4의 저급 알코올에 흡수촉진제, 물을 혼합하고 용해한 후 pH조절제, 고분자 기제를 혼합하여 팽윤시키고 따로 저급알코올에 피록시캄을 투입 한 액과 혼합하여 투명한 겔상이 형성된다. 이 외용겔 조성물은 피부 도포하면 청량감과 함께 끈적임 없이 신속하게 건조되어 피부에 얇은 피막을 형성한다. 또한 도포중 엉김이 없고 피록시캄의 석출이 없으며, 동물피부를 이용한 실험결과 높은 약물흡수율을 나타내므로, 기존의 피록시캄 외용제에 비해 환자의 순응도를 높일 수 있다.
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
용량비 90%이상의 질소 존재 하에 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질과 생리학적으로 무독한 염기인 히스티딘을 혼합하여 제형화하므로써, 불안정한 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물을 안정화키고, 이산화탄소 대신에 질소를 사용함으로써 경제적인 안정화 방법을 제공한다.β-락탐 항생물질은 비교적 물에 대해 불용성이며 또한 이를 함유하는 약학 조성물은 매우 불안정하다는 문제점이 있다. 이를 극복하기 β-락탐 항생물질을 함유한 약학 조성물의 안정성을 개선하는 여러 가지 방법이 제안되어 왔으나, 여전히 약물이 불안정하거나, 취급하기가 어렵거나, 비용이 많이 드는 등의 문제점을 안고 있다. 이러한 문제점을 해결하고자 본 기술에서는 충진가스로서는 일반적으로 사용되고 있는 질소를, 염기로는 양쪽성 이온을 갖는 아미노산에 주목하여, β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물을 안정화하는 경제적인 방법을 개발하였다. 구체적으로는 90 용량% 이상의 질소를 함유하는 대기하에서 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질과 L-히스티딘을 혼합하여 제형화하므로써 생성된 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물은 이산화탄소를 함유하는 대기(적어도 90 용량% 이상)를 사용하였을 때보다 더욱 안정하였다. 또한, 상기의 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물은 안정할 뿐 아니라, 이산화탄소 대신에 질소를 사용하므로 더욱 경제적이다
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
간독성의 감소와 숙취의 해소를 목표로 해열진통제 아세트아미노펜과 체내 알코올 대사를 촉진하는 아스파라긴산, 아세트아미노펜의 간독성을 경감시키는 메치오닌을 포함하는 조성물을 제조하였다. 이 진통제 조성물은 아세트아미노펜 단일제제와 비교하여 동등한 진통효과, 우수한 간기능 보호 효력, 혈중알코올 농도 감소 효과를 가지는 부작용이 최소화되고 숙취해소를 병행하는 신규한 진통 복합제제이다.아세트아미노펜은 빈번하게 상용되는 대표적인 해열진통제이지만 최근 간독성이 큰 부작용으로 대두되고 있다. 특히 알코올 섭취로 인해 저하된 간기능 상태에서 진통목적으로 복용한 아세트아미노펜이 심각한 간독성을 유발시키고 또한 이로인해 숙취상태가 더욱 지속될 수 있다. 본 기술에서는 간독성을 억제하며 알코올 대사촉진 효력을 가지는 아스파라긴산과 또한 간독성을 경감시킬 수 있는 메치오닌을 복합처방함으로써, 아세트아미노펜의 해열진통 효과는 유지하면서도 아세트아미노펜에 의해 유도되는 간독성은 최대한 억제하며 또한 알코올 및 알코올 대사 중 생성된 체내 독소인 아세트알데히드의 체내 대사를 촉진하여 효과적으로 숙취해소 및 해열진통효과를 나타낼 수 있는 신규 조성물을 제조하였다. 이 복합제제는 다용되고 있는 해열진통제 아세트아미노펜의 부작용을 최소화하고 숙취해소작용을 함께 가지므로 숙취해소 및 간독성 경감용 진통제로서 가치를 지닌다. 현재 임상시험을 종료하였고 시판준비 중에 있다
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- 2001-06-22
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
극성 메타크릴레이트계 수지(HP-2MG)와 활성형 프로 인슐린과의 흡착 및 탈착을 이용하여 재조합 대장균으로부터 발현되는 비 활성형 프로 인슐린을 활성형 프로 인슐린으로 전환하는 단백질 재 접힘(protein refolding) 반응 후, 반응 혼합물로부터 활성형 프로 인슐린을 분비, 정제하는 방법이다. 이 방법을 이용하면 경제적으로 신속, 용이하게 활성형 프로 인슐린을 제조할 수 있다. 재 조합 활성형 프로 인슐린은 재조합 DNA로부터 발현된 산물로써 일반적인 재조합 인슐린 제조 과정인 CNBr 분해 설포네이션(sulfonation) 및 재 접합 반응을 거쳐 수득된다.일반적으로 재조합 비 활성형 프로 인슐린을 활성형으로 전환시키는 재 접힘 반응 후 활성형 프로 인슐린을 분리, 정제하기 위해서는 겔 여과(Gel filteration) 크로마토그래피 또는 이온 교환(ion exchange) 크로마토그래피 등이 수행되며 이를 위해 탈염화 반응이 수반된다. 이 탈염화를 위해서는 겔여과법과 투석법 또는 한외 여과법 (ultra filteration)이 있다. 하지만 겔여과법은 시료 농도가 희석되면 칼럼의 크기가 증가되고, 투석법은 시료 손실과 처리 용량 제한 등이 문제가 되고 한외 여과법 역시 시설 및 시료 손실, 유속 감소 발생 등의 문제점이 있다. 이런 기존의 방법과는 달리 활성형 프로 인슐린과 공업용 수지와의 흡착을 이용하여 탈염화함으로써 기존의 문제점, 즉 처리 용량의 제한, 용출 시료의 희석, 비 선택적 결합 및 경제적 부담 등을 해결했다. 이 방법은 프로 인슐린을 공업용 수지에 흡착시킨 후 탈착하여 분리, 정제함으로써 선택성이 좋으며 별도의 탈염 과정을 필요로 하지 않아 공정이 간단하고 다량을 처리할 수 있고, 용출 시료가 희석되지 않기 때문에 이로 인한 농축 과정이 생략될 수 있는 우수한 효과가 있다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
세팔로스포리움속의 미생물을 돌연변이하여 아크레모니움 크리소게넘 CKD 7601 균주를 획득하였다. 이를 전분, 이의 가수분해물 및 콘스팁리카 등의 유기태 질소원을 주원료로 한 영양배지에 배양시, 부산물인 데아세틸 세팔로스포린 C의 축적이 최소로 되면서 목적산물인 세팔로스포린 C를 고농도로 축적시켜 발효액으로부터 세팔로스포린 C의 회수를 손쉽게 할 뿐 아니라 7-아미노 세팔로스포린산 (7-ACA)으로의 전환을 용이하게 한다세팔로스포린 C는 반합성 세팔로스포린계 항생물질들의 전구물질로서 산업적으로 매우 중요한 물질이나, 산업적으로 생산하는 방법 중에는 데아세틸 세팔로스포린 C라는 부산물이 다량 생성되어 정제 및 합성에 악영향을 미치는 문제점을 안고 있다. 또한, 발효시 특정 농도 이상의 무기인에 의해 목적산물인 세팔로스포린 C 생합성이 저해 받기 쉬우며, 세팔로스포린C를 생산하는 미생물이 고가이면서 발효도중 악취를 발생시키는 메치오닌 의존성이 크다는 단점도 있다. 본 기술에서는 세팔로스포리움속의 미생물 세팔로스포룸 스페시스에 자외선 등의 돌연변이원을 처리한 후 발효하여 역가 검정법으로 우량주 아크레모니움 크리소게넘 CKD 7601 균주를 선발하였다. 이 돌연변이주는 배지중에 특정화합물을 첨가하지 않아도 부산물인 데아세틸 세팔로스포린 C를 비교적 적게 생성하고, 선택적으로 목적산물인 세팔로스포린 C를 다량 축적하며, D,L-메치오닌에 의해 생산성이 크게 좌우되지 않는다. 또한, 무기인에 의한 조절기작이 해제되어 고농도의 무기인에 의해 세팔로스포린 C의 생합성이 저해되지 않아 유기태 질소원으로서 가격이 저렴한 콘스팁리카를 고농도로 사용할 수 있으며, 무엇보다도 생산성이 증가되었고, 보존중이나 발효기간중 복귀 변이가 일어나지 않아 산업적으로 매우 유용한 안정적인 돌연변이주를 획득하였다
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
중합성 대형 망상조직의 킬레이트 수지에 금속이온을 결합시켜 제조한 금속 친화성 수지를 사용하여, 재조합 대장균으로 부터 발현된 비활성형 프로인슐린의 활성형으로의 전환과정 중에 형성되는 프로인슐린 S-설포네이트를 선택적으로 분리하는 방법이다. 프로인슐린 S-설포네이트의 정제에 본 발명의 방법을 이용하면, 경제적으로 고순도의 프로인슐린 S-설포네이트를 제조할 수 있다. 비교적 강한 압력하에서도 파괴되지 않으면서 적정가격으로 용이하게 입수할 수 있는 Diaion CR11 수지에 금속이온을 결합시켜 제조한 금속 친화성 수지를 사용하여, 재조합 대장균으로 부터 발현된 비활성형 프로인슐린의 활성형으로의 전환과정 중에 형성되는 프로인슐린S-설포네이트를 선택적으로 분리하고, 이로부터 프로인슐린을 제조한다. 즉, 폴리히스티딘 표지를 함유하는 융합펩타이드가 프로인슐린의 N-말단에 연결되어 발현된 직쇄 프로인슐린 전구체에 시아노겐 브로마이드를 처리하여 전기 융합펩타이드를 프로인슐린으로부터 유리시키고, 전기프로인슐린의 시스테이닐 잔기를 아황산화시켜 프로인슐린 S-설포네이트 함유 단백질 혼합물로 제조한 후 전기 단백질 혼합물의 pH를 8.5 내지 9.5로 조정하고, 이미다졸을 포함하는 전기 pH의 인산완충용액 또는 붕산완충용액으로 평형이 유지된 금속이온이 결합된 중합성 대형 망상조직의 킬레이트 수지에 가하고, 3시간 이상 뱃치법 또는 칼럼법으로 반응시켜, 유리된 폴리히스티딘 표지 및 폴리히스티딘 표지가 유리되지 않은 프로인슐린 전구체를 전기 수지에 결합시키고 반응상층액 또는 칼럼 통과액으로부터 프로인슐린 S-설포네이트를 수득한다.고정화 금속 친화성 크로마토그래피(immobilized metal affinity chromatography)는 재조합 단백질의 정제를 위하여 개발되어, 재조합 인간 인슐린 생산을 위하여 응용되기도 하였다. 예를 들면, 목적 단백질인 프로인슐린과 상응하는 서열을 가진 폴리펩타이드의 N-말단에 금속이온 친화성 표지(tag)를 포함하는 융합단백질을 발현시킨 다음, 고정화 금속 친화성 크로마토그래피를 수행함으로써, 친화성 표지와 고정상의 금속이온간의 결합력에 의해 단백질을 분리하는 방법이 있다. 그러나, 금속 친화성 수지는 구입비용에 대한 부담이 지대할 뿐만 아니라, 정제시의 일반적인 압력에서도 쉽게 파괴되므로, 산업적 규모의 인슐린 생산공정에 사용하는는 부적절하였다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 친화성 표지를 지닌 목적 단백질을 함유하는 혼합단백질의 수용액에 금속이온을 직접 첨가하는 뱃치법을 이용하여 프로인슐린을 정제하였다. 그러나, 이러한 정제방법 역시단백질의 비특이적 응집이 일어나, 목적 단백질의 정제가 용이하지 못하다는 문제점을 노출시켰다. 본 기술에서는 금속이온이 결합된 중합성 대형 망상조직의 킬레이트 수지를 사용하는 금속 친화성 크로마토그래피를 통하여 재조합 대장균으로부터 발현된 프로인슐린을 제조하므로써 고순도 고수율의 분리정제가 가능하다.
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- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
야자나무과에 속하는 빈랑나무(Areca catechu Linne)의 열매인 빈랑자(Arecae Semen)를 용매로 추출하여, 콜레스테롤 에스테르를 가수분해하는 효소인 콜레스테롤 에스터레이즈 활성을 저해하는 물질을 제조하는 방법과 이에 따라 제조된 혈중 콜레스테롤 저하제 조성물을 제공한다. 본 기술의 콜레스테롤 저하제는 고지방혈증 또는 동맥경화증을 예방할 수 있다.고 콜레스테롤 혈증은 고지혈증, 관상동맥경화증, 허혈성 심장질환 등 여러 가지 성인병에 상관 관계가 높다고 보고되고 있으며, 이를 해결하기 위하여 콜레스테롤치를 저하시킬 수 있는 물질의 탐색과 합성에 관한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 이 중 콜레스테롤 에스터레이즈는 콜레스테롤 성분 중 콜레스테릴 에스테르를 유리 콜레스테롤과 지방산으로 가수분해하는 효소로서, 유리 콜레스테롤의 장내 흡수를 용이하게 하는 것으로 알려져 있으며, 이의 저해제는 콜레스테롤을 투여한 동물들의 고콜레스테롤 혈증 유발을 억제한다고 알려져 있다. 빈랑자는 항암, 구충, 항바이러스 효과 등이 알려져 있는 생약제이다. 본 기술에서는 이를 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼액으로 된 여러 용매로 추출, 분획하여 추출물들을 얻었으며, 이 조성물들은 콜레스테롤 에스터레이즈 활성을 강력하게 저해하고, 고 콜레스테롤 식이와 함께 투여하면 혈중 콜레스테롤 농도가 유의적으로 감소하였다. 또한, 흰쥐에서 혈청지질(콜레스테롤 및 중성지질) 저하효과가 있으며, 소장에서는 콜레스테롤 흡수 저하효과를 나타내었다. 따라서 이들 추출물로 콜레스테롤 에스터레이즈의 활성 저해제를 제조함으로써 고지혈증, 동맥경화증 등의 성인병의 예방 및 치료에 사용할 수 있다.
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- 포항공과대학교
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
사이클로스포린 A와 상온에서 반고체 또는 액체상태인 계면활성제(솔루톨HS15등)를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름 등의 유기용매에 용해시키고, 생성된 용액으로부터 용매를 증발시켜 제거한 후 젤라틴 등의 연질캅셀제에 충진하여 사이클로스포린-함유 캅셀제를 제조한다.사이클로스포린은 기관이식 분야 및 자가면역질환의 치료에 매우 유용함에도 불구하고 물에 용해되지 않고 에탄올 등의 유기용매에 용해된다는 점과 고도의 소수성으로 인해 그 제제화가 어려워 효과적이고 편리한 투여방법을 제공하기 어렵고 또한 일반적인 제제화 방법에 의해서는 목적하는 약물학적 효과를 기대할 수 없다. 따라서 사이클로스포린을 주성분으로 하고 선택된 특정의 계면활성제를 사용하여 제제화시킴으로서 에탄올 등의 용매와 오일을 사용하지 않고도 안정성을 개선하고 단위 투여량의 부피를 감소시켜 환자들이 쉽게 복용할 수 있도록 하며 생물학적 이용율도 증가된 제제를 개발하였다.
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- 등록일
- 2001-06-04
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
세포페라존 나트륨염의 수용액을 결정화용매인 에틸아세테이트/이소프로필알콜의 혼합용액에 가하고 생성된 결정성 세포페라존 나트륨염을 분리시켜 회수함으로서 98% 이상의 고수율로 고체밀도 0.70g/cm3 이상의 고밀도를 갖는 고결정성 세포페라존 나트륨염을 제조한다.종래의 기술로 세포페라존 나트륨염을 함유하는 물/테트라하이드로푸란 용액을 0~3℃의 저온에서 아세톤/메틸이소부틸케톤 용액에 가하여 결정화시킴으로서 고체밀도가 0.45~0.53 g/cm3인 결정성 세포페라존 나트륨염을 제조하는 방법이 있었으나 이러한 방법에 따라 제조된 세포페라존 나트륨염은 주사제로 제조시 부피가 커서 바이알에 충전하는데 문제가 있을 뿐 아니라 제조시에는 불쾌한 냄새가 있는 유독성 테트라하이드로푸란을 사용하기 때문에 나중에 제거해야만 하는 문제점이 있었다. 따라서 본 기술은 유리산 형태의 세포페라존과 물의 용액에 세포페라존 1당량에 대하여 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 1 당량의 비율로 첨가하여 제조한 0.16~0.2g/cm3 세포페라존 나트륨염의 수용액을 -5~10℃의 온도범위에서 결정화 용매인 20~25 용적부의 에틸아세테이트와 10~15 용적부의 이소프로필알콜의 혼합용액에 가하고 생성된 결정성 생성물을 분리시켜 회수함으로서 세포페라존 나트륨염의 제조시 반응혼합물을 여과 또는 원심분리함으로써 용이하게 분리시킬 수 있으며 분리된 결정을 진공하에 40~50℃의 온도에서 12~16시간 동안 건조시킴으로서 잔류용매가 실질적으로 존재하지 않고 고체밀도가 0.70g/cm3 이상인 세포페라존 나트륨염을 98% 이상의 고수율로 수득한는 방법을 제공한다
- 보유기관
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- 등록일
- 2001-06-04
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
아미노티아졸아세트산 화합물을 적당한 염기의 존재하에 유기용매중에서 트리아진 화합물과 반응시켜 신규한 활성티아졸트리아진 유도체를 제조한 후, 이렇게 제조된 활성에스테르를 통상적인 후처리 방법에 의해 분리 및 정제하여 후속반응에 사용하거나, 바람직하게는 분리하지 않고 아실화반응을 시켜 유용한 항균작용을 갖는 세펨 유도체를 제조한다. 본 제조방법은 단시간에 부반응 없이 반응이 완료되고, 아민기를 보호하는 공정이 불필요한 경제적이고 신규한 세펨 유도체의 제조방법이다.항생제로서 유용한 세팔로스포린계 화합물인 세펨 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.종래의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법인 산염화물 방법과 혼합 산무수물 방법은 특정 기능기의 보호 필요성 및 부반응의 문제점이 있으며, 활성에스테르화 방법은 반응시간이 길고, 보호기의 도입 및 제거 필요성 등의 단점이 있다. 이러한 질소원자 보호공정의 문제점을 해결하여, 보다 경제적이고 간편한 세펨 유도체의 신규한 제조방법을 제공한다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-04
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
아미노티아졸아세트산 화합물을 적당한 염기의 존재하에 유기용매중에서 트리아진 화합물과 반응시켜 신규한 활성티아졸트리아진 유도체를 제조한 후, 이렇게 제조된 활성에스테르를 통상적인 후처리 방법에 의해 분리 및 정제하여 후속반응에 사용하거나, 바람직하게는 분리하지 않고 아실화반응을 시켜 유용한 항균작용을 갖는 세펨 유도체를 제조한다. 단시간에 부반응 없이 반응이 완료되고, 아민기를 보호하는 공정이 불필요한 경제적이고 신규한 세펨 유도체의 제조방법이다.항생제로서 유용한 세팔로스포린계 화합물인 세펨 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.종래의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법 중, 산염화물 방법과 혼합 산무수물 방법은 특정 기능기의 보호 필요성 및 부반응의 문제점이 있으며, 활성에스테르화 방법은 반응시간이 길고, 보호기의 도입 및 제거 필요성 등의 단점이 있다. 이러한 질소원자 보호공정의 문제점을 해결하여, 보다 경제적이고 간편한 세펨 유도체의 신규한 제조방법을 제공한다.
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- 2001-06-04
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
유기산을 할로게노트리아진 유도체인 1,3,5-트리할로-2,4,6-트리아진 화합물과 반응시켜 중간체로서 반응성이 큰 산할라이드 화합물을 제조한 다음, 이를 중간체로서 분리하지 않고 반응시켜 목적하는 세펨 유도체를 제조한다. 할로게노트리아진의 가격이 저렴하고 안정성이 크며, 중간체의 분리정제가 필요없이 순도가 우수한 세펨 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있다.항생제로서 유용한 세팔로스포린계 화합물인 세펨 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로 종래의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법 중, 산염화물 방법과 혼합 산무수물 방법은 특정 기능기의 보호 필요성 및 부반응의 문제점이 있으며, 활성에스테르화 방법은 수율이 낮고, 반응시간이 길다는 단점이 있다. 이러한 문제점들을 해결하여, 보다 경제적이고 간편한 세펨 유도체의 신규한 제조방법을 제공한다
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-21
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
톨리포클라디움 인플라튬의 변이주 배양액에 저급 알칸올 용매를 가하여 용매추출한 다음 이 추출액을 용해성이 보다 좋은 저급 할로겐화 탄화수소 용매로 전이시키고 이 용액을 활성탄 처리한 후 실리카겔의 단일 크로마토그래피 메디아를 거쳐 사이클로스포린 A를 수득한다. 본 기술은 비극성 용매인 저급 염화탄화수소를 사용함으로써 추출용액에서의 수분 함량을 크게 낮추어 건조 공정을 생략할 수 있으며 전이 용매로서 저급 염화탄화수소를 선택한 점과 활성탄 처리공정으로 이어지는 개선된 공정에 의해 사이클로스포린 A의 순도가 높아졌고 크로마토그래피 메디아 공정도 단축함으로 인해 용매가 절약되고 수율 향상도 기할 수 있다.사이클로스포린 A를 제조하는 신규한 방법으로, 종래에는 배양액에 용매를 직접 가해 추출한 다음 용해성이 보다 좋은 용매로 전이시킨 후 이 용액을 무수 황산 마그네슘의 건조제로 건조시키고 세파덱스와 실리카겔 등의 크로마토그래피를 거쳐 사이클로스포린 A를 수득함으로써 번거로운 전처리 과정 없이 크로마토그래피 메디아 공정을 수행한다는 장점이 있었으나 이러한 공정의 단축으로 인해 전이용매에 다량의 수분이 함유되고 이를 제거하기 위해 고가의 무수황산 마그네슘으로 건조시키는 새로운 공정이 추가된다는 점과 세파덱스와 실리카겔의 크로마토그래피 메디아를 사용하는 등 공정의 복잡성 및 경제성에 문제점이 있었다. 이와같은 문제점을 해결하기 위하여 배양액에 직접 용매를 가하여 용매 추출한 후 무수 황산 마그네슘 등의 건조과정 없이 실리카겔 단일 크로마토그래피 메디아를 거쳐 공정이 단축된 사이클로스포린 A를 제조할 수 있는 경제적인 새로운 방법을 제공한다.
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- 등록일
- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
톨리포클라디움 인플라튬 변이주의 배양액에 저급 알칸올 용매를 가하여 추출하고, 이 추출액을 저급 할로겐화 탄화수소 용매로 전이시킨 다음, 수득된 용액을 수세 및 활성탄 처리하고 건고시킨 다음, 건고분에 케톤 용매를 가하여 결정화시켜 사이클로스포린 A를 제조함으로서 결정화크로마토그래피 메디아 공정을 전혀 사용하지 않으며 결정화시 결정화 용매로서 단일 케톤 용매를 선택 사용하여 불순물인 유도체들을 모액으로 전량 배제시키고 순수한 사이클로스포린 A를 결정으로 얻는다. 종래에는 배양액에 용매를 직접 가해 추출한 다음 용해성이 보다 좋은 용매로 전이시킨 후 이 용액을 무수 황산 마그네슘의 건조제로 건조시키고 세파덱스와 실리카겔 등의 크로마토그래피를 거쳐 사이클로스포린 A를 수득함으로서 번거로운 전처리 과정 없이 크로마토그래피 메디아 공정을 수행한다는 장점이 있었으나 이러한 공정의 단축으로 인해 전이용매에 다량의 수분이 함유되고 이를 제거하기 위해 고가의 무수황산 마그네슘으로 건조시키는 새로운 공정이 추가된다는 점과 세파덱스와 실리카겔의 크로마토그래피 메디아를 사용하는 등 공정의 복잡성 및 경제성에 문제점이 있었다. 이와같은 문제점을 해결하기 위하여 톨리포클라디움 인플라튬의 변이주 배양액에 알칸올 용매를 가하여 용매추출한 다음 이 추출액을 용해성이 보다 좋은 저급 염화탄화수소 용매로 전이시키고 이 용액을 수세 및 활성탄 처리한 후 건고시키고, 이 건고분에 케톤 용매를 가하여 사이클로스포린 A를 결정화시켜 고순도의 사이클로스포린 A를 수득하는 새로운 방법을 제공한다.
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- 등록일
- 2001-06-04
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항 바이러스제로 유용한 신규한 1,4-디옥산 환상 화합물 유도체 및 그의 제조방법에 관한 기술로서, 글리세롤 화합물을 치환된 실릴기로 보호하고, 이를 염기 존재하에 에틸브로모아세테이트와 반응시킨 다음, 이를 가수분해하여 얻은 하이드록시산을 산촉매하에서 락톤화한다. 이 락톤화합물은 환원하여 락톨을 얻고, 이를 아세틸화하여 1,4-디옥산 화합물을 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 신규한 1,4-디옥산 화합물을 실릴기로 보호된 염기와 루이스산 촉매 존재하에 축합시켜 목적하는 1,4-디옥산 유도체를 제조한다. 1,4-디옥산 유도체는 독성이 적으면서도 뛰어난 항HIV 효과를 나타낸다.항 바이러스 또는 항암효과가 기대되는 신규한 1,4-디옥산 환상 화합물 유도체 및 그의 제조방법에 관한 기술이다. 종래의 HIV의 증식을 억제시키는 화합물들은 골수억제작용, 췌장염 및 말초신경염 등의 특징적인 부작용을 보이며, 최근에는 이들에 대해 내성을 가지는 바이러스가 출현되고 있는 등의 문제가 있다. 이에, 독성이 적으면서도 뛰어난 항HIV 효과를 가지는 신규 화합물 및 그의 제조방법을 개발하였다
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- 2001-06-04
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항 바이러스 또는 항암 효과가 기대되는 새로운 1,4-옥사티안 화합물 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 루이스산 촉매의 존재 하에 실릴기로 보호된 염기와 축합시킴으로서 독성이 적으면서도 뛰어난 항 HIV 효과를 갖는 신규의 화합물 및 그의 제조방법을 제공한다.종래의 항 HIV 효과를 나타내는 화합물들은 모두 골수 억제작용, 췌장염, 말초신경염 등의 특징적인 부작용을 가지고 있으며 최근에는 이들 약물에 대한 내성을 가진 바이러스의 출현도 보고되고 있다. 따라서 본 기술은 독성이 적고 항 HIV 효과가 우수한 신규한 화합물 및 그의 제조방법을 제공한다.
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- 등록일
- 2001-06-21
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항 바이러스 또는 항암효과가 우수한 새로운 치환 테트라하이드로피란 환상 화합물 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 디에틸말로네이트를 브로모 프로피온 알데하이드 디메틸 아세탈과 반응시켜 알킬화된 화합물을 얻고 에스테르를 환원하여 다이올을 얻은 후 산촉매하에 환원반응시켜 얻은 신규한 테트라하이드로피란 화합물을 루이스산 촉매의 존재 하에 실릴기로 보호된 염기와 축합시키는 독성이 적으면서도 뛰어난 항 HIV 효과를 갖는 신규의 화합물 및 그의 제조방법을 제공한다. 종래의 항 HIV 효과를 나타내는 화합물들은 모두 골수 억제작용, 췌장염, 말초신경염 등의 특징적인 부작용을 가지고 있으며 최근에는 이들 약물에 대한 내성을 가진 바이러스의 출현도 보고되고 있다. 따라서 본 기술은 독성이 적고 항 HIV 효과가 우수한 신규한 화합물 및 그의 제조방법을 제공한다.
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- 2001-06-04
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항 바이러스 효과, 특히 항 HBV(항B형 간염바이러스) 효과가 있는 새로운 뉴클레오시드 유도체, 그 약제학적 허용 가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 락톤을 산존재하에서 벤질메르캅탄과 반응시킨 중간체를 트리페닐포스핀 및 요오드와 반응시켜 테트라하이드로치오펜 유도체를 얻은 후 이를 루이스산 존재하에서 LH와 반응시켜 제조한 신규한 5원환 화합물을 루이스산 촉매의 존재하에 실릴기로 보호된 염기와 축합시킴으로서 수득한 새로운 뉴클레오시드 유도체, 이들의 입체 이성체 또는 이성체들의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.지금까지 B형 간염의 치료에 Ara-A나 인터페론 등이 일부 사용되고 있으나 그 유효성이나 안전성에 많은 문제점을 가지고 있으며 최근 항B형 간염 바이러스 작용을 가진 뉴클레오시드 화합물이 많이 보고되고 있으나 이러한 화합물들은 유효성 및 안전성에서 개선되어야할 여지가 많았다. 따라서 본 기술은 항HBV 효과가 뛰어나고 독성이 적은 신규한 화합물 및 그의 제조방법을 제공한다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-04
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