일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
본 기술은 항부정맥제로서 유용한 신규한 아민 유도체 및 그의 염, 그의 제조방법 및 그의 항부정맥제로서의 용도에 관한 것이다.본 기술의 아민 유도체의 구조식은 첨부파일에 나타내었으며 Ph1-NR-Ph2로 간략화시켰다.구조식에서 A는 일반식 -(CH2)m-, -(CH2)m-O- , -(CH2)m-NH- , -(CH2)m-SO2- 의 그룹을 나타내며, 여기에서 -(CH2)m-의 부분의 임의의 수소원자는 한개 이상의 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있고, B는 일반식 -(CH2)n-, -NR7-(CH2)n- 또는 -CONH-(CH2)n-의 그룹을 나타내며, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알카노일, 니트로, 하이드록시, 저급알킬 설포닐옥시, 펜옥시메틸, 헤테로사이클릭 그룹 또는 일반식 -N-R5R6의 그룹을 나타내고, 여기에서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 저급알카노일 저급알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며, R9는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 제급알킬, 저급알카노일아미노 또는 저급알킬아미노 또는 할로겐을 나타내고, R8a 및 R8b는 동일한 할로겐 또는 저급알콕시를 나타내거나, R8a가 수소인 경우에 R8b는 저급알킬설포닐아미노 또는 할로겐을 나타내며, 단 R8a가 수소이고 R8b가 저급알킬설포닐아미노인 경우에 R1은 일반식 -N-R5R6의 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며, R은 저급알킬 또는 아릴 그룹을 나타내고, R7은 수소 또는 저급알킬을 나타내며, X는 일반식 -N-R10R11의 그룹, 니트로, 시아노 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 여기에서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬설포닐을 나타내며, m은 1 내지 3의 정수를 나태내고, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.본 기술은 항부정맥으로서 유용한 신규한 아민 유도체를 제공하며 아민 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 기술의 아민 유도체의 화합물 또는 그의 염을 활성성분으로 함유하는 항부정맥제 조성물을 제조하는 방법에 특징이 있다.제조방법은 Ph1-NRH의 화합물 또는 그의 염을 L-Ph2의 화합물 또는 그의 염과 반응시키거나 Ph2-의 R1, R2, R3, R4, X가 각각 R1a, R2a, R3a, R4, Xa로 치환된 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 Ph2-의 R1b, R2b, R3b, R4b, Xb인 화합물을 얻는다. 여기에서 R1a, R2a, R3a, R4a, Xa는 R1, R2, R3, R4, X와 각각 동일한 의미를 가지나 이들 중 적어도 하나는 아미노이며, L은 반응성 이탈그룹이고 각각의 치환기는 위에서 설명한 것과 같다.위와 같이 제조된 아민 화합물은 항부정맥제로 유용하며 미국에서 전임상 실험이 진행 중이다
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- 특허법인충정
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- 2001-04-13
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 있는 신규한 트롬빈 억제제에 관한 것으로, 경구투여에 의해서도 강력한 선택적 트롬빈 억제활성을 나타내는 방향 족 아미딘 유도체 및 그의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 활성성분으로서 함유하는 트롬빈 억제제 조성물에 관한 것이다.그 구조와 치환기는 첨부파일에 나타냈으며 본 기술의 방향족 아미딘 유도체의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 트롬빈 억제제 조성물은 경구투여용 제제로 혈전증 예방 및 치료제로서 유용하다방향족 아미딘 유도체 및 그의 염과 이들의 제조방법에 관한 것으로, 본 기술의 방향족 아미딘 유도체의 구조식에서 R은 수소,하이드록시, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 아르알콕시카보닐을 함유하고 있는 아미디노 그룹이며, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 디하이드로벤조푸라닐 및 디하이드로벤조티아닐로 구성된 그룹을 포함하고 있다.본 기술에 의한 방향족 아미딘 유도체의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 트롬빈 억제제 조성물은 경구투여용 제제로 혈전증 예방 및 치료제로서 유용하다
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- 2001-06-19
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 항진균제중의 하나인 아졸계 화합물의 약제학적 제제에 관한 것으로 이트라코나졸을 유기용매인 염화메틸렌에 녹이고, 분무건조기를 이용하여 이트라코나졸 분말을 얻는다. 제조된 이트라코나졸은 입자도가 약 0.5~10마이크로미터 범위내에 있고 평균입자크기가 약 3.7마이크로미터이다. 이것을 정제와 캅셀제, 과립제, 세립제 등 경구투여용 제형으로 제제화하였다.이트라코나졸 같은 아졸계 항진균제는 물에 녹기 어렵기 때문에 제제학적으로 효과적인 제형을 개발하기 어렵다.분무건조를 이용하여 난용성 약물인 항진균중의 하나인 이트라코나졸의 입자경을 감소시키고 결정화도를 낮추어, 용해도 및 용해 속도를 증가시키고, 이를 이용하여 경구투여에 적합한 제형으로 제조하였다.난용성 약물인 이트라졸의 용해도와 생체이용률을 증가시킬 뿐만 아니라 용해속도를 증가시켜 고형제제로서 효과가 있는 제형의 개발에 기여할 수 있다
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- 2001-05-13
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 개량된 제조방법에 관한 것으로, 3,6`-N-보호 또는 3,2`,6`-N-보호된 아미노글리코사이드계 항생물질의 실릴화물을 유기용매하에서 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디치환 포스페이트를 사용하여 아실화시켜 1위치의 아미노기만을 선택적으로 아실화시키는 방법에 관한 것이다. 실릴화된 화합물의 1위치의 아미노기를 아실화시키기 위해서는 아실화를 직접반응시키던가 또는 아실화제를 N-하이드록시-5-노르보넨-2,3-디카르복시 이미드, N-하이드록시 석신이미드 또는 N-하이드록시 프탈이미드로써 활성화시키는 방법이 이용되어 왔으나, 이는 수율이 낮아 공업적으로 이용 가능성이 희박하며, 활성화시켜 사용하는 것은 활성화를 위해 고가의 축합제를 사용해야 하고 별도의 반응을 필요로할 뿐만아니라 활성화된 아실화의 회수를 위한 조작이 필요하다.따라서 이러한 문제점을 해결하기 위하여 폴리실릴화된 화합물에 유기용매하에서 BHN-(CH2)n-CHOH-COOH 화합물과 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디치환 포스페이트 화합물을 첨가하여 직접 반응시켜 1-아미노기를 아실화하였다.(여기서 B는 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐기, 부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기, 트리클로로에톡시카르보닐과 같은 할로알콕시카르보닐기 등이고 n은 0에서 3의 정수이다.)이와 같이 제조된 아미노글레리사이드계 항생물질은 경제적으로 수율이 높다는 장점이 있다아미노글리코사이드계 항생물질의 1위치를 제외한 나머지 아미노기 0~3개를 보호한 다음 실릴화하고 여기에 BHN-(CH2)n-CHOH-COOH 화합물과 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디치환 포스페이트 화합물을 반응시켜 아미노글리코사이드계 항생제를 제조한다.여기서 B는 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐기, 부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기, 트리킬로로에톡시카르보닐과 같은 할로알콕시카르보닐기 등이고 n은 0에서 3의 정수이다.2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디치환 포스페이트 화합물을 사용하여 아실화제를 활성화시킬 경우, 아실화제의 활성화 공정을 거치지 않고도 목적화합물을 경제적으로 직접 제조할 수 있고, 따라서 기존의 고가의 활성화제를 사용하는 대신 저가의 2-페닐아세토니트릴-2-이미노일-디치환 포스페이트 화합물을 사용하여 겐타마이신, 가나마이신 등의 유도체를 제조할 수 있다
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- 2001-06-04
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
피롤리돈 유도체의 제조방법에 관한 것으로 할로락톤 화합물(4-브롬-3-하이드록시-베타-부티로락톤)과 NH2CH2R의 알킬아민을 강염기하에 반응시켜서 중간유도체를 제조하고 보호기를 제거하여 피롤리돈 유도체 또는 제약상 유효한 비독성 염을 제조한다.(여기서 R은 알콕시, 치환 또는 비치환 페녹시, 1~2개 치환 또는 비치환 벤질 또는 COOR2이고 R2는 알콕시, 아민, 디이소프로필에틸렌디아민, 알킬 또는 알콕시아민 등이다.)반응 중간체는 따로 분리하지 않고 반응하여 목적화합물을 얻을 수 있으며, 간편한 공정으로 정제가 매우 용이하고 수율이 높은 경제적인 방법으로 약학적으로 유효한 화합물 및 염을 얻을 수 있다.기존의 피롤리돈 유도체의 제조방법은 대체로 수율이 낮고 공정이 비교적 길며 출발 물질 및 제조에 있어 고가이거나 생산공정에 어려움이 있으며 부산물 생성에 따른 정제가 곤란하였다.따라서 값이 매우 저가인 비닐초산을 출발물질로 손쉽게 제조할 수 있는 4-브롬-3-하이드록시-베타-부티로락톤을 이용하여, 강염기하에서 NH2CH2R의알킬아민과 반응시켜 얻는 방법으로 목적화합물을 제조하였으며 수율이 높고 정제가 용이하여 매우 경제적이다
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- 특허법인충정
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- 2001-05-12
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
마크로라이드 항생제로서 광범위한 항균력을 갖는 클라리스로마이신의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 에리스로마이신 A를 산화시켜 에리스로마이신 3`-N-옥사이드를 합성하고 여기에 바로 메틸화 반응을 수행하여 3`-N-산화물-6-메틸에리스로마이신을 합성한 후 탈보호반응하는 것을 특징으로 한다.메틸화 반응에서 메틸화제로는 하나 이상의 요오드화 메탄, 브로모메탄, 클로로메탄, 디메틸설페이트, 메틸-p-톨루엔설포네이트 또는 메틸메탄설포네이트이며, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨의 염기 존재하에 극성 비양자성 용매(예, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아마이드, 헥사메틸포스포트리아마이드) 중에서 수행된다기존 방법의 문제점을 해결함과 동시에 안전하고 효과적이며 좀 더 높은 수율을 얻을 수 있는 새로운 신규한 중간체인 3`-N-산화물 에리스로마이신 A를 이용하는 것을 특징으로 한다.선행기술의 경우, 메틸화 반응의 선택성을 위하여 2`-하이드록시기와 3`-디메틸아민기를 동시에 보호하고 탈보호 반응시 추가적인 환원성 메틸화 반응을 거쳐야 한다.그러나 메틸화 반응을 위하여 3-디메틸아민기를 보호함과 동시에 2-히드록시기를 보호할 수 있으며 탈보호 반응 역시 추가적인 반응없이 정량적으로 수행할 수 있다. 또한 선행기술에서는 메틸화반응의 생성물을 정제하는 과정에서 공업적인 대량생산이 어려운 정제과정없이 곧바로 탈보호반응을 수행할 수 있다.클라리스로마이신은 국내시장이 2000년도에 103억원대로 1999년도에 73억원에 비해 40%의 급성장을 보이고 있고, 기존의 Erythromycin, Roxithrymycin등의 경쟁품 시장이 Clarithromycin으로 이동할 것으로 예상된다. 해외시장은 1999년 현재 12억 5000만불의 거대 품목으로 신장하였고, Proton Pump저해제인 Omeprazole과 병용투여로 위궤양 원인균인 H.Pylori균을 박멸할 뿐만 아니라 Vancomycin내성균주에도 강한 살균작용을 보이면서 그 중요성이 나날이 증가하는 추세이다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-12
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
피리디닐메틸아민 유도체에 관한 것으로, 혈소판 활성화인자(Platelet-Activating Factor : PAF)로 인하여 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 유용한 다음 구조식 (I)로 표시되는 신규 피리디닐메틸아민 유도체에 관한 것이다.구조식 (I) (CH3)2-N-(CH2)2-NR-(CH)-Py구조식에서, Py는 3-피리딘 또는 4-피리딘이고, R은 -A-Ar을 나타낸다.여기서, A는 C1~C2의 알킬렌기 혹은 카르보닐기를 포함한 C1~C2 알킬렌기를 나타내고, Ar은 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, C1~C4의 알킬기, C1~C4의 알콕시기 및 페닐기중에서 선택된 1~3개의 관능기를 갖거나 갖지 않는 페닐기이다.제조방법은 다음 반응식에 의하며, 구조식 (I) 화합물은 구조식 (II) 화합물과 구조식 (III)의 화합물로부터 합성할 수 있는데, 구조식 (III)의 화합물은 구조식 (IV)의 피리딘카르복스알데히드를 출발물질로 하여 제조할 수 있다.(CH3)2-N-(CH2)2-NH2 (IV) + Py-CHO (V) --> (CH3)2-N-(CH2)2-N=CH-Py (VI)--> (CH3)2-N-(CH2)2-NH-(CH2)-Py (II) ( + R-X (III)) --> (CH3)2-N-(CH2)2-NR-(CH2)-Py (I)위의 반응식에서 Py 및 R은 위에서 정의한 것과 같고, X는 할로겐원자, 4-메틸벤젠설포닐옥시기, 메탄설포닐옥시기, 4-니트로벤젠설포닐 옥시기, 4-브로모벤젠설포닐옥시기, 4-브로모벤젠설포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기를 나타낸다신규한 피리디닐메틸아민 유도체와 그의 제조방법에 관한 것으로서, 위의 제조방법에서 구조식 (IV)의 아민과 구조식 (V)의 알데히드를 벤젠 또는 톨루엔 등과 같은 유기용매하에서 황산 또는 p-톨루엔술폰산 등과 같은 촉매를 이용하여 100~150도 온도에서 탈수반응시켜 구조식 (VI)의 화합물을 얻은 다음, 이를 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 유기용매에 녹이고, 0~30도에서 NaBH4, LiAlH4등과 같은 환원제로 환원시켜 구조식 (III)의 화합물을 얻는다.그런 다음 구조식 (II)의 화합물을 메틸렌클로라이드, 피리딘, 디에틸에테르, 디메틸설폭시드 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 유기용매에서 수산화나트륨, 칼륨카보네이트 또는 트리에틸아민 등과 같은 염기를 사용하여 구조식 (III) 의 화합물과 반응시켜 목적 화합물인 구조식 (I)의 화합물을 얻는다.이와 같이 제조된 피리디닐메틸아민 유도체는 PAF-길항작용이 있어 약제조성물로서 유용하게 사용될 수 있으며, 특히 PAF로 인해서 유발되는 질환의 예방 및 치료제에 유효성분으로 함유되어 효과적으로 이용될 수 있다
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- 특허법인충정
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- 2001-06-19
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
3-치환 세팔로스포린 유도체를 인듐 금속원자 또는 인듐 화합물 존재하에 반응시켜 7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체와 3-엑소메틸렌세펨 유도체와의 혼합물을 얻고 이 혼합물 중의 3-엑소메틸렌세펨 유도체를 7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체로 전이시키는 제조방법에 관한 것이다. 제조방법은 3-치환 세팔로스포린 유도체를 유기용매 또는 유기용매와 물과의 혼합용액 중에서 인듐금속 단독 혹은 인듐금속과 요오드화 금속과의 혼합물에서 반응시켜 7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체와 3-엑소메틸렌세펨 유도체와의 혼합물을 제조하는 제 1 공정과, 제 1 공정에서 얻은 혼합물을 피리딘 용매에서 테트라메틸시릴클로라이드와 반응시켜 7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체를 제조하는 제 2 단계로 구성된다.7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체는 다양한 치료효과를 가지는 항생제의 반합성 제조에 있어서 매우 유용한 중간체이다7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산(7-ADCA) 제조 기술은 일반적으로 ACA 제조 기술보다 앞선 기술로서 특수장치를 필요로 하지 않으며 공정과 정제가 간단하고 수율이 높는 장점이 있다.7-아미노데스아세톡시세팔로스포린산 유도체는 다양한 치료효과를 가지는 항생제 제조에 유용하다
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- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-13
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항생제인 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체에 관한 것으로 옥사졸리디논 유도체와 이소옥사졸 유도체를 용매와 환원제 존재하에 반응시켜 제조한다. 제조방법은 옥사졸리디논 유도체에 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 메탄올 등의 용매하에서 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드[NaBH(OA3)] 또는 소디움 시아노 보로하이드라이드(NaCNBH4), 보란-피리딘 등의 환원제를 사용하는 환원적 아민 도입 방법에 의해 여러가지 알킬, 알콕시, 할로겐, 아릴, 헤테로고리 등이 치환된 이소옥사졸 유도체를 도입시켜 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체를 제조한다.항생제는 내성균주(MRSA 등)에 대한 우수한 항균활성을 나타낸다기존의 옥사졸리디논계 항생제는 항균효과가 떨어지고 독성 문제가 발생하며 물에 대한 용해도가 좋지 않은 단점이 있었다.이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체는 MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus Areus)를 포함한 그람 양성균에 우수한 항균력을 나타내어 항생제로서 유용하다
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- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-11
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항생제인 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논에 관한 것으로 옥사졸리디논 유도체와 카르복실산 유도체를 활성화제, 염기 및 용매 존재하에 아실화 반응시켜 제조한다.항생제는 내성균주( MRSA 등)에 대한 우수한 항균활성을 나타낸다.기존의 옥사졸리디논계 항생제는 항균 효과가 떨어지고 독성 문제가 발생되며 물에 대한 용해도가 좋지 않은 것으로 알려져 있다. 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체는 MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus)를 포함한 그람 양성균에 우수한 항균력을 나타내며 기존의 리네졸리드(업젼사)에 비해 4배 이상의 높은 항균활성을 보여 항생제로서 유용하다
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-15
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항암제인 당질-백금(II) 착물 복합체에 관한 것으로 당질 및 당질 유도체로는 글루코스아민, 만노스아민 등이 사용된다.제조 방법은 당질 및 당질 유도체에 백금(II) 착물을 도입하기 위한 스페이서로 백금(II)이온에 킬레이션이 가능한 디카르복실산 음이온을 당질에 도입하고 백금(II) 착물과 반응시켜 당질-백금(II) 착물의 복합체를 얻는다.백금-당질 착물은 당질의 세포 친화성으로 인해 암세포에 쉽게 작용하여 우수한 항암 활성을 나타내며 물에 대한 용해도가 우수하다백금착물 항암제는 항암 효과이외에 낮은 독성 및 내성 암세포에 대한 우수한 효과와 물에 대한 적절한 용해도, 화학적 안정성 등이 요구되고 있다.기존의 항암제 중 백금계 착화합물 유도체인 시스플라틴은 신장 독성 등의 부작용이 있었으며, 카르보플라틴은 항암효과가 떨어지는 단점이 있었다.당질-백금(II) 착물은 항암 성분인 백금(II)착물을 당질에 결합시켜 독성을 경감시켰고 생체외 시험 및 쥐에 대한 생체내 시험 결과 기존의 시스플라틴이나 카르보플라틴보다 휠신 우수한 항암 효과를 나타냈으며 또한 난용성인 백금착물의 용해도가 획기적으로 개선되었다
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- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-08
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일반기술
보건·의료 > 임상시험·진단관련
출발물질인 1, 12-도데칸디올을 브롬산으로 한쪽의 알콜을 치환하여 12-브롬-도데칸-1-올을 생성하고, 이 화합물을 테트라디하이드로피란으로 보호하여 1-브롬-12-테트라하이드로피란일옥시-도데칸을 얻은 후 2-에틸-4,4,-디메틸-2-옥사졸린과 n-부틸리튬과 반응시켜 2(/S)-(4,4,-디메틸-2-옥사졸린-2-일)-12-테트라하이드로피란일옥시-테트라데칸을 합성하고, 황산으로 에스테르화하여 에틸-2(/S)-메틸-12-히드록시테트라데칸에이트를 얻은 후 이를 보호화하여 에틸-2(R/S)-메틸-14-테트라부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸에이트를 제조하고, 이를 리튬알루미늄하이드라이드로 환원하여 2(R/S)-메틸-14-t-부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸-1-올을 생성하고 토실클로라이드로 토실화하여 2(R/S)-메틸-14-t-부틸디메틸실릴옥시-테트라데칸올-p-톨루엔술폰에이트를 얻고, 소듐시아나이드로 치환하여, 3(R/S)-메틸-15-t-부틸디메틸실릴옥시-펜타데카-니트릴을 얻은 후 1N 염산으로 탈보호하여 3(/RS)-메틸-15-히드록시-펜타데카-니트릴을 얻고, KOH로 가수분해하여 3(/RS)-메틸-15-히드록시-펜타데칸산을 얻은 후, 메실클로라이드로 메실화하여 16-메탄술포닐-3-메틸-펜타데칸산을 합성하고, 포타슘브로마이드로 브롬화하여 16-브로모-3-메틸-펜타데칸산을 얻은 후에 티오우레아와 소듐히드록사이드를 이용하여 15-머캅토-3-메틸-펜타데칸산을 합성한다.본 물질의 테크네슘 화합물은 의학 진단용 영상화제로 사용된다심장기능을 평가하는 방사성 의약품으로 탈륨-201과 최근 개발된 테크네슘(99mTc)으로 표지된 방사성 약품이 이용되고 있으며, 131-메타요오도벤질구아니딘(MIBG) 등은 심근의 신경분포 상태까지 측정하고 있다. 99mTc-이소니트릴 착물로 TBI(t- 부틸이소니트릴), CPI(카르복시 이소프로필 이소니트릴), MIBI 등이 있는데, MIBI는 장기 조영시 배경이 되는 허파에도 테크네슘-MIBI1가 침착하여 선명한 영상을 얻을 수 없다. 인간의 심근조영에 지방산을 이용한 것은 131I 표지된 요오도데익산이 최초이다. 현재 다양한 지방산 유도체가 개발되었는데, 123I 표지된 긴 사슬의 지방산은 짧은 대사기간 및 순차적인 β 산화분해에 의해 효력이 감소되고, 비용이 많이 들며 합성에 어려움이 있다.기존의 심장 조영용 의약품이 갖는 문제점을 해결할 수 있는 β -산화대사를 조영하는 방사성 의약품으로서 β-메틸기를 갖는 신규한 지방산 유도체인 15-머캅토-3-메틸-펜타데칸산을 제조한다. 15-머캅토-3-메틸-펜타데칸산은 테크네슘과의 표지효율이 우수하고, 테크네슘 화합물은 심장의 β-산화대사를 조영하는 방사성 의약품으로서 β-메틸기를 가지고 있어 보유기간이 길어 SPECT 등에 유효하다. 뿐만 아니라 지방산 유도체를 방사성 표지 물질로서 가지므로 123I의 문제점을 해결하여 저렴하고 방사성 장애가 최소화되는 장점이 있다.
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- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-24
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
출발물질로서 트랜스-t-히드록시 프롤린 중 프롤린의 아민을 보호한 후에, 산 촉매 하에서 에스테르화시켜 화합물을 얻은 후 염기 하에서 메실화시켜 화합물을 얻고, 이 화합물의 메틸에스테르를 아미드기로 치환시켜 화합물을 합성한 후에 수소와 10 % 팔라듐 촉매로서 아민을 탈보호하고, 아세톤으로 환류시켜 이중고리 화합물을 합성하고, 이 화합물 중 아미드의 질소를 N-알킬화시켜 화합물을 얻은 후에 DMF 용매하에서 포타슘티오아세테이트로 반응시키고, 얻어진 화합물을 가수분해하여 두 개의 메틸기가 치환된 이중고리 티올 화합물을 얻는다. 이 화합물을 사용하여 일반적인 방법의 카바페넴 유도체 제조 반응조건에서 카바페넴 유도체를 합성한다기존의 카바페넴 유도체 항생제로는 특정 스트렙토마이세스종을 배양하여 생산하는 티나마이신이 있는데, 이는 인체내에서 디하이드로펩티다제-1(DHP-1)라는 효소에 의해 쉽게 분해되어 활성이 감소되는 단점이 있다. 화학적으로 불안정한 구조를 갖는 이미페넴에 DHP-1 효소 억제제를 병용하는 방법도 제안되었으나 여러 가지 문제점이 있다. 카바페넴의 모핵의 C-1 위치에 베타형의 메틸기를 치환시킴으써 화학적으로 안정해진다는 사실이 알려졌으나, 여러 가지 이유로 메포네넴만이 현재 시판되고 있다.티올 유도체 및 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체는 기존의 카바페넴 유도체인 항생제가 DHP-1에 의해 분해되어 활성이 감소되는 단점과 DHP-1 효소 억제제를 병용한 복합제제의 문제점을 해결하고 우수 항생제의 조건인 강한 활성과 넓은 항균 범위를 가지며, 병원미생물 중 MRSA와 슈도모나스에 강한 선택성이 있다
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- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-07-17
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일반기술
보건·의료 > 임상시험·진단관련
3-플루오로-6-니트로톨루엔을 과망간산칼륨으로 산화시켜 3-플루오로-6-니트로벤조산을 합성한 후에 팔라듐 착콜(Pd-C) 촉매하에 수소화시켜 2-아미노-5-플루오르벤조산을 얻고, 이를 포스겐과 반응시켜 5-플루오르무수이소탄산을 얻은 후에 N-메틸글리신과 반응시켜 벤조디아제핀 화합물을 얻고, 이를 염기로서 t-부틸칼슘염, 촉매로 디에틸클로로포스페이트 존재하에 이소시아노초산에틸에스테르와 반응시킴으로서 플루마제닐을 합성한 다음, 이를 환원시켜 알콜 화합물을 얻고, 이를 염기로서 소듐하이드라이드를 사용하여 N2S2-리간드에 결합시킨 후에 다시 환원시킴으로써 개환시켜 N2S2 리간드가 포함된 플루마제닐 유도체를 제조한다.N2S2 리간드가 포함된 플루마제닐 유도체는 벤조디아제핀 영상화에 이용될 수 있다.약물치료로 효과가 없는 간질 환자에서 발작을 시작하는 두뇌 병소를 수술로 제거하기 위해서는 간질 초점 부위인 벤조디아제핀 수용체 영상을 얻어야 한다. 간질 부위를 찾아내는 여러 방법 중에서도 단일광자방출전산화단층촬영술(SPECT)과 양전자방출단층촬영술(PET)은 구조적 병화가 오기 이전에 생화학적 변화만 있는 경우에도 병소를 찾아낼 수 있다. SPECT은 99m 테크네슘(반감기=6시간)과 123I(반감기=13시간)같은 단일광자를 내는 동위원소를 필요한 화합물에 표지한 후 인체에 주사하여 생체 내에 분포되는 것을 영상화하는 것으로 99m 테크네슘은 많은 장점을 갖는 방사성물이다.간질환자에서 벤조디아제핀 수용체의 양에 변화가 있음이 시사되어, 억제성 뉴런인 GABA/벤조디아제핀 수용체를 영상화하기 위한 PET가 시도되었다. 벤조디아제핀 수용체의 차단제로 사용되는 플루마제닐에 탄소-11을 표지하여 PET 영상을 얻을 수 있으나, 이 표지방법은 취급이 어렵고 비용이 많이 드는 단점이 있다. 이러한 단점을 해결하기위하여 장점이 많은 테크네슘을 이용할 수 있도록 그에 대한 리간드를 제공하였다.따라서 값싸고 취급이 간편하며 적정한 반감기, 방출에너지 및 환자의 피폭시간을 갖는 테크네슘을 이용할 수 있는 리간드 기술이다.
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- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-24
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일반기술
보건·의료 > 임상시험·진단관련
메틸렌 클로라이드 용매 하에서 2-아미노피리딘을 클로로아세틸클로라이드로 처리한 후에 탄산칼슘 염기하에서 디메틸포름아미드 용매에서 4-(o-메톡시페닐)피페라진과 반응시키고, 환원제인 리튬알루미늄하이드라이드로 환원시켜 아릴피페라진 유도체를 합성한다. 한편, 이소부틸 알데히드를 CCl4 용매 하에서 설퍼모노클로라이드와 반응시킨 후에 50 ℃에서 에탄올 용매를 사용하여 1,2-디아미노메틸프로판으로 처리하여 이민형 고리-N2S2 화합물을 얻고, 소디움보로하이드라이드로 0∼5 ℃에서 환원시켜 아민형의 고리-N2S2 화합물을 만든 후, 트리에틸아민 염기 존재 하에서 브로모프로피오닐클로라이드로 치환시켜 N2S2 리간드를 합성하고, 이를 아릴피페라진 유도체로 치환시킨 후에 리튬알루미늄하이드라이드로 환원시켜 고리가 열린 티올형의 화합물을 합성하여 N2S2 리간드를 제조한다.N2S2 리간드가 결합된 아릴피페라진 유도체는 세로토닌 수용체 영상화에 이용할 수 있다신경전달물질에는 콜린성, 노르아드레날린 및 아드레날린성 신경전달물질, 도파민, 세로토닌(5-히드록시트립토아민, 5-HT) 및 γ-아미노부틸산(GABA) 등이 있다. 4종류의 세로토닌 수용체(5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4)가 확인되었고, 세로토닌 수용체 부단위들 중 하나인 5-HT1A가 세포체수상 자가수용체로서 중요한 역할을 함과 동시에 가장 특색적이고 선택적인 이용성이 있으며 유용한 효능제라고 알려져 있다. 5-HT1A 수용체의 대표적인 억제제인 아릴피페라진계 화합물은 5-HT1A 수용체를 영상화하는데 중요한 리간드이다. 이들 방사성 리간드는 억제제 화합물에 방사성 동위원소인 탄소-11 등을 표지함으로써 합성하는데, 이는 아미드 가수분해에 의해 대사되며 반감기가 짧다는 단점이 있다.새로운 세로토닌 수용체 영상용 화합물로서 아릴피페라진 유도체와 N2S2 리간드의 결합에 의한 티올 유도체는 기존의 세로토닌 영상용 화합물인 아미드 가수분해의 단점을 극복하면서 5-HT1A에 대한 친화성을 높게 유지할 수 있고, 방사화학적으로 최적의 물리적 조건(제조용이성, 반감기, 방사능세기, 구매용이성)을 갖는 테크네슘으로 표지하는 새로운 화합물을제조할 수 있는 장점이 있다
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- 한국과학기술연구원
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- 2001-05-16
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
요소와 에틸이소시아노아세테이트를 염기 존재 하에 가열환류시킨 다음, 니트로화시킨 후에 가열환류시켜 진한 염산을 적가하여 얻은 생성물을 암모니아 수용액, 소디움 하이드로설파이트로 처리하고, 이를 카르복시산 유도체 및 산 염화물 유도체와 반응시킨 후에 수산화나트륨으로 가열환류시키고, 이를 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시켜 다이클로로퓨린을 생성한 후에, 벤질아민과 메타 클로로아닐린으로 커플링시킨 다음, 이를 염기 존재 하에 2-요오드프로판을 적가하여 화합물을 생성한 후, 이를 에탄올아민 또는 2-아미노-3-메틸-1-부탄올과 반응시켜 C-8 치환된 퓨린계 화합물을 제조한다.사이클린-의존성 카이네이즈(CDK)는 세포분열 주기에 핵심적인 요소이다. 일반적으로 CDK는 2개의 보조단위로 구성되는데, 그중 하나는 촉매적인 것으로 cdk1(=cdc2)∼cdk8로 이루어져 있고, 다른 하나는 세포분열을 통제하는 보조단위로 사이클린 A∼사이클린 H로 구성되어 있다. 인간의 일차적인 종양과 종양 세포주에서 많은 cdk 비통제에 관한 예가 설명되어 왔고, cdk 단백질의 선택적인 화학억제제와 효과적인 유전자 치료에 관한 연구가 행해졌다. 스크리닝을 통해서 6-디메틸아미노퓨린이 cdc2 억제제로서 최초로 확인된 후, 퓨린의 n-9 위치와 c-2 위치에 여러 가지 치환기를 결합시켜 많은 퓨린 유도체가 합성되었다.제조된 C-8 위치에 치환기를 갖는 새로운 퓨린 화합물은 이제까지 알려지지 않은 새로운 퓨린 화합물이며 사이클린-의존성 카이네이즈(CDK) 억제제로서 유용하다.특허공개번호10-2000-050975의 기술과 밀접한 관련이 있다.
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- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-07-18
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일반기술
보건·의료 > 임상시험·진단관련
방사화학적으로 최적의 물리적 조건을 갖는 테크네슘으로 표지하는 새로운 화합물에 관한 제조기술이다.이소부틸말론산과 40 % 포름알데히드를 에탄올과 물의 혼합물에 용해시킨 후에 디메톡시에틸아민에 반응시켜 아민 위치가 치환된 호모버에트리아미노메틸이소부틸말론산을 합성하고, 이를 60 % 초산으로 탈카르복실화시킨 후에, 황산촉매 하에 에탄올로 에스테르화시킨 이소부틸(알파)호모버에트리아미노메틸부틸에이트를 합성하고, 벤젠 하에서 에틸말로닐클로라이드로 이차아민위치를 치환시킴으로써 이소부틸(알파)에톡시카르보닐아세토호모버에트리아미노메틸부틸에이트를 합성하고, 테트라하이드로퓨란 용매하에서 수소화나트륨으로 반응시켜 고리화한 1-호모버에트릴-2,4-디옥소-3-에톡시카르보닐-5-이소부틸피페린딘을 합성하고, 이를 염산으로 탈카르복실화한 후에 가수분해하여 3,4-디메톡시펜에틸아미노이소부틸말론산을 합성하고, 파라톨루엔술폰산 촉매 하에서 에틸렌글리콜로 카르보닐기를 보호화하여 3,4-디메톡시펜에틸-5-에틸-2-옥소피페리딘-4-스피로-2-1,3-디옥소란을 합성한 후, 톨루엔 하에서 포스포러스옥시클로라이드로 고리화하여 3-이소부틸-3,4,6,7-테트라하이드로-9,10-디메톡시-2-옥소벤조퀴놀리진을 합성하고, 에탄올 상에서 팔라듐착콜로 환원시켜 화합물을 합성하고, 이를 메탄올 상에서 소듐보로하이드라이드와 반응시켜 디하이드로테트라벤아진을 합성하고, 여기에서 N2S2 리간드를 히드록시기의 수소와 치환한 후에, 리튬알루미늄하이드라이드로 환원시켜 N2S2 리간드가 결합된 테트라벤아진 유도체를 제조한다뇌수용체 영상에 사용되는 방사성 의약품은 주로 각종 수용체에 결합력이 뛰어난 화합물에 방사성 동위원소를 표지하여 종합적인 정보를 얻게 하는 것이다. 특정 신경수용체에 선택적으로 결합하는 방사성 리간드들이 개발됨에 따라 신경수용체와 모노아민 운반체의 체내영상이 가능해졌다. 일반적으로 방사성 리간드는 뇌조직내 침투가 용이해야 하며, 비특이적 결합이 적어야 하고, 수용체에 높은 친화력을 가져야 하고, 뇌조직에 쉽게 흡수되지 않아야 한다. 두뇌 수용체 중에서 소포체 모노아민 운반체에 높은 결합력을 갖는 테트라벤아진을 방사성 동위원소인 탄소-11로 표지하여 영상화한 바 있다. 그러나, 탄소-11 등을 싸이클로트론에서 합성하여야 하며 반감기가 짧다는 단점이 있다.테트라벤아진에 N2S2 리간드를 결합시켜 소포체 모노아민 운반체 영상용 화합물을 방사성 리간드로 제공하여, 소포체 모노아민 운반체를 파킨슨병의 도식인자로 하여 영상화를 가능하게 하며 방사화학적으로 최적의 물리적 조건(제조용이성, 반감기, 방사능세기, 구매용이성)을 갖는 테크네슘으로 표지하는 새로운 화합물을 제공하는 장점이 있다.
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
졸-겔프리커서를 이용한 상처치료용 드레싱은 디올과 트리에톡시실릴이소시아네이트를 합성하여 졸-겔프리커서를 만들고 이를 매트릭스화 반응시킨 하이드로겔형 고분자 매트릭스를 겔화반응시켜 필름 또는 연고형태의 드레싱으로 제조한다.친수성 분자인 폴리에틸렌글리콜(PEG), 소수성 고분자인 폴리프로필렌글리콜(PPG)과 폴리테트리메틸렌글리콜(PTMG) 등에 트리에톡시실릴프로필이소시아네이트(TESPI)를 반응용매로 THF, DMF를 사용하여 70℃ 정도의 온도에서 반응시켜 졸-겔프리커서를 제조한다. 이어서, 졸-겔프리커서를 약산용액으로 처리하여 졸-겔 매트릭스를 제조한 후 50-60℃에서 겔화시키면 필름 형태의 드레싱이 제조되고 증류수를 가하여 적당히 수팽윤시키면 연고 형태의 드레싱이 제조된다. 수팽윤도 조절을 위해 졸-겔프리커서 몰비를 PEG:PPG 또는 PTMG = 1 : 1 또는 2 : 1로 한다.제조된 고분자 매트릭스는 수팽윤도가 다양하고(4-16배) 상처분비물의 조절이 용이한 물성을 가지고 있어 필름 및 연고 형태의 다양한 드레싱으로 상품화 가능하다.좋은 상처치료용 드레싱은 상처의 노출을 막으면서 상처를 보호하는 기본적인 역할 이외에도 투과성 및 습기흡수성이 뛰어나서 상처분비물의 조절이 가능하고 세균의 번식을 억제하며 형태변형이 적은 것이어야 한다. 디올과 트리에톡시실릴이소시아네이트를 합성하여 졸-겔프리커서를 만들고 이를 매트릭스화 반응시킨 하이드로겔형 고분자 매트릭스를 겔화반응시켜 필름 또는 연고형태의 드레싱으로 제조하였으며 제조된 드레싱은 수팽윤도 및 물성이 뛰어나 여러 가지 상처 치료용으로 사용하기에 적합하다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
소수성을 가진 폴리프로필렌 글리콜 (Polypropylene glycol, PPG)과 메틸렌 디-P-페닐 디이소시아네이트 (methylene di-p-phenyl diisocyanate, MDI)를 이용하여 폴리우레탄을 생성한후 카르복실그룹을 갖는 디메틸프로피온산(dimethyl propionic acid, DMPA), 디메틸부타논산 (dimethyloyl butanoic acid:DMBA), 알지네이트(Alginate), 히아루론산(hyaluronic acid), 알지네이트와 히아루론산의 혼합물을 1:1 첨가하여 폴리우레탄 폼을 제조하는 것으로 카르복실그룹의 함량에 따라서 폼의 친수성 정도를 조절할 수 있으며 카르복실 그룹의 함량이 증가함에 따라 투습도가 감소한다.글리콜의 종류, 디이소시아네이트의 종류, 폴리우레탄에 남아있는 NCO%, 계면 활성제(실리콘계, L-5305)에 의해 폼의 물성을 조절할 수 있고, 교반속도, 물첨가량, 촉매의 양, 계면활성제의 양을 조절함으로써 폼의 동공의 크기를 조절한다.피부질환에 쓰이는 젤 형태의 드레싱으로 폴리우레탄에 카르복실기의 도입으로 친수성을 증가시켜 생체적합성을 증진시키고, 상처부위 분비물의 흡수를 촉진시키며, 공기투과성과 습기 흡수성을 향상시켜 치료시간을 단축시킬 수 있다. 드레싱은 기존의 드레싱제의 장단점을 고려하여 친수성물질을 도입함으로써 생체적합성과 상처의 분비물 흡수를 증진시키며 치료시간을 단축시키기 위해 공기투과성과 습기 흡수성을 향상시켰
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-07-16
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
테트라아졸릴아세트산 에스테르(예를 들면, 테트라아졸릴아세트산메틸 또는 테트라아졸릴아세트산 에틸)와 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산을 포함하는 반응용액이 완충용액을 포함하고, 여기에 염화수소계 용매(예를 들면, 사염화탄소, 클로로포름, 에틸클로라이드 또는 메틸클로라이드) 또는 에스테르계 유기용매(예를 들면, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트)를 완충용액 내에 포화 용해도 이상으로 더 첨가하여 세파졸린을 효소적으로 합성한다.세파졸린은 세팔로스포린계 항생제로서, 가장 많이 판매되는 항생제 중의 하나이다. 이것의 통상적인 합성방법에 따르면, 합성수율이 약80%로서, 제조반응 공정이 전반적으로 복잡하고 반응용액, 부산물 등에 의하여 환경이 오염될 가능성이 높다는 문제점이 있다. 다른 합성 방법으로는 효소를 이용하는 것이 있는데, 화학적 합성법에 비해 제조 공정 자체가 간단하고 환경오염 가능성이 감소되는 장점이 있으나, 합성수율이 매우 낮기 때문에 실용화에 제약이 있다. 효소적 합성방법의 수율이 낮은 이유는 사용되는 기질인 테트라아졸릴아세트산 에스테르와 세파졸린의 가수분해 반응이 불가피하게 부반응으로 일어나기 때문이다.테트라아졸릴아세트산 에스테르와 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산을 포함하는 반응용액에 유기 용매를 더 첨가하여 반응 용매의 수분 활성도를 낮추고, 효소의 가수분해 활성을 선택적으로 조절시킴으로써 합성수율을 획기적으로 향상시켰다
- 보유기관
- 포항공과대학교
- 등록일
- 2001-05-18
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