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기존 퇴행성 관절염 치료약인 cyclooxygenase (COX) inhibitor인 aspirin, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs) 등은 선택성이 없어서 부작용이 심하다. 최근에 COX-2에 선택적인 대체약물의 개발이 추진되고 있으나 만족할 만한 신약은 아직까지 출현되지 않았다. 최근에 글루코사민이 퇴행성 관절염의 치료에 효과적이라고 의약전문 잡지에 소개된바 있으며 외국에서는 수년 전부터 사용되고 있고 성공적인 임상사례가 보고되었다. 국내에서도 정형외과 의사들도 추천하고 있으며 한국관절염 연구회에서도 소개하고 있다.글루코사민과 제제화하는데 사용되는 물질의 선발과 소량의 경구투여로 지속적인 효과를 나타낼 수 있도록 제제화하는 기술이 특징이다.
본 기술은 글루타메이트를 유효성분으로 함유하는 대사산증 치료제에 관한 것이다.현재 대사산증의 치료에는 중탄산나트륨을 정맥 주입하여 혈중 pH를 조절하는 방법이 사용되고 있으나, 급속한 혈중 pH의 교정으로 pH가 높아지면 소위 보르(Bohr) 효과에 의해 헤모글로빈과 산소와의 친화도가 높아져 조직의 저산소증을 악화시킬 수 있는 문제점이 있다. 그러므로, 락트산 산증은 보다 근본적으로, 산소가 부족한 상황하에서 다량 생성되는 피루브산을 알라닌으로 유도하여 락트산의 생성을 방지하고, 축적된 락트산 또한 피루브산을 통하여 알라닌으로 전환시킴으로써 락트산을 감소시켜 치료해야 할 것이다.결론적으로 락트산 산증 혹은 근육피로와 같은 락트산이 조직내에 축적되어 나타나는 증상들에 대한 근본적인 치료는 축적된 락트산을 제거하는 것으로 이를 위해서는 피루브산을 알라닌으로 전환시키는 과정을 도와주는 방안, 즉 글루타메이트를 투여하여 대사산증의 원인이 되는 락트산을 제거해야 할 것이다.이러한 관점에서 본 기술은 최근 격심한 운동으로 초래되는 조직내 락트산의 축적에 대하여, 알라닌으로의 전환을 통하여 이를 방지하거나 락트산의 제거를 촉진시켜 운동효율을 증진시키고, 피로회복을 증진시키는 방안을 마련하였고, 동물 및 인체실험을 통하여 운동중 초래되는 락트산을 LDH와 GPT의 작용하에 알라닌으로 전환시킬 수 있음을 밝혀 대사산증의 새로운 치료제로서의 가능성을 보여준다인체는 여러 가지 상황에서 체내 산-염기 상태의 균형을 유지하고 있으며, 이러한 산-염기 균형이 깨어지면 병적 상태가 초래되고 건강에 위해를 받게 된다. 특히 여러 가지 급, 만성질환에서는 대사적인 원인에 의하여 산-염기 이상이 초래되는바, 그중 가장 문제가 되는 대사성 산증의 경우 락트산 산증(lactic acidosis)을 대표로 들 수 있다. 락트산 산증은 산소 결핍에 의하여 조직내에 피루브산으로부터 락트산이 생합성되어 축적되고 결과적으로 pH가 낮아져 대사성 산증(metabolic acidosis)을 일으키게 된다.세포내의 산소농도가 낮아지면 피루브산 탈수소효소복합체가 억제되어 피루브산이 크렙스(Krebs) 회로로 진입되는 것이 억제되며, 결과적으로 피루브산은 락트산 탈수소효소(LDH)에 의하여 락트산으로 전환되거나 아미노기 전이에 의하여 알라닌으로 전환될 수밖에 없다. 이때 피루브산이 락트산으로 전환되는 과정에서 LDH에 의하여 니코틴 아마이드 아데닌 디뉴클레오티드(NADH)를 NAD로 산화 재생시키고 이렇게 재생된 NAD는 당대사의 중간 산물인 글리세롤-3-포스페이트의 산화에 이용되어 당대사를 촉진시킨다. 이때, 피루브산이 락트산으로 전환되는 과정에 못지 않게 산소부족 환경에서 중요한 대사과정은 피루브산이 알라닌으로 전환되는 과정이다. 이 과정은 아미노기 전이에 의하여 손쉽게 이루어지고 이 과정을 촉매하는 글루타메이트-피루브산 아미노기전이효소(GPT)는 조직내에 대량 존재하며 또 LDH와 GPT는 동력학적으로는 질량작용의 법칙에 의하여 작동하는 평형효소이다. 따라서 산소가 부족한 상황 하에서 다량 생성되는 피루브산을 알라닌으로 유도하여 락트산의 생성을 방지할 수 있고, 또 축적된 락트산 또한 피루브산을 통하여 알라닌으로 전환시켜 락트산을 감소시킬 수 있다
알코올의 과음으로 초래되는 간 손상, 기타 조직손상 및 정신, 행동변화를 경감, 회복 또는 예방하는 효과를 가진 L-아스파테이트 또는 아스파라긴을 유효성분으로 함유하는 알코올성 장해 보호제에 관한 것이다. 종래 알코올의 대사과정에서 알콜디히드로게나제(ADH)나 아세트알데히드디히드로게나제(ALDH) 또는 미크로솜성 산화계(MEOS) 효소계의 활성 부활제 또는 저해제에 대한 연구를 통하여 알코올을 처리하는 능력을 변환시키고자 시도되어 왔으나, 대부분의 경우 유의한 결과를 얻지 못하였는바, 본 기술에서는 알코올대사 과정에 의하여 저하된 세포내 NAD/ NADH비를 회복시키는 방안을 개발하여, 알코올, 아세트알데히드의 대사를 촉진하고, 이들의 조직내 잔류시간을 짧게 하여 결과적으로 알코올이나, 아세트알데히드 또는 NAD/ NADH비의 변화가 초래하는 각종 조직의 손상, 대사적 불균형을 예방 또는 회복하며, 결과적으로 알코올의 장기 음용에 의하여 초래되는 간 질환을 위시한 각종 질환 및 정신행동장애에 대한 예방, 경감 또는 회복시키는 목적을 달성하고자 하였다.본 기술의 핵심은 알코올성 조직 손상에 대한 예방, 경감 또는 회복을 위한 Asp 또는 Asn의 단독 또는 그 조성물로서, 고형 또는 액상 및 분말 형태로 된 것을 포함하며, 본 기술의 응용분야로서 그 조성물이 당류, 유기산류, 이미노산류, 비타민류, 소프트 드링크류, 스포츠 음료류, 기타 식품류 등 다양하게 사용될 수 있다알코올의 대사과정에서 초래되는 독성 효과는 알코올, 아세트알데히드, NAD/ NADH 비변동에 기인하며, 특히 이러한 알코올대사에서 NAD와 NADH의 비율조정은 매우 중요한 요체이다.본 기술에서는 알코올의 대사 과정에서 소모되는 NAD를 보충하기 위한 방법으로 말레이트/아스파테이트 셔틀을 활용하고자 하였으며, 세포내 옥살로 아세테이트의 농도를 높여줌으로써 말레이트디히드로게나제 활성을 증진시켜 다량 생성된 NADH의 NAD로 전환을 용이토록 하였다. 또한, 옥살로아세테이트는 세포막을 용이하게 통과하지 못하므로 통과가 가능한 아스파테이트를 투여함으로써 조직내에 풍부하게 존재하는 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제에 의하여 용이하게 옥살로아세테이트로 전환되어, 간접적으로 옥살로아세테이트를 높이도록 하였다. 아울러, 아스파테이트를 체내에서 직접 생성해내는 아스파라긴의 투여도 아스파테이트 투여와 유사한 효과가 나오도록 하였다. 즉 아스파라긴은 장내 상피에서 흡수되면서 아스파라기나제에 의하여 아스파테이트로 직접 변환될 수 있기 때문이다. 이러한 알코올이 대사되는 조직세포 내의 NAD의 적절한 재공급 방안 개발은 알코올대사를 원활하게 하고, 궁극적으로 알코올이나, 아세트알데히드가 초래하는 여러 가지 부작용을 경감시킬 수 있는 방법으로 기대된다.즉, 본 기술에 의하면 다량의 알코올에 의하여 초래되는 인체의 각 조직에 초래되는 손상 및 정신, 행동의 이상을 예방, 경감 또는 회복시킬 수 있다
순도, 수율이 양호하고 경제성 있는 공정을 획득하기 위하여 N-아세틸-L-글루타민의 결정을 성장시키는 방법에 관한 것이다.N-아세틸-L-글루타민은 약품 원료로 이용되고 있는 L-글루타민을 아세틸화시켜 L-글루타민의 약효를 한층 발전시킨 물질로서 현재는 위궤양 치료제, 대사성 질환제, 안과용 제제, 화장품 등의 원료로도 사용되고 있다. 종래 L-글루타민으로부터 N-아세틸-L-글루타민을 획득하는 방법들은 획득된 결정입자가 너무 미세해 통상의 탈수기에 의해 탈수가 안되므로 산업상 이용시 고가의 원심분리기 및 기타 부대설비의 투자를 요하는 단점이 있으며 획득된 순도가 저조해 재결정 공정이 반드시 필요하게 되는 문제점이 있다.이에 본 기술에서는 반응시 결정의 성장방법을 연구한 결과, 빙초산과 무수초산의 존재하에서 L-글루타민과 반응할 때에 적당량의 수분이 존재함으로써 결정이 성장할 수 있도록 하여 순도가 높은 제품을 얻을 수 있었으며, 본 기술에 의하면 투자설비를 간단히 할 수 있고, 순도도 상당히 향상시키며, 재결정 공정을 생략함으로써, 매우 경제적으로 N-아세틸-L-글루타민을 제조할 수 있다빙초산과 무수초산의 존재하에서 L-글루타민과 반응시켜 N-아세틸-L-글루타민을 제조함에 있어서 순수를 첨가하는 것을 특징으로 하는 N-아세틸-L-글루타민의 결정 성장 방법에 관한 것이다.반응중 생성된 N-아세틸-L-글루타민은 초기엔 적당량의 수분에 용해되어 적정 용해도를 유지하지만 점차 반응이 진행되면서 잔량의 무수초산이 순수와 반응하여 초산이 되면서 수분이 감소하여 반응 종료시에는 N-아세틸-L-글루타민의 용해도가 급속히 감소하게 되어 결정이 성장된 것으로 추정되어진다.이렇게 하여 얻어진 결정을 현미경에 의해 관찰해 본 결과 종래의 방법에 의해 생성된 결정의 크기는 평균 5㎛ 정도이었으나 본 기술에 따른 결정의 입자는 평균 100㎛ 이상의 큰 입자임을 알 수 있었다.그리하여 본 기술에서는 순수 첨가량이 적으면 결정입자가 조금 성장하고, 순수 첨가량이 많으면 결정 입자가 많이 성장하지만 다량의 순수를 가하면 획득량이 적어짐을 발견하여 이를 이용한 N-아세틸-L-글루타민의 결정성장 방법을 개발하였다
본 기술은 의약품 원료로 이용되고 있는 L-글루타민을 아세틸화시켜 L-글루타민의 약효를 한층 발전시킨 N-아세틸-L-글루타민에 관한 제조방법이다. N-아세틸-L-글루타민은 현재 위궤양 치료제, 대사성 질환제, 안과용 제제, 화장품 등의 원료로 사용되고 있다.최근 L-글루타민의 아세틸화는 주로 무수초산을 사용하고 있는데, 이 반응식을 이용한 기존의 기술들은 용매로 가성소다 수용액을 사용함으로써 아세틸화된 L-글루타민이 물에 대한 용해도가 높아 별도의 결정 공정을 필요로 하며 회수시 수율이 현저하게 떨어지는 단점이 있고, 또한 무수조건에서 무수초산을 사용하고 용매로서 빙초산을 사용하는 방법도 결정입자가 작고 불순물 제거가 잘되지 않으므로 에틸알콜의 충분한 세척이 병행되지 않으면 안 되는 단점이 있으며 순도도 저조한 것으로 나타났다.이에 본 기술에서는 통상의 방법대로 L-글루타민과 무수초산을 반응시켰을 때 획득된 N-아세틸-L-글루타민의 순도가 저조하고 또, 이의 순도를 올리기 위해서 재 정제할 때에 수율이 떨어지는 단점을 발견, 이를 개선하여 높은 수율로 고순도의 N-아세틸-L-글루타민을 얻고자 하였다.본 기술에서는 적정비율의 빙초산, 무수초산, L-글루타민 존재하에서 반응을 진행시키고 이때에 특히 L-글루타민의 평균 입경이 50㎛인 미세한 것이 투입되어야만 순도 99.5% 이상의 N-아세틸-L-글루타민을 얻을 수 있는 것을 밝혀내었다본 기술의 공정을 자세히 설명하면 다음과 같다.L-글루타민의 아세틸화반응조에 빙초산과 무수초산 그리고 L-글루타민의 비율이 4:1.45:1 정도 되도록 첨가하고 반응액의 온도를 41±2℃로 조절하여 5시간 반응시킨다. 이때 L-글루타민은 평균 입경이 50㎛ 정도인 것을 투입한다.반응 종료후 5℃/1시간의 속도로 20℃까지 냉각후 흡입여과기에 여과하고 적당량의 알코올로 수세하여 획득한 결정을 60℃ 이하의 온도에서 5시간 건조함으로써, 99.5% 이상 고순도의 N-아세틸-L-글루타민을 손쉽게 얻을 수 있다.본 과정에서 일반적으로 상품화된 L-글루타민의 입자의 크기는 200-600㎛인데 반하여 본 기술의 반응공정에 이용되는 L-글루타민의 입자크기는 작을수록 좋지만 바람직하기로는 50㎛에서 정규분포를 취하는 것이 가장 좋음을 알 수 있었다.
위궤양, 십이지장궤양, 위염 등 위장장해의 항궤양, 항염 치료제용 제제인 L-글루타민과 수용성아줄렌을 배합하여 얻어지는 약제에 포접화합물인 사이클로덱스트린을 첨가함으로써 제제의 안정성을 향상시키기 위한 방법에 관한 것이다.L-글루타민과 수용성 아줄렌의 분해를 억제하여 안정성을 향상시키기 위해 사이클로덱스트린을 적당량 첨가함으로써 수용성 아줄렌의 활성인 5각형 고리부분을 특이적으로 포접하여 안정화할 수 있고, 쉽게 분말화할 수 있을 뿐만 아니라 약효의 지속성을 향상시킬 수 있었다.특히, 사이클로덱스트린을 첨가한 제제의 경우에는 사이클로덱스트린이 소화기에서 거의 흡수되지 않기 때문에 경구투여시 소화액중에서 용해후에 유리의 약물만이 흡수되므로 더욱 효과적이다.즉, L-글루타민과 수용성아줄렌 제제의 제조에 있어서 극히 간단한 방법으로, L-글루타민과 수용성아줄렌 복합제제의 결점인 휘산성을 억제하고, 산화, 실온에서도 장기간 분해되지 않는 등 광분해의 방지로 안정화기능이 향상되어 이상적인 제제의 안정성 향상 기능을 발휘할 수 있다수용성 아줄렌은 히스타민 유리의 억제작용, 소염작용, 조직 재생작용 등의 약효를 갖고 있으며, L-글루타민은 항궤양의 특성을 갖고 있어 이들 두 가지 성분을 배합 사용함으로서 조직 재생 등의 약효 상승효과를 얻을 수 있어 최근 이들에 관한 많은 연구가 진행되고 있다.수용성 아줄렌은 좋은 약효를 가지면서도 휘산성이 크고, 융점이 낮기 때문에 실온에서의 안정성이 급격히 떨어지는 불안정한 성질로 인하여 L-글루타민과 수용성 아줄렌의 과립제를 제조할 경우에 쉽게 퇴색되어 약효가 떨어지거나 고가의 원료 의약품이 손실되는 문제점이 있었다.본 기술에서는 사이클로덱스트린을 적당량 첨가함으로써 수용성 아줄렌의 활성인 5각형 고리부분을 특이적으로 포접하여 안정화할 수 있고, 쉽게 분말화할 수 있을 뿐만 아니라 약효의 지속성을 향상시킬 수 있으므로, 이러한 문제점들을 극복할 수 있다
세팔로스포리움속 균주를 변이시켜 L-세레노메치오닌과 페닐 머큐릭 아세테이트에 내성을 갖는 신균주를 제조하고 이를 이용하여 세팔로스포린 C를 제조한다. 세팔로스포린을 생산하는 종래의 균주들은 세팔로스포린 C 이외에 부산물을 생성하며, 또한 목적산물인 세팔로스포린 C가 불안정하다는 점 등 많은 문제점을 갖고 있어 산업적 생산성에는 미치지 못한다는 단점이 있었다. 따라서, 부산물의 형성없이 안정하게, 그리고 고생산성으로 세팔로스포린 C를 생성할 수 있는 방법의 제공이 요망되어 왔으며, 이에 세팔로스포린 C의 생산성이 높으면서도 부산물을 생산하지 않는 새로운 균주를 개발하였다.세팔로스포리움 에스피를 친주로 하여 자외선 및 N-메틸-N-나이트로-N-나이트로소구아니딘 등의 돌연변이원으로 처리함으로써, 세팔로스포린 C의 생산성이 크게 향상된 세팔로스포리움속 변이주 MKS 1971 (세팔로스포린 C 생성량, 20.4mg/L)을 개발하였으며, 이를 영양배지에서 호기적으로 배양하여 세팔로스포린 C를 제조한다세팔로스포린 C는 독성이 낮고 그람 양성 및 그람 음성 세균에 효과적으로 작용하며 산에 안정하다. 또한 각종 세균에 대해 넓은 항균 스펙트럼을 갖는 세팔로스포린계 항생물질의 전구물질인 7-ACA로 전환되어 사용되기 때문에 세팜계 항생물질의 출발물질로 매우 중요하다. 메치오닌이 세팔로스포린 C 생합성 과정중의 중요 화합물인 시스테인의 황 공여체원으로 이용되며, 생합성 조절인자로서 작용한다는 사실에 중점을 두어 세레노 메치오닌 내성주를 분리하였으며, 또 중금속 이온에 대한 내성 변이주는 금속이온을 제독시키기 위하여 세팔로스포린 C를 과잉 생산할 수 있다는 가능성에 착안하여 세레노 메치오닌뿐만 아니라 페닐 머큐릭 아세테이트에 대해서도 내성을 갖는 변이주를 선별하였다.신균주 MKS 1971은 친주에 비하여 세팔로스포린 C를 대량으로 생성하는 반면, 부산물들은 거의 생산하지 않는 장점을 갖고 있다.
3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오) 프로피오니트릴을 할로겐화 방향족 화합물 용매중에서 루이스산 촉매 존재하에 설파미드와 반응시켜 1단계 반응에 의하여 구아니디노티아졸 유도체인 파모티딘(Famotidine)을 제조하는 방법이다.반응 생성물은 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정 등의 방법으로 정제하며, 칼럼 크로마토그라피로 정제할 경우에는 후랫쉬 칼럼방법을 통해 용매 사용을 줄이고 시간을 단축시킬 수 있다. 또한, 반응이 완료된 후 미반응의 출발물질과 반응물질은 그 회수가 가능하여 다시 반응에 사용할 수 있다구아니디노티아졸 유도체인 파모티딘은 소화기관에 작용하여 위산 분비 억제 효과를 나타내는 약물로 널리 사용되고 있다.종래 제조방법은 반응 단계가 복잡하고, 반응시간도 많이 소요되며, 중간생성물이 매우 불안정하여 장시간 보존이 불가능하며 수율이 낮고 순도가 떨어진다.본 기술은 파모티딘을 짧은 반응시간내에 1단계 반응으로 고순도 , 고수율로 제조할 수 있는 장점이 있다.
소화기관에 작용하여 위산분비억제 효과를 나타내는 약물로 알려져 있는 파모티딘의 신규 회수방법에 관한 것이다. 종래에는 파모티딘을 칼럼 크로마토그라피하는 방법으로 회수하여 왔는데, 이 방법은 그 장치에 많은 시설이 들뿐만 아니라, 고가인 실리카겔 등이 다량 사용되어야 하고 그 조작이 복잡하고 수율이 낮은 결점이 있었다. 이에 이러한 문제점을 해결하기 위하여 칼럼 크로마토그라피 방법을 사용하지 않고도 간단한 조작으로 파모티딘을 분리, 정제하는 방법을 제공한다. 본 기술은 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴과 설파미드를 반응시켜서 얻어진 반응혼합물에 물을 가하고 pH를 8.0-10.0으로 조절한 용액을 NaCl로 포화시키고, 테트라하이드로후란으로 추출한 추출액을 증류시켜서 생성된 결정을 여과하여 메탄올에 가온하며 용해시킨 다음, 용액을 소량으로 농축한 후 냉각하여 결정화시켜서 순수한 파모티딘을 회수한다.파모티딘 반응 용액에 물을 가하고 pH를 8.0-10.0으로 조절한 후 NaCl을 가하여 NaCl을 포화시키고 테트라하이드로후란으로 추출하면, 미반응의 설파미드 및 기타 불순물은 NaCl 포화수용액에 잔존하며, 출발물질인 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 및 목적화합물인 파모티딘은 테트라하이드로후란에 이행된다. 이어 테트라하이드로후란 추출액을 무수황산나트륨 또는 기타 반응에 직접 관여하지 않는 탈수제를 가하여 탈수한 다음, 테트라하이드로후란을 증류하면 목적물인 파모티딘을 순수하게 얻을 수 있다.더욱 순수한 파모티딘을 얻기 위하여는 테트라하이드로후란을 증류한 잔사에 동량의 디메틸포름아마이드를 넣고 교반하며 물을 가하고 교반한 후 생성된 결정을 여과하고 이를 메탄올에 가열하여 용해한 후 필요하면 활성탄을 가하여 탈색 및 불순물을 제거하고 농축한 후 냉각 및 교반하여 순수한 파모티딘을 얻을 수 있다. 본 기술에 의하면 반응 혼합물로부터 간단히, 고순도 및 고수율로 파모티딘을 분리할 수 있게 된다
티아졸 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것으로 티아졸 유도체는 생체내 또는 시험관내에서 그람양성 및 그람음성균에 광범위한 항균작용을 나타내는 소위 제 3세대 및 제 4세대의 세펨계 항생제의 제조 중간체로 유용한 화합물이다. 본 기술의 목적은 상기 목적화합물을 종래 방법들에 비해 간편하고도 경제적인 제조방법을 개발하는 것이다. 본 기술에서는 α-메톡시이미노-β-케토-γ-브로모부티르산 메틸을 유기용매 중에서 암모늄 티오시아네이트와 반응시켜 목적 화합물을 제조할 수 있었다. 즉, 본 기술은 티오우레아 대신에 염가의 암모늄 티오시아네이트를 반응시켜 목적물질을 5l-55% 정도로 얻는 경제적인 제조방법이다.종래 티아졸 유도체의 제조방법으로는, α-메톡시이미노-β-케토부티르산 메틸을 클로로포름 용매중에서 브롬과 반응시켜 α-메톡시이미노-β-케토-γ-브로모부티르산 메틸을 유상물로서 얻고 이것을 메탄올에 용해하여 티오우레아를 넣고 가열 환류시켜 얻고 방법과, 4-클로로 아세틱 에시트 메틸에스테르를 빙초산 용매중에서 NaNO2와 반응시켜 4-클로로-2-하이드록시이미노-3-옥소-아세틱에시드 메틸에스테르를 얻고 여기에 티오우레아를 반응시켜 2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세틱에시도 메틸에스테르를 얻고 여기에 메틸화 제인 디메틸설페이트를 반응시켜 제조하는 방법이 있다. 본 기술에서는 첫 번째 방법중의 티오우레아 대신에 염가의 암모늄 티오시아네이트를 반응시킴으로써, 종래 방법들에 비해 간편하고도 경제적으로 상기 목적화합물을 제조하는 새로운 방법을 제공한다
이미다졸계 항진균제인 케토코나졸의 제조방법으로서 각 공정은 다음과 같다.1) 2-브로모-2,4-디클로로아세토페논을 1,2-디하드록시프로필-P-니트로페닐에틸과 반응시켜 시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-니트로페녹시)-메틸-1,3-디옥소란을 얻는다2)이 화합물을 이미다졸과 반응시켜 시스-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-니트로페녹시)-메틸-1,3-디옥소란을 얻는다. 3)이 화합물을 철분말과 염화암모늄으로 니트로기를 환원시켜서 시스-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(P-아미노페녹시)-메틸-1,3-디옥소란을 얻는다.4)이 화합물을 비스(2-클로로에틸)아민·염산염 및 초산무수물을 차례로 반응시켜서 파모티딘 즉, 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시페닐]피페라진을 얻는다.1) 제1단계에서 얻어지는 반응액중에서 시스체만이 결정으로 석출되기 때문에 시스체의 분리가 간단하여 이후 반응에서는 시스체의 분리가 필요 없고 고수율로 제조할 수 있다.2)이미다졸 등을 반응시킬 때 중간생성물을 보호기로 보호하기나 보호기를 제거하는 공정이 필요없고 또한 다시 OH기를 활성화시킬 필요도 없다.3) 이미다졸과의 반응시 82.1%의 높은 수율로 목적화합물을 얻을 수 있다.
위산분비 억제 특성을 갖는 벤즈이미다졸 유도체(오메프라졸)의 중간체인 피리딘 유도체를 제조하는 방법으로서, 3,5-디메틸-4-클로로피리딘을 메탄올에 용해하고 알카리를 첨가하여 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘을 제조한 다음, 이를 산화시켜 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조한다.제조된 피리딘 유도체는 2-하이드록시 메틸피리딘 및 그의 반응성 유도체의 제조에 이용되어, 벤즈이미다졸 유도체의 합성에 유용한 중간체로 사용된다.피리딘 모핵을 갖는 벤즈이미다졸 유도체는 위산분비 억제뿐만 아니라 위장관의 세포보호목적으로 사용되는 화합물로서, 대표적으로 오메프라졸이 있다.벤즈이미다졸 유도체의 중간체 제조에 있어서 종래의 제법은 반응과정상 발암성물질인 니트로피리딘-N-옥사이드 화합물이 발생되고 수율이 낮았으나, 본 제조방법은 유해물질의 생성 없이 고수율로 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조할 수 있는 장점이 있다
위산분비 억제 특성을 가짐으로서 위궤양 치료에 효과적인 벤즈이미다졸 유도체(오메프라졸)의 제조에 사용되는 중간체 피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 종래의 제조방법의 단점을 보완하여 인체에 유해한 화합물의 생성없이 효과적으로 2,3,5-트리메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 하였다. 즉, 본 기술은 중간체로서 종래 방법에서 사용되는 유해한 니트로피리딘-N-옥사이드 유도체 대신에 2,3,5-트리메틸피리딘-N-옥사이드를 사용함으로써, 제조공정에 있어서 인체에 무해할 뿐만 아니라 수율도 보다 뛰어난 제조방법을 제공한다. 한편, 본 기술에 의해 제조한 상기 목적화합물인 피리딘 유도체는 3,5-디메틸-4-메톡시-2-치환된 메틸피리딘으로 제조하고 이를 항궤양제로 유용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조에 이용할 수 있다.피리딘 모핵을 갖는 벤즈이미다졸 유도체는 포유동물, 특히 인간에 있어서 위산분비 억제뿐만 아니라 위장관의 세포보호 목적으로 사용되는 화합물로서, 대표적으로 일반명이 오메프라졸인 화합물이 있다. 종래 제조방법들은 대규모 원료 합성에 있어서 효과적이지 못하고 수율도 저조할 뿐만 아니라, 반응 경로에 있어서 합성중간체로 생성되는 니트로피리딘의 N-옥사이드 화합물은 발암성과 돌연변이원성 성질을 갖는 물질이어서 인체에 유해한 단점이 있었다.본 기술은 2,3,5-트리메틸피리딘-N-옥사이드를 클로로화제와 반응시켜 2,3,5-트리메틸-4-클로로-피리딘을 제조함으로서, 종래의 방법에서 인체에 유해한, 중간체인 2,3,5-트리메틸-4-니트로피리딘-N-옥사이드의 생성을 피할 수가 있으므로 작업상 매우 안정한 효과적인 방법일 뿐만 아니라, 반응성이 뛰어난 클로로화제를 사용하고 이로부터 제조된 2,3,5-트리메틸-4-클로로피리딘-N-옥사이드 또한 메탄올중에서 알칼리와의 반응성이 높기 때문에 고수율로 목적화합물을 제조할 수 있다
광범위한 항균활성을 갖는 신규 화합물인 1-(2,5-디플루오로페닐)-3-퀴놀린 카르본산 유도체와 그의 염과 이들의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 기술의 신규화합물의 제조방법은 3-클로로-4-플루오로아닐린을 출발물질로 하여 7-클로로-6-플루오로-1-(치환디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 또는 그 유리산을 제조한 다음, 피페라진 또는 피페라진 유도체와 반응시켜 목적화합물을 얻을 수 있다.쥐를 대상으로 경구투여한 결과 그람양성균뿐만 아니라 그람음성균 모두에 효과적이었으며, 사이플로풀루옥사신보다 항균활성이 2-3배 뛰어난 결과를 보였다. 또한 본 화합물과 시판중인 나리딕산을 쥐에 투여한 다음, 경구급성독성을 측정한 결과, 대조군은 LD50이 1500 이상이었으나 본 기술 화합물은 2,000 이상으로 안전성이 훨씬 뛰어났다. 본 기술 화합물은 제약학적으로 유용한 담체와 함께 비경구투여용 피하정맥주사제, 또는 고형제나 액제의 경구투여용 조성물로 제조될 수 있다. 피하정맥주사용 조성은 제약학적으로 유용한 무균수용액, 비수용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로 제조될 수 있으며, 적절한 주사용 유리에스테르를 부형제로 포함한다. 또한, 이들은 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제와 같은 보조제도 포함한다.
항생제인 시프로플록사신(Ciprofloxacin)의 제조방법으로서, 6-플루오로-7-클로로-1-시클로프로필-1,4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린을 과량의 피리딘과 1-2배 당량의 요오드로 처리하여 아실피리디움요오드 화합물을 형성시킨 후 1-4배 당량의 무수 피페라진과 반응시키고 묽은 알칼리 수용액으로 처리하거나 또는 피페라진 수화물과 반응시켜 제조한다.퀴놀린 카르본산유도체로는 대표적으로 시프로플록사신이 있으며, 이는 그람양성균, 그람음성균 및 녹농균에 대해 나리딕산이나 피페미딕산 등 종래의 퀴놀린 유도체보다 탁월한 활성을 보이며, 요로, 장관감염증 및 호흡기, 피부과, 이비인후과 영역에서 사용된다.종래 제조방법은 2,4-디클로로-5-메틸아닐린을 최초 출발물질로 하여 목적화합물을 얻기까지에는 12단계의 복잡한 공정이 요구되며, 특히 불소화를 위한 특수 장치 및 설비 등이 필요하고, 다단계 공정으로 인한 전체적인 수율의 저조로 인하여 경제성이 떨어지는 단점을 안고 있다.본 제법은 복잡한 공정을 거치지 않고 염가로 제조가 가능한 화합물을 출발로 하여 전혀 새로운 방법인 3공정 5단계를 거쳐 목적화합물을 제조할 수 있는 매우 경제적인 제조공법이다
강한 항균활성을 가지며, 의약으로서 유용한 신규 퀴놀린계 화합물인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-4-옥소퀴놀린-3-카르본산에 관한 것이다. 본 화합물은 기존의 화합물인 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르본산, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르본산 또는 이들의 화합물의 저급 알킬에스테르에 3-아세트아미드 피페리딘류를 반응시키고, 이어서 가수분해함으로써 8위가 불소원자인 목적화합물의 중간생성물이 제조된다. 이어서 이 화합물을 나트륨 메톡시드와 반응시킴으로써 목적화합물의 8위가 메톡시기인 화합물을 제조할 수 있다퀴놀린계 항균제로서는 이미 판매중인 것을 포함하여 매우 많은 화합물이 알려져 있지만, 중추계에 대해 부작용을 나타내는 것이 많고, 그 사용에는 매우 주의를 요하는 등의 문제점을 가지고 있다. 또 최근 퀴놀린 고리의 6위 및 8위가 불소원자로 치환된 화합물 및 6위가 불소원자, 8위가 메톡시기 등의 저급 알콕시기로 치환된 화합물은 그 항균 활성이 뛰어나나, 이들의 화합물 중에는 기존에 밝혀진 부작용 외에 광독성을 갖는 것도 많아 반드시 항균제로서 만족하는 화합물이라고 말할 수 없는 면도 있다.본 화합물은 퀴놀린고리의 7위에, 피페리딘 고리의 3위에 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아미노 메틸기가 치환되어 3-아미노피페리딘-1-일기 등의 3위 치환 피페리딘류가 치환된 화합물로서 기존의 퀴놀린계 항균제인 오플록사신, 노르플록사신보다 강한 항균 활성을 나타내고, 더구나 부작용도 적다. 또한 기존의 6,8-디플루오르 퀴놀린계 항균제가 가지고 있는 광독성도 저감되었고 항균 활성은 스타피로코커스.아우레우스 등의 그람양성균에 있어서 특히 강한 항균활성을 나타낸다
한천과 셀룰로오즈 유도체를 함유하여 분산성 및 재분산성이 뛰어난 수크랄페이트(sucralfate)-함유 현탁액 조성물을 제조하여 제산제 및 항궤양제로서 이용한다.수크랄페이트는 위액 펩신과 결합하여 직접 그 활성을 억제하는 항펩신 작용과 제산 작용에 있다. 또한 수크랄페이트는 위 및 십이지장의 점막에 보호막을 형성하는 점막 보호작용이 있으며 소화관의 정상부위와 비교하여 궤양부위에 선택적으로 결합하여 환부를 보호함으로써 항궤양효과를 나타낸다.현탁액 조성물에서 현탁화제중의 한 성분으로 사용되는 한천은 우뭇가사리 및 그 밖의 종속식물 또는 다른 종류의 홍조류에서 얻은 점액을 동결 탈수한 것을 이용하며 필요에 따라 방부제, 감미제, 소포제, 방향제 등을 첨가할 수 있다.한천과 1종 이상의 셀룰로오즈 유도체를 현탁화제로 함유하는 현탁액은 기존의 현탁액에 비하여 분산성 및 재분산성이 훨씬 우수하다수크랄페이트 함유제는 주로 고형제제, 즉 정제, 과립제 또는 산제의 형태로 사용되어 왔으나, 최근에는 위장내 분포와 흡수를 용이하게 하기 위하여 현탁제 형태로 제제화하여 복용되고 있다. 그러나, 현탁제가 최대의 효과를 발휘하기 위해서는 균일한 분산상태를 장시간 유지하여야 하고, 복용시에 재분산이 용이해야 하는데, 이러한 목적을 위하여 수크랄페이트에 적합한 현탁화제의 선택이 이 분야의 중요한 과제로 남아 있었다.기존의 수크랄페이트 현탁액의 물성을 개선하기 위하여 현탁화제로서 한천과 1종 이상의 셀룰로오즈 유도체를 배합하여 사용함으로써 분산성 및 재분산성이 뛰어난 안정한 수크랄페이트-함유 현탁액을 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 이 현탁액은 실온 내지 40℃에서 장시간 가속 시험하여도 경시변화가 없는 안정한 제제이다. 본 현탁액은 분산성 및 재분산성이 뛰어나며 우수한 항궤양 효과를 나타낸다.
우수한 항균효능을 지닌 페넴계 화합물, 즉 (5R, 6S, 8R, 2R)-2-(2-테트라히드로푸릴)-6-(1-히드록시에틸)-2-페넴-3-카르복실산의 약학적으로 허용되는 일반적인 염의 제조방법에 관한 것이다.종래의 제조방법들의 문제점을 요약하면 제조공정이 길고 복잡하며, 격렬한 반응조건으로 인해 최종 목적화합물의 제조수득률이 낮고 각 입체 이성체들간의 분리가 용이하지 않은 것들이 문제점으로 지적된다. 이에 항 미생물제로서 탁월한 효능을 가진 경구용 페넴계 유도체인 금속염 상태의 화합물을 제조함에 있어서, 종래의 합성 방법에 비해 제조공정이 짧고 효율적이면서도 최종 목적화합물의 수득률이 크게 개선되도록 하는 새로운 제조방법을 제공하는데 그 목적을 두고 있다. 본 화합물의 제조방법에, 종래의 페넴계 화합물의 합성방법중 가장 보편적인 분자내 wittig 고리화 반응을 이용하였는데, 이때 본 기술에서는 종래 분자내 wittig 고리화 반응에 사용된 트리알킬포스페이트 대신에 새로운 유기 인화합물을 적용시킨다금속염 화합물은 그람양성 및 그람음성 세균에 대해 광범위한 항 미생물 활성을 나타내며, 다양한 베타-락타마제에도 생물학적 안정성을 지니고 있는 것으로 알려져 있다. 특히, 이 화합물의 나트륨염 상태의 화합물이 각종 그람양성균 및 그람음성균에 대해 높은 활성을 나타내며, 다른 페넴계 화합물에 비해 낮은 생리독성(LD50)을 보여준다.일반적으로, 베타-락탐계 항미생물제중에서 페넴계 화합물은 카르바 페넴계 화합물보다 화학적으로 안정하며, 신장에 존재하는 디히드로펩티다제에도 카르바페넴계 화합물보다 안정하다고 알려져 있다. 하지만 자연중에서 그 존재를 확인할 수 있는 카르바페넴계 화합물들에 비해, 페넴계 화합물들은 아직까지 자연중에서 그 구조가 확인되지 않았으므로, 오로지 화학적인 전합성을 통해서만 얻을 수 있다. 본 기술의 범주에는 항균 활성이 있는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약학제제가 포함된다. 경구 투여를 위해서 항균활성 화합물을 정제, 캡슐제 등으로 제형화할 수 있으며, 비경구 투여인 주사제로도 제형화할 수 있다. 종래 분자내 wittig 고리화 반응에 사용된 트리알킬포스페이트 대신에 새로운 유기 인화합물을 적용시킴으로써 보다 개선된 반응조건과 높은 수득률로 목적화합물을 얻을 수 있었다.
2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 유도체 및 그 제조방법으로 다음과 같이 제조된다. 1-클로로-4-니토로벤젠 및 디에탄올아민을 반응시켜 1-(N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노)-4-니트로벤젠을 얻고 이어서 계속해서, 1,4-(N,N-비스(2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸))-페닐렌디아민, 4-(N,N-비스(2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸)아미노)-페닐카바메이트, N-(4-(N,N-비스(2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸)아미노)-페닐)히드라진카르복스아미드, 4-(4-(N,N-비스(2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 4-(4-(N,N-비스(2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 4-(4-(N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 4-(4-(N,N-비스(2-메탄설포닐오시에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 4-(4-(N,N-비스(2-클로로에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 순차적으로 생성한 후, 최종적으로 본 기술의 목적화합물인 4-(4-(N,N-비스(2-브로모에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온이 얻어진다. 목적화합물은 항균, 항진균제로서 유용한 이트라코나졸 또는 사포코나졸의 제조에 있어서 중요한 반응물질로 사용될 수 있다항진균제로서 광범위한 스펙트럼을 나타내는 이트라코나졸의 반응물질인 2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 유도체를 제조하는 방법으로 본 제법에 의해 고순도 고수율로 제조된다
진균류에 기인한 피부질환에 항진균제를 약용량 첨가하여 비누 형태의 제형으로 제조한 약용 비누를 국소적으로 적용하여 피부 진균증을 치료하는 약용비누 조성물에 관한 기술이다. 본 기술에서는 종래의 국소 적용 약제조성물의 문제점을 해결하고 기존의 알카리금속 비누가 피부진균증의 치료효과를 나타낼 수 있도록, 비누 조성물에 유효성분으로 항진균제를 약용량 첨가한 악용비누 조성물을 제공한다. 본 기술에 따른 약용비누 조성물은 일반 화장비누와 같은 매일 사용할 수 있으며, 특히 세정작용과 피부진균중의 치료를 동시에 겸할 수 있고 1회 사용량이 매우 적으면서 지속적으로 환부에 사용하기 편리하기 때문에 치료효과 및 사용방법에서 진일보한 피부 진균치료제라고 할 수 있다항진균제는 대부분 장기간에 걸쳐 경구 투여하면 간독성 등 부작용이 유발되고, 충분한 양의 약물을 분포 및 축적시키기 곤란하며, 많은 항진균성 약물이 물에 녹지 않는다는 등의 문제점이 있다. 또, 국소 투여에 의한 진균성 피부질환 치료에 적합한 약제조성물, 즉 산제, 용액제, 현탁제, 크림제, 겔제, 페이스트제, 연고제, 팅크제 등의 조성물 및 화장품류, 즉 화장수, 로숀, 스킨밀크 등의 조성물 제제가 개발되어 있으나, 이들은 환부에 적용시 적용부위가 넓은 경우 많은 양의 약물을 적용해야 하며, 도포량도 일정치 않고, 체부백선, 고부백선 등에는 국소적으로 적용하기 곤란한 점이 있다. 한편, 기존의 알칼리 금속비누는 각종 이물과 세균류에 대한 세정작용은 있으나, 진균류에 기인한 각종 피부 질환에 대한 치료효과는 기대할 수 없었다. 이에, 본 기술은 전술한 종래의 국소적용 약제 조성물의 문제점을 해결하기 위해 비누 조성물에 유효성분으로 항진균제를 약용량 첨가한 악용비누 조성물을 제공한다. 본 기술에 따른 약용비누 조성물은 통상적인 제조방법에 따라 압출, 절단 및 성형하여 제조할 수 있다. 화장비누 베이스는 당해 분야에서 통상 사용되고 있는 천연유지인 팜유의 나트륨염이 사용된다. 본 기술에 따른 약용비누조성물은 1일 2 내지 3회, 3 내지 5일간 진균류에 기인한 피부질환에 국소적으로 적용하면 피부진균증 치료효과가 나타나며 계속 1개월 정도 사용하면 진균류에 기인한 대부분의 피부질환에 탁월한 치료 효과를 나타낸다.