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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
티아졸 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것으로 티아졸 유도체는 생체내 또는 시험관내에서 그람양성 및 그람음성균에 광범위한 항균작용을 나타내는 소위 제 3세대 및 제 4세대의 세펨계 항생제의 제조 중간체로 유용한 화합물이다. 본 기술의 목적은 상기 목적화합물을 종래 방법들에 비해 간편하고도 경제적인 제조방법을 개발하는 것이다. 본 기술에서는 α-메톡시이미노-β-케토-γ-브로모부티르산 메틸을 유기용매 중에서 암모늄 티오시아네이트와 반응시켜 목적 화합물을 제조할 수 있었다. 즉, 본 기술은 티오우레아 대신에 염가의 암모늄 티오시아네이트를 반응시켜 목적물질을 5l-55% 정도로 얻는 경제적인 제조방법이다.종래 티아졸 유도체의 제조방법으로는, α-메톡시이미노-β-케토부티르산 메틸을 클로로포름 용매중에서 브롬과 반응시켜 α-메톡시이미노-β-케토-γ-브로모부티르산 메틸을 유상물로서 얻고 이것을 메탄올에 용해하여 티오우레아를 넣고 가열 환류시켜 얻고 방법과, 4-클로로 아세틱 에시트 메틸에스테르를 빙초산 용매중에서 NaNO2와 반응시켜 4-클로로-2-하이드록시이미노-3-옥소-아세틱에시드 메틸에스테르를 얻고 여기에 티오우레아를 반응시켜 2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세틱에시도 메틸에스테르를 얻고 여기에 메틸화 제인 디메틸설페이트를 반응시켜 제조하는 방법이 있다. 본 기술에서는 첫 번째 방법중의 티오우레아 대신에 염가의 암모늄 티오시아네이트를 반응시킴으로써, 종래 방법들에 비해 간편하고도 경제적으로 상기 목적화합물을 제조하는 새로운 방법을 제공한다
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- 2001-05-18
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이미다졸계 항진균제인 케토코나졸의 제조방법으로서 각 공정은 다음과 같다.1) 2-브로모-2,4-디클로로아세토페논을 1,2-디하드록시프로필-P-니트로페닐에틸과 반응시켜 시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-니트로페녹시)-메틸-1,3-디옥소란을 얻는다2)이 화합물을 이미다졸과 반응시켜 시스-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-니트로페녹시)-메틸-1,3-디옥소란을 얻는다. 3)이 화합물을 철분말과 염화암모늄으로 니트로기를 환원시켜서 시스-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(P-아미노페녹시)-메틸-1,3-디옥소란을 얻는다.4)이 화합물을 비스(2-클로로에틸)아민·염산염 및 초산무수물을 차례로 반응시켜서 파모티딘 즉, 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시페닐]피페라진을 얻는다.1) 제1단계에서 얻어지는 반응액중에서 시스체만이 결정으로 석출되기 때문에 시스체의 분리가 간단하여 이후 반응에서는 시스체의 분리가 필요 없고 고수율로 제조할 수 있다.2)이미다졸 등을 반응시킬 때 중간생성물을 보호기로 보호하기나 보호기를 제거하는 공정이 필요없고 또한 다시 OH기를 활성화시킬 필요도 없다.3) 이미다졸과의 반응시 82.1%의 높은 수율로 목적화합물을 얻을 수 있다.
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- 2001-05-08
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
위산분비 억제 특성을 갖는 벤즈이미다졸 유도체(오메프라졸)의 중간체인 피리딘 유도체를 제조하는 방법으로서, 3,5-디메틸-4-클로로피리딘을 메탄올에 용해하고 알카리를 첨가하여 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘을 제조한 다음, 이를 산화시켜 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조한다.제조된 피리딘 유도체는 2-하이드록시 메틸피리딘 및 그의 반응성 유도체의 제조에 이용되어, 벤즈이미다졸 유도체의 합성에 유용한 중간체로 사용된다.피리딘 모핵을 갖는 벤즈이미다졸 유도체는 위산분비 억제뿐만 아니라 위장관의 세포보호목적으로 사용되는 화합물로서, 대표적으로 오메프라졸이 있다.벤즈이미다졸 유도체의 중간체 제조에 있어서 종래의 제법은 반응과정상 발암성물질인 니트로피리딘-N-옥사이드 화합물이 발생되고 수율이 낮았으나, 본 제조방법은 유해물질의 생성 없이 고수율로 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조할 수 있는 장점이 있다
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- 2001-05-08
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
위산분비 억제 특성을 가짐으로서 위궤양 치료에 효과적인 벤즈이미다졸 유도체(오메프라졸)의 제조에 사용되는 중간체 피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 종래의 제조방법의 단점을 보완하여 인체에 유해한 화합물의 생성없이 효과적으로 2,3,5-트리메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 하였다. 즉, 본 기술은 중간체로서 종래 방법에서 사용되는 유해한 니트로피리딘-N-옥사이드 유도체 대신에 2,3,5-트리메틸피리딘-N-옥사이드를 사용함으로써, 제조공정에 있어서 인체에 무해할 뿐만 아니라 수율도 보다 뛰어난 제조방법을 제공한다. 한편, 본 기술에 의해 제조한 상기 목적화합물인 피리딘 유도체는 3,5-디메틸-4-메톡시-2-치환된 메틸피리딘으로 제조하고 이를 항궤양제로 유용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조에 이용할 수 있다.피리딘 모핵을 갖는 벤즈이미다졸 유도체는 포유동물, 특히 인간에 있어서 위산분비 억제뿐만 아니라 위장관의 세포보호 목적으로 사용되는 화합물로서, 대표적으로 일반명이 오메프라졸인 화합물이 있다. 종래 제조방법들은 대규모 원료 합성에 있어서 효과적이지 못하고 수율도 저조할 뿐만 아니라, 반응 경로에 있어서 합성중간체로 생성되는 니트로피리딘의 N-옥사이드 화합물은 발암성과 돌연변이원성 성질을 갖는 물질이어서 인체에 유해한 단점이 있었다.본 기술은 2,3,5-트리메틸피리딘-N-옥사이드를 클로로화제와 반응시켜 2,3,5-트리메틸-4-클로로-피리딘을 제조함으로서, 종래의 방법에서 인체에 유해한, 중간체인 2,3,5-트리메틸-4-니트로피리딘-N-옥사이드의 생성을 피할 수가 있으므로 작업상 매우 안정한 효과적인 방법일 뿐만 아니라, 반응성이 뛰어난 클로로화제를 사용하고 이로부터 제조된 2,3,5-트리메틸-4-클로로피리딘-N-옥사이드 또한 메탄올중에서 알칼리와의 반응성이 높기 때문에 고수율로 목적화합물을 제조할 수 있다
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
광범위한 항균활성을 갖는 신규 화합물인 1-(2,5-디플루오로페닐)-3-퀴놀린 카르본산 유도체와 그의 염과 이들의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 기술의 신규화합물의 제조방법은 3-클로로-4-플루오로아닐린을 출발물질로 하여 7-클로로-6-플루오로-1-(치환디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 또는 그 유리산을 제조한 다음, 피페라진 또는 피페라진 유도체와 반응시켜 목적화합물을 얻을 수 있다.쥐를 대상으로 경구투여한 결과 그람양성균뿐만 아니라 그람음성균 모두에 효과적이었으며, 사이플로풀루옥사신보다 항균활성이 2-3배 뛰어난 결과를 보였다. 또한 본 화합물과 시판중인 나리딕산을 쥐에 투여한 다음, 경구급성독성을 측정한 결과, 대조군은 LD50이 1500 이상이었으나 본 기술 화합물은 2,000 이상으로 안전성이 훨씬 뛰어났다. 본 기술 화합물은 제약학적으로 유용한 담체와 함께 비경구투여용 피하정맥주사제, 또는 고형제나 액제의 경구투여용 조성물로 제조될 수 있다. 피하정맥주사용 조성은 제약학적으로 유용한 무균수용액, 비수용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로 제조될 수 있으며, 적절한 주사용 유리에스테르를 부형제로 포함한다. 또한, 이들은 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제와 같은 보조제도 포함한다.
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항생제인 시프로플록사신(Ciprofloxacin)의 제조방법으로서, 6-플루오로-7-클로로-1-시클로프로필-1,4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린을 과량의 피리딘과 1-2배 당량의 요오드로 처리하여 아실피리디움요오드 화합물을 형성시킨 후 1-4배 당량의 무수 피페라진과 반응시키고 묽은 알칼리 수용액으로 처리하거나 또는 피페라진 수화물과 반응시켜 제조한다.퀴놀린 카르본산유도체로는 대표적으로 시프로플록사신이 있으며, 이는 그람양성균, 그람음성균 및 녹농균에 대해 나리딕산이나 피페미딕산 등 종래의 퀴놀린 유도체보다 탁월한 활성을 보이며, 요로, 장관감염증 및 호흡기, 피부과, 이비인후과 영역에서 사용된다.종래 제조방법은 2,4-디클로로-5-메틸아닐린을 최초 출발물질로 하여 목적화합물을 얻기까지에는 12단계의 복잡한 공정이 요구되며, 특히 불소화를 위한 특수 장치 및 설비 등이 필요하고, 다단계 공정으로 인한 전체적인 수율의 저조로 인하여 경제성이 떨어지는 단점을 안고 있다.본 제법은 복잡한 공정을 거치지 않고 염가로 제조가 가능한 화합물을 출발로 하여 전혀 새로운 방법인 3공정 5단계를 거쳐 목적화합물을 제조할 수 있는 매우 경제적인 제조공법이다
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- 2001-05-09
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
강한 항균활성을 가지며, 의약으로서 유용한 신규 퀴놀린계 화합물인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-4-옥소퀴놀린-3-카르본산에 관한 것이다. 본 화합물은 기존의 화합물인 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르본산, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르본산 또는 이들의 화합물의 저급 알킬에스테르에 3-아세트아미드 피페리딘류를 반응시키고, 이어서 가수분해함으로써 8위가 불소원자인 목적화합물의 중간생성물이 제조된다. 이어서 이 화합물을 나트륨 메톡시드와 반응시킴으로써 목적화합물의 8위가 메톡시기인 화합물을 제조할 수 있다퀴놀린계 항균제로서는 이미 판매중인 것을 포함하여 매우 많은 화합물이 알려져 있지만, 중추계에 대해 부작용을 나타내는 것이 많고, 그 사용에는 매우 주의를 요하는 등의 문제점을 가지고 있다. 또 최근 퀴놀린 고리의 6위 및 8위가 불소원자로 치환된 화합물 및 6위가 불소원자, 8위가 메톡시기 등의 저급 알콕시기로 치환된 화합물은 그 항균 활성이 뛰어나나, 이들의 화합물 중에는 기존에 밝혀진 부작용 외에 광독성을 갖는 것도 많아 반드시 항균제로서 만족하는 화합물이라고 말할 수 없는 면도 있다.본 화합물은 퀴놀린고리의 7위에, 피페리딘 고리의 3위에 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아미노 메틸기가 치환되어 3-아미노피페리딘-1-일기 등의 3위 치환 피페리딘류가 치환된 화합물로서 기존의 퀴놀린계 항균제인 오플록사신, 노르플록사신보다 강한 항균 활성을 나타내고, 더구나 부작용도 적다. 또한 기존의 6,8-디플루오르 퀴놀린계 항균제가 가지고 있는 광독성도 저감되었고 항균 활성은 스타피로코커스.아우레우스 등의 그람양성균에 있어서 특히 강한 항균활성을 나타낸다
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- 2001-06-21
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
우수한 항균효능을 지닌 페넴계 화합물, 즉 (5R, 6S, 8R, 2R)-2-(2-테트라히드로푸릴)-6-(1-히드록시에틸)-2-페넴-3-카르복실산의 약학적으로 허용되는 일반적인 염의 제조방법에 관한 것이다.종래의 제조방법들의 문제점을 요약하면 제조공정이 길고 복잡하며, 격렬한 반응조건으로 인해 최종 목적화합물의 제조수득률이 낮고 각 입체 이성체들간의 분리가 용이하지 않은 것들이 문제점으로 지적된다. 이에 항 미생물제로서 탁월한 효능을 가진 경구용 페넴계 유도체인 금속염 상태의 화합물을 제조함에 있어서, 종래의 합성 방법에 비해 제조공정이 짧고 효율적이면서도 최종 목적화합물의 수득률이 크게 개선되도록 하는 새로운 제조방법을 제공하는데 그 목적을 두고 있다. 본 화합물의 제조방법에, 종래의 페넴계 화합물의 합성방법중 가장 보편적인 분자내 wittig 고리화 반응을 이용하였는데, 이때 본 기술에서는 종래 분자내 wittig 고리화 반응에 사용된 트리알킬포스페이트 대신에 새로운 유기 인화합물을 적용시킨다금속염 화합물은 그람양성 및 그람음성 세균에 대해 광범위한 항 미생물 활성을 나타내며, 다양한 베타-락타마제에도 생물학적 안정성을 지니고 있는 것으로 알려져 있다. 특히, 이 화합물의 나트륨염 상태의 화합물이 각종 그람양성균 및 그람음성균에 대해 높은 활성을 나타내며, 다른 페넴계 화합물에 비해 낮은 생리독성(LD50)을 보여준다.일반적으로, 베타-락탐계 항미생물제중에서 페넴계 화합물은 카르바 페넴계 화합물보다 화학적으로 안정하며, 신장에 존재하는 디히드로펩티다제에도 카르바페넴계 화합물보다 안정하다고 알려져 있다. 하지만 자연중에서 그 존재를 확인할 수 있는 카르바페넴계 화합물들에 비해, 페넴계 화합물들은 아직까지 자연중에서 그 구조가 확인되지 않았으므로, 오로지 화학적인 전합성을 통해서만 얻을 수 있다. 본 기술의 범주에는 항균 활성이 있는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약학제제가 포함된다. 경구 투여를 위해서 항균활성 화합물을 정제, 캡슐제 등으로 제형화할 수 있으며, 비경구 투여인 주사제로도 제형화할 수 있다. 종래 분자내 wittig 고리화 반응에 사용된 트리알킬포스페이트 대신에 새로운 유기 인화합물을 적용시킴으로써 보다 개선된 반응조건과 높은 수득률로 목적화합물을 얻을 수 있었다.
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- 특허법인충정
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 유도체 및 그 제조방법으로 다음과 같이 제조된다. 1-클로로-4-니토로벤젠 및 디에탄올아민을 반응시켜 1-(N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노)-4-니트로벤젠을 얻고 이어서 계속해서, 1,4-(N,N-비스(2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸))-페닐렌디아민, 4-(N,N-비스(2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸)아미노)-페닐카바메이트, N-(4-(N,N-비스(2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸)아미노)-페닐)히드라진카르복스아미드, 4-(4-(N,N-비스(2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 4-(4-(N,N-비스(2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 4-(4-(N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 4-(4-(N,N-비스(2-메탄설포닐오시에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 4-(4-(N,N-비스(2-클로로에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 순차적으로 생성한 후, 최종적으로 본 기술의 목적화합물인 4-(4-(N,N-비스(2-브로모에틸)아미노)-페닐)-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온이 얻어진다. 목적화합물은 항균, 항진균제로서 유용한 이트라코나졸 또는 사포코나졸의 제조에 있어서 중요한 반응물질로 사용될 수 있다항진균제로서 광범위한 스펙트럼을 나타내는 이트라코나졸의 반응물질인 2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 유도체를 제조하는 방법으로 본 제법에 의해 고순도 고수율로 제조된다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
α-아미노산인 L-아스파트산 또는 그 광학이성질체인 D-아스파트산을 출발물질로 하여, 광학 활성이 있는 보호된 3-아미노피롤리딘 유도체를 제조하는 방법으로, 천연에 풍부하게 존재하는 매우 저렴한 α-아미노산인 L-아스파트산과 그의 광학이성질체를 이용하여 4단계의 짧은 합성경로를 거쳐 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체들을 매우 안전한 조건에서 합성한다.광학 활성이 있는 3-아미노피롤리딘 유도체는 광학활성촉매, 합성원료, 농약 또는 의약분야 특히 퀴놀론 의약품의 중간체로 매우 유용하다. 기존에는 광학 활성이 있는 말르산을 출발물질로 하여 5-6단계를 거쳐 광학활성이 있는 3-아미노피롤리딘 유도체를 합성하는 방법이 있으나 고온·고압의 반응조건이며, 수율이 비교적 저조하고, 또한 팔라디움과 같은 금속을 이용함으로써 생산비용이 매우 높아 실용화되기 어려웠다. 또 광학활성이 있는 1-벤질-3-피롤리디놀을 출발물질로 하여 7단계를 거쳐 광학활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체를 합성하는 방법이 있으나, 출발물질인 광학활성이 있는 1-벤질-3-피롤리디놀 자체가 매우 높은 비용이 요구되고, 반응 단계도 복잡하며, 팔라디움, 레니니켈 등의 금속 등이 요구되는 단점이 있다. 한편 광학활성이 있는 (S)-3-아미노-2-피롤리돈의 염산염을 출발물질로 하여 리티움 알루미늄 히드라이드에 의해 환원시켜3-아미노 피롤리딘 유도체를 합성하는 방법 등이 있으나, 출발물질인 (S)-3-아미노-2-피롤리돈 자체가 높은 가격으로, 광학 이성질체인 (R)-3-아미노-피롤리딘의 경우에는 원가가 상승되며, 광학분리의 단계를 거치는 방법이므로 합성하는데 어려움이 있었다. 출발물질로 값싸고 풍부한 α-아미노산인 L-아스파트산과 그 광학이성질체를 사용함으로써 이러한 문제점들을 일거에 해결할 수 있다. 장점으로는 첫째, 가장 값싸고 풍부한 α-아미노산인 L-아스파트산과 그 광학이성질체를 출발물질로 하여 짧은 제조과정을 거쳐 목적화합물을 수득함으로써 매우 경제적인 방법이며, 둘째, 기존의 제조방법에 비해 출발물질의 광학활성이 비활성화 없이 그대로 목적화합물의 광학활성에 도입되며, 셋째, 금속화합물이 포함되지 않으므로 환경문제를 해결하며 경제성이 매우 높
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- 2001-05-14
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
6-플루오로-7-치환-3-퀴놀론 카르복실산 유도체의 신규 제조방법으로, 본 유도체는 항균제의 원료 또는 합성 중간체로서 유용한 화합물이다.일반적인 제조방법으로서는 벤젠고리에 먼저 소망의 위치에 특정 치환기를 도입한 후 퀴놀론 골격을 형성하는 방법 또는 소망의 위치에 특정의 전구체로 되는 치환기를 먼저 도입하여 둔 후 퀴놀론 고리를 형성하고 이어서 전구체로 되는 치환기를 특정의 치환기로 변환시키는 방법이 있다.전자의 경우, 소망의 위치에 특정의 치환기를 도입하는 것을 선택성이 적고 공업적인 제법으로 하는데는 난점이 많았었다. 후자의 경우 퀴놀론 고리를 폐환함으로써 위치 선택성 및 치환할 때의 반응성이 증가하기 때문에 비교적 특정의 치환기를 특정의 위치에 도입하기 쉬우나, 제조공정중 축합반응에 있어서, 특정의 치환기를 도입하는 7-알킬아미노화에 관해서는 공업적 제법으로서는 곤란한 점이 많다.또, 제조공정중 3위치 카르복실기를 붕불화 수소산 에스테르로 변환하는 방법은 비교적 고수율로 목적물을 얻는 것이 가능하지만 사용하는 트리플루오로 보란에 의해 생기는 불화수소산 또는 트리플루오로 보란 자체의 인체에의 유해성, 기계설비의 부식성, 반응 처리후의 폐기물 등이 공업적 제법의 저해요인으로 되고 있었다. 퀴놀론 골격의 7위치 구핵치환 반응의 효율적인 촉매로서 알킬 붕산 에스테르류를 사용함으로써 공업적 대량 스케일로 안전하면서도 고수율로 제조가 가능하게 되었다6-플루오로-7-치환-3-퀴놀론 카르복실산을 제조할 경우, 저수율 때문에 원가가 높거나, 비교적 고수율의 방법의 경우에는 인체나 기기설비에 있어서 유해하며 환경 오염을 가져오는 불화수소산 트리플루오로보란을 생성시키는 등 공업적 제법으로서는 부적절하였다.촉매로서 알킬붕산 에스테르류를 사용하여, 6-플루오로-7-치환-3-퀴놀론 카르복실산을 제조함으로써 종래 방법의 결점이 해결되었으며, 유해물질을 생성하는 일도 없고, 비교적 고수율로 원가면에서도 우수한 6-플루오로-7-치환-3-퀴놀론카르복실산을 제조한다
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- 2001-05-14
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여, 오너-워즈워드-애몬스(HWE) 반응에 의해 (E)-엔올티오에테르 유도체를 입체 선택적으로 제조하는 방법으로, (E)-엔올티오에테르 유도체는강력한 항생작용을 발현하는 카르바페넴계 및 페넴계 β-락탐 항생물질들을 제조하는데 있어서 유용한 중간 화합물인 4-아세톡시아제티디논 유도체, 4-페닐티오아제티디논 유도체 및 4-페닐설폰아제티디논 유도체들의 합성에 있어서 사용되는 중간체이다.L-트레오닌을 출발물질로 하여, 유리 2차 히드록시기가 보호된 L-트레오닌 유도체를 닌히드린으로 감성화시켜 (2R)-2-(트리알킬실릴옥시)프로판알을 합성하고, 포스포네이트 일리드, 포스포늄 일리드 또는 포스핀옥사이드 일리드와 수득된 알데히드를 반응시키는 HWE 반응에 의해 (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-페닐티오-1-부텐, (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-메톡시페닐티오)-1-부텐, (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-메틸페닐티오)-1-부텐 및 (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-클로로페닐티오)-1-부텐과 같은 (E)-엔올티오에테르 유도체를 입체 선택적으로 제조한다.저렴한 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 단순화된 3단계 반응에 의해 목적하는 (E)-엔올티오에테르 유도체를 높은 입체선택성으로 제조할 수 있다기존의 엔올티오에테르 유도체의 제조방법은, 첫째 출발물질로 사용되는(R)-부텐-1,3-디올 및 (R)-메틸-3-히드록시부틸레이트가 생화학적 전이반응을 거쳐 수득되는 고가의 화합물들이고, 둘째 합성 단계가 길고 복잡하며, 셋째 엔올티오에테르 유도체 합성시 E(트랜스)/Z(시스)의 비율이 2.5/1 이하의 낮은 입체선택성을 나타낸다는 단점이 있기 때문에 이에 대한 개선이 요구되었다.그러므로 값싼 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 짧은 제조공정을 거쳐 목적 화합물을 수득함으로써 제조원가 절감을 이루었으며 기존의 제조 방법에 비해 높은 입체선택성으로 (E)-엔올티오에테르 유도체들을 제조할 수 있는 장점이 있
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- 특허법인충정
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- 2001-05-14
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
카바페넴 및 페넴계 β-락탐 항생제의 중요 중간체인 (+)-(3R,4R)-4-아세톡시-3-{[(1`R)-1`-트리알킬실릴옥시]에틸}아제티딘-2-온(이하 4-아세톡시아제티디논)을 이중 아제티디논 고리형성 반응을 통하여 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.천연에 풍부하게 존재하는 저렴한 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 6단계의 짧은 합성경로를 거쳐 목적 화합물인 4-아세톡시아제티디논을 좋은 수율과 높은 입체선택성으로 합성한다.값싼 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 짧은 제조공정으로 목적 화합물인 4-아세톡시아제티디논을 얻었으며, 이중 아제티디논 고리형성 반응을 좀더 효율적으로 수행하여 4-아세톡시아제티디논을 입체선택적으로 제조할 수 있다기존의 제조방법은 반응공정이 까다롭고 전체적인 수율이 낮았으며, 합성단계가 길고 복잡하며, 제조과정중의 일부에서 심각한 부반응이 일어나서 수율이 저하되는 단점이 있다.즉, 기존에는 이중 아제티디논 고리형성 반응에 의해 아제티디논 고리를 합성한 후 생성물을 분리, 정제하고, 단계적으로 실란기를 도입하였기 때문에 공정이 번거롭고 수율이 낮았다.이중 아제티디논 고리형성 반응으로 중간화합물을 수득하고 이를 분리, 정제함이 없이 실릴화하여 직접 화합물을 수득하므로 공정이 단순화되고 수율이 크게 향상되었으며 기존의 방법보다 공정이 단축되어 경제성이 개선되고, 목적 화합물인 4-아세톡시아제티디논을 입체선택적으로 제조할 수 있는 장점을 갖는다
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- 2001-05-14
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
이트라코나졸(Itraconazole)로 명명되는 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-(1-메틸프로필)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.이트라코나졸은 항균, 항진균제로서 광범위한 스펙트럼을 나타내는 효과적이며 안전한 치료제이며 니트로기의 환원 및 트리아졸기의 도입에 따라, 다음의 두 가지 방법으로 제조될 수 있다.첫째 경로는, 시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-니트로페녹시)메틸-1,3-디옥솔란을 1,2,4-트리아졸과 반응시켜서 시스-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-니트로페녹시)메틸-1,3-디옥솔란을 얻고, 니트로기를 환원시켜 시스-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-니트로페녹시)메틸-1,3-디옥솔란을 제조한 다음, 이 화합물을 4-[4-[N,N-비스(2-W에틸)아미노페닐]]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온과 반응시켜서 목적화합물을 제조한다.또 다른 제조 경로는, 시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-니트로페녹시)메틸-1,3-디옥솔란의 니트로기를 환원시켜서 시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-아미노페녹시)메틸-1,3-디옥솔란을 제조한 다음, 이 화합물을 1,2,4-트리아졸과 반응시켜서 얻은 시스-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-아미노페녹시)메틸-1,3-디옥솔란을 4-[4-[N,N-비스(2-에틸)아미노페닐]]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온과 반응시켜서 목적화합물을 제조한다.기존의 이트라코나졸의 제조방법은 출발물질 및 반응물질 제조의 반응단계가 복잡하고 이성체의 분리가 어려울 뿐만 아니라, 그 반응수율이 낮은 문제점이 있다. 본 제법은 항진균제인 이트라코나졸을 높은 수율과 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있다
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- 2001-05-14
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포린산을 출발물질로 하고 유기용매로서는 클로로벤젠, 니트로벤젠, 니트로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 용매를 단독 또는 혼합하여 사용하며, 촉매로서는 BF3, 디에틸에테르 콤플렉스나 BF3, 메탄올 콤플렉스, ZnCl2, AlCl3 등을 단독 또는 혼합하여 사용하여 2,3-사이클로펜테노피리딘과 반응시켜 세팔로스포린 유도체를 제조한다.세팔로스포린 화합물은 그람양성 및 그람음성의 호기성균 및 혐기성균에 대하여 광범위한 항균작용을 나타내며, 각종 세균이 산생하는 β-락타마제에 대하여 안정하다.기존의 포스겐을 사용하여 산염화물을 제조하여 목적화합물을 제조하는 방법은, 산염화물을 제조하기 위하여 유독한 독가스인 포스겐을 사용하므로 심각한 대기오염을 유발하고 그 생산시설 또는 매우 특수한 설비가 요구된다. 또한 불의의 사고시 인명 손상까지도 초래할 위험을 안고 있다.한편, 1-하이드록시벤조트리아졸이나 디사이클로헥실카보디이미드를 사용하여 축합시킨 다음 아미노세펨 화합물과 반응시켜서 목적화합물을 얻는 방법은 1-하이드록시벤조트리아졸이나 디사이클로헥실카보디이미드가 고가이어서 제조원가의 상승을 초래하므로 비경제적인 제조방법이다. 따라서 본 제법은 기존의 단점을 극복한 경제적이고 간편한 방법으로 세팔로스포린 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.
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- 2001-05-14
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
(3S,4S)-4-카복시-3[{(1`R)-1`-트리알킬실릴옥시｝에틸]-1-아릴아제티딘-2-온으로부터 카바페넴 및 페넴계 β-락탐 항생제의 중요 중간체인 (3R,4R)-4-아세톡시-3-[{(1`R)-1`-트리알킬실릴옥시｝에틸]아제티딘-2-온(이하 4-아세톡시아제티디논)을 전기화학적 일원 산화 반응을 통하여 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.4-카복시아제티디논 N-치환체를 초산과 유기용매의 혼합용매중, 초산의 알칼리금속염 및 아민류 염기로 구성되는 군에서 선택된 전해질 존재하에 전극으로 직류를 가하여 전기화학적으로 반응시킨 후, 반응생성물을 분리하지 않고 적당량의 물만 첨가한 후 동일 조건으로 직류를 흘려주어 아릴기를 탈보호함으로써 4-아세톡시아제티디논을 일원 반응에 의해 입체선택적으로 합성한다.4-아세톡시아제티디논이 전기화학적 반응에 의해 일원반응으로 수득되므로, 원가절감과 함께 환경오염의 문제를 극복하였고, 산업화가 용이하며, 제조공정이 간단하며 수율이 높다는 장점이 있다4-아세톡시아제티디논은 카바페넴 및 페넴계 β-락탐 항생제의 중요 중간체이며 그 합성 방법에 있어서 중요 단계중 하나가 β-락탐환 형성 반응이므로, β-락탐환의 질소 공급원일 뿐만 아니라 보호기로서 p-아니시딘 유도체를 도입하는 방법이 많이 이용되고 있다.기존의 전기화학적 산화 방법으로 4-아세톡시아제티디논을 제조하는 방법은, 아세톡시기를 전기적으로 도입하여 4-아세톡시아제티디논 N-치환체를 제조하고 이를 분리정제한 후 전기적으로 아릴기를 탈보호하여 목적화합물을 제조하기 때문에, 반응을 2단계로 분리하여 진행시켜야 하고 후처리가 복잡하고 수득률이 저하되는 단점이 있다. 또, 아릴기의 탈보호 과정시 전해질로서 퍼클로레이트염을 사용하였는데 이와 같은 전해질은 유기용매에 어느 정도 용해도를 갖고 있는 바 대량합성시 안전에 주의해야 하는 단점이 있기 때문에 이에 대한 개선의 여지가 남아 있었다.본 제법은 기존의 제조 방법에 비해, 첫째, 고가의 시약과 위험한 시약을 사용하는 기존의 화학적 방법을 안전하고 저렴한 가격의 시약을 사용하는 전기화학적 산화 방법으로 대체함으로서 제조 원가를 절감하는 것과 함께 환경오염의 문제를 극복하였고, 둘째, 전해질로서 소디움 아세테이트, 칼륨 아세테이트 또는 통상의 유기염기를 사용함으로써 공업화를 용이하게 하였으며, 셋째, 2단계로 분리하여 진행시키던 공지의 제조방법을 일원반응(one pot)으로 진행시킴으로서 전체 수득률을 향상시키고 제조 공정의 간편화함으로써 공업적으로 유리하게 4-아세톡시아제티디논을 제조할 수 있는 장점이 있다
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- 특허법인충정
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- 2001-05-14
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
광학활성 α-아미노산인 L-글루타민산 및 L-아디픽산과 그들의 광학이성질체들을 출발물질로 하여, 선택적 보호방법에 의해 아미노기와 카르복실기를 보호하여 유도체를 합성하고, 카르복실기의 선택적인 환원에 의해 광학활성이 있는 2-아미노-알칸디올 유도체를 제조하고, 디올 화합물을 친핵성 치환반응이 잘 일어날 수 있는 보호기로 보호한 다음, 보호된 2-아미노-알칸디올의 술포닐 유도체를 아민 유도체와 반응시켜 광학활성이 있는 보호된 3-아미노 헤테로고리아민 유도체를 제조한다. 본 기술에서는 천연에 풍부하게 존재하는 매우 저렴한 광학활성 α-아미노산인 L-글루타민산 및 L-아디픽산과 그들의 광학이성질체들을 이용하여 4단계의 짧은 합성경로를 거쳐 광학활성이 있는 3-아미노 헤테로고리아민 유도체들을 매우 안전한 조건에서 합성함으로써, 종래의 제조방법들이 가지고 있는 문제점들을 해결할 수 있는 새로운 제조방법이다.광학활성이 있는 3-아미노 헤테로고리아민 유도체들은 광학활성촉매, 합성원료, 농약 또는 의약분야 특히 퀴놀논 의약품 및 항암제의 중간체로 유용하다. 종래에는 광학불활성의 라세미 화합물로서 3-아미노 헤테로고리아민 유도체들이 여러 방법으로 합성되어 퀴놀논계의 항균제에 널리 이용되어 왔다. 3-아미노 헤테로고리아민 유도체중 6-환고리화합물인 3-아미노 피페리딘 유도체의 합성은 광학불활성의 라세미 화합물로써 3-아미노 피리딘을 출발물질로 하여 3-4 단계를 거쳐 합성하는 방법 및 광학활성이 있는 3-아미노 피페리딘 유도체의 합성의 경우에는 L- 또는 D-오르니틴 염소산 화합물을 출발물질로 하여 3-단계를 거쳐 합성하는 방법을 사용하였으나, 백금 등의 금속을 이용하거나 고압반응이므로 생산비용이 매우 높거나, 수율이 매우 저조하였다. 본 기술에 의하면 기존의 방법들과 비해, 첫째, 값싸고 풍부한 α-아미노산들과 그의 광학이성질체를 출발물질로 하여 짧은 제조과정을 거쳐 목적화합물인 3-아미노 헤테로고리아민 유도체들을 수득함으로써 매우 경제적이며, 둘째, 출발물질의 광학활성이 그대로 유지되어 목적화합물의 광학활성을 나타냄으로써 기존의 제조방법들에 비해 더욱 순수한 키랄 화합물을 합성할 수 있고, 셋째, 경우에 따라서 금속화합물이 이용되지 않음으로써 우수한 경제성 또는 환경오염을 줄일 수 있는 장점이 있다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-21
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
새로운 피롤리디닐 티오 카바페넴 유도체로서 대표적으로는 [(4R, 5S, 6S)-3-[(2R 4S)-2-(N`-아미노설포닐아미디노메틸)피롤리딘-4-일]티오-6-[(1R)-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3. 2. 0]헵트-2-엔-2-카르복실산의 항생제 개발에 관한 것으로, 기존의 카바페넴 유도체들은 모두 넓은 항균범위와 그람양성 및 그람음성 균주에 대하여 높은 활성을 갖고 있으나, 여러 가지 내성균주의 출현 등으로 인하여 더 강력한 항균력을 갖는 항생제의 필요성이 계속적으로 요구되고 있다. 본 화합물은 그람양성 및 그람음성균에 의해 야기되는 인간의 세균 감염증의 치료 및 예방에 유용한 항생제로 사용이 가능하며, 광범위의 강력한 항균 효력을 갖고 있으므로 의약용 외에도 동물사료 첨가제, 식품보존을 위한 첨가제 및 기타 살균 소독이 필요한 공업적 사용도 가능하다.베타락탐계 항생제인 카바페넴 항생제는 이미 다수가 알려져 있는데, 예를 들면 이미페넴, 메로페넴 및 (1R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-설파모일메틸피롤리딘-4-일 티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산과 (1R, 5S, 6S)-6[(R)-1-하이드록시에틸]-1-메틸-2-[(2S, 4S)-2-설파미도메틸피롤리딘-4-일 티오]-1-카바펜-2-엠-3-카르복실산, 그리고 (4R, 5S, 6S)-3[(2R, 4S)-2-N-아미디노메틸피롤리딘-4-일]티오-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3, 2, 0]헵트-4-엔-2-카르복실산 등이 있다. 그러나, 이들 대부분의 항생제들은 여러 내성균주의 출현으로 그 효능을 발휘하지 못하는 상태에 이르고 있다.따라서, 종래보다 강력한 항균력을 갖는 새로운 항생제의 필요성이 대두되었고 이에 피롤리딘 유도체와 카바페넴 유도체를 반응시켜서 제조 한 본 피롤리디딜 티오 카바페넴 유도체는 항균시험결과 그람음성균 및 그람양성균에 대해 우수한 항균력을 나타냈으며 새로운 유도체이므로 기존의 내성균주에도 좋은 항균효능을 나타내며 개에 대한 독성시험결과 안전하였다.본 유도체는 적절한 부형제와 혼합하여 비경구투여, 경구투여를 위한 주사제, 유제 등의 액제, 정제, 캅셀제, 입제 등의 고형제, 연고제, 좌제 등의 외용제 등의 개발이 가능하다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-15
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항진균제로 유용한 트리아졸 유도체인 플루코나졸을 제조하는 방법으로 1,2,4-트리아졸을 소디움플로라이드의 존재하에 유기용매중에서 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시켜 제조하므로써 제조공정이 간단하며, 80∼90%의 높은 수율로 목적화합물을 얻을 수 있고, 폭발성이나 인화성이 적은 용매를 사용함으로써 대량생산에도 유리하다플루코나졸의 종래 제조방법은 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 그리냐드 또는 1-리듐화 중간체 형태로 전환시키고 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 디할로알코올을 얻고, 1,2,4-트리아졸을 반응시켜서 목적화합물인 플루코나졸을 합성하는 방법, 또는 1,3-디플루오로벤젠으로부터 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 제조하고, 염기인 K2CO3 존재하에 1,2,4-트리아졸과 디메틸포름 아미이드 용매를 사용하여 목적화합물을 합성하는 방법, 할로히드린 중간체와 4-아미노 1,2,4-트리아졸을 반응시켜 중간화합물을 얻고, 이것을 NaNO2/HCl로 처리하여 탈아미노화하여 목적화합물을 얻는 방법 등이 있다. 그러나 이 방법들은, 제조공정에 사용되는 용매가 인화성이 매우 크고 폭발성이 있어 위험하거나, 최종단계의 반응수율 및 최종 수율이 44-66%로서 낮은 단점이 있다.이에 종래의 문제점을 해결하고자 중간체 화합물인 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸로부터 소디움플로라이드를 이용하여 트리아졸 유도체를 제조하므로써 고수율로 안전하게 제조할 수 있다.
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-15
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항 B 형 간염 바이러스 활성을 갖는 신규 제니핀 유도체로서 항B형 간염 바이러스 활성 및 독성여부를 측정하기 위하여 간염바이러스의 복제 억제효과에 대해 실험한 결과, 비 처리된 세포를 대조군으로 하고 비교물질로는 간염치료제로 널리 공지되어 있는 ddC(dideoxycytidine)를 사용했을 때, 본 제니핀의 유도체가 공지의 ddC에 버금가는 우수한 복제 억제효과를 가지고 있는 것으로 나타났다. 또한, 본 화합물의 항바이러스 효과가 세포성장에 미치는 일반적인 영향 때문인지를 확인하기 위해 중성 적염료 포획법을 이용하여 세포독성시험을 수행하였는데, 그 결과 본 화합물의 독성이 ddC보다 현저히 낮은 것으로 확인되었다. 아울러 마우스를 실험동물로 하여 수행한 급성 독성시험으로부터도 기존의 다른 제니핀 화합물에 비해 월등한 안전성을 보여주었다.제니핀 및 오쿠빈은 이리도이드 계통의 천연물로서 B형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 기작을 통해 B형 간염의 치료제로 작용한다고 알려져 있으며, 또한 간보호작용, RNA 및 단백질 생합성의 억제, 해독활성 등의 생체활성도 가지고 있으며, 특히 제니핀의 경우 항암제로서의 유효성도 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물은 생체내에서 분해되어 디알데히드를 생성하면서 알부민 등 생체내 단백질의 아미노산 잔기와 결합함으로써, 뇨, 변 및 각종 장기를 푸른 빛으로 변화시키고 면역독성을 유발시키는 등의 부작용을 나타낸다.이에 새로운 제니핀 유도체를 합성하고, 그 항바이러스 활성 및 세포독성을 측정한 결과 이 화합물이 생체내에서 안정하여 청변하는 부작용이 없고 B형 간염 바이러스에 대한 저해활성이 우수할 뿐 아니라 독성이 낮아, 보다 효과적으로 B형 간염의 치료에 사용할 수 있음을 밝혀내었다.
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-15
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