일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 알콕시벤질시아노구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명의 알콕시벤질시아노구아니딘 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 우수한 혈관 재협착 억제효과를 보인다.*배경대표적인 관상혈관 협착증의 질환인 협심증, 심근경색 및 동맥경화는 혈관의 인티마(intima)에 침착물(plaque)이 증가하고 결국 혈관내경이 좁아지는데 그 원인이 있다. 이에 대한 방안으로 1977 년 관상혈관 성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty)이 최초 도입된 이래 95% 이상의 성공률을 보이면서 매년 전세계적으로 1500 만 건 이상의 시술이 이루어져, 관상혈관 성형술은 관상혈관 협착증 질환에 대한 외과적 시술로 가장 널리 이용되고 있는 방법이다[Blindt, R., Cardiovascular Res. 2002, 54, 630]. 그러나 기술적 장비 및 의료기술의 꾸준한 개선에도 불구하고, 관상혈관 성형술로 시술을 받은 환자 중, 20 ∼ 50%가 시술 후 6 개월 이내에 혈관내경이 다시 좁아지는 재협착(restenosis)이 발생한다고 알려져 있다[Bult, H., Tips 2000, 21, 279]. 재협착에 대한 원인은 확실히 규명되지는 않았지만 지금까지 밝혀진 원인으로는 인티마의 손상에 의한 혈전의 생성, 관상 평활근 세포의 이동 및 증식, 동맥혈관벽의 리모델링 등이 복합적으로 작용하여 발생한다고 알려져 있다. 따라서, 상기 시술 후 재협착의 문제는 외과적 시술(percutaneous coronary interventions)과정에서 동맥을 긁음으로써 혈관내경을 넓히는 방법을 사용함으로써, 재협착의 원인이 되는 인티마의 손상을 수반하고, 이러한 손상으로 인해 재협착의 치료와 동시에 재발의 원인을 제공한다고 보고되어 있다.그의 일례로 동맥경화 침착물에 대한 외과적인 시술인 풍선 성형술은 동맥을 긁어 혈관내경을 넓히는 방법이다. 이때, 손상된 인티마는 내피층 및 내피하층이 노출되고, 혈전 및 염증을 유발한다. 이때 초기반응은 단백질과 혈소판층으로 이루어지고 단핵성 염증세포가 뒤따른다. 이후 여러 주에 걸쳐 평활근 세포의 증식, 이주 및 매트릭스가 침착되어 네오인티마를 형성하고 인티마의 성장 과정으로 진행된다.1)혈관 평활근 세포의 증식을 효과적으로 억제.2) in vivo 모델에서, 풍선성형술(balloon injury)의 손상에 의해 인티마 층이 두터워지는 것을 효과적으로 억제.3)본 발명의 알콕시벤질시아노구아니딘 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 관상혈관 협착에 의한 협심증, 심근경색, 동맥경화에 대한 외과적 시술 후, 높은 재발율을 보이는 관상혈관 재협착(restenosis)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용가능.
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*원리 및 구성본 발명은 백신의 보다 쉽고 빠른 투여를 위해 코 내부 점막을 이용하기 위한 도구로 생분해성 고분자인 poly(lactide-co-glycolide)(PLGA)를 사용하여 나노입자 전달체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 입자 재료로 PLGA용액과 유화제로 양이온성과 음이온성 계면활성제를 이용하여 소니케이터로 분산시키고 한외여과기로 정제하여 나노입자를 제조하였다. 상기 방법에 의하여 제조된 이온성 나노입자에 백신을 결합시키는 방법에 관한 것이다. *배경오늘날 급만성 전염성 질환의 대부분이 기관지, 소화기, 비뇨생식기 등의 점막 조직을 통해 침투하여 전파되고 있기 때문에 점막 유도능을 강조한 백신 개발 진행되고 있다. 하지만, 이것은 점막 면역 유도능이 떨어져 백신으로의 효과가 기대하는 수준에 미치지 못하고 있는 상태이다.*제조방법 상의 특징본 발명은 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 1 ∼ 4 w/v% 생분해성 고분자 용액을 얻는 1 단계; 이온성 유화제를 1 ∼ 8 w/v% 수용액으로 제조하여 유화용액을 얻는 2 단계; 상기 2단계의 유화용액을 소니케이터로 교반시키면서 상기 1단계의 생분해성 고분자 용액을 첨가하여 나노입자를 얻는 3 단계;상기 3 단계의 나노입자를 한외여과기로 정제하여 최종 이온성 나노입자를 얻는 4 단계로 이루어진 이온성 나노입자의 제조방법을 그 특징으로 한다.*특징 및 장점1)이를 백신 전달용으로 사용하면 백신의 카르복시기나 아민기와 이온결합이 형성되어 코점막을 통한 백신의 전달이 용이하기 때문에 다양한 연령층에 적용이 가능한 동시에 죽은 바이러스를 이용하여 안정성도 우수한 장점을 가짐.2)생분해성 고분자인 PLGA를 유화제와 반응시켜 백신 전달용 나노입자의 제조가 가능.3) 이를 이용하여, 이온성 나노입자를 백신의 아민기나 카르복실기와 결합시킴으로써 코점막을 통한 백신 전달체로 응용이 기대.
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*원리 및 구성본 발명은 기존의 항암제의 부작용을 최소화하고 치료비용을 절감시키면서 암치료 효과를 최대화 할 수 있도록 생체적합 고분자를 이용한 주사제의 발명을 기본으로 하고 있다. 즉 본 발명은 폴리아미노산 계열의 단량체를 이용하여 생분해성 고분자를 제조하고 여기에 다양한 기능을 가지는 곁사슬로 표적지향사슬, 친수성사슬, 소수성사슬, 조영제 등을 결합하여 만든 고분자에 항암제를 담지시켜 미세입자를 만들고, 이런 유.무기 입자들을 이용하여 능동적 또는 수동적으로 표적지향화 시킬 수 있는 고분자를 제조하는 것이다. 더욱 상세하게는, 폴리아미노산 계열의 생부해성 고분자인 폴리숙신이미드를 주사슬로 하여 친수성의 고분자와 소수성의 고분자를 곁사슬로 결합시켜 나노입자를 만들 수 있도록 제조한다. 또한 이렇게 제조된 화합물에 곁사슬로 가돌리늄 가돌리늄 조영제를 결합시켜 항암제의 효능과 일반 조영제의 효능을 동시에 나타내도록 하며 약물이 암조직에 정확히 도달 할 수 있도록 표적지향사슬로 자극감응고분자나 열감응고분자와 같은 암조직의 특이성에 반응하는 고분자를 곁사슬로 결합시켜 항암제의 정상조직 공격을 최소화함과 동시에 암조직의 공격을 최대화하여 부작용을 줄임과 동시에 항암제의 최소투여를 통한 최대효과를 얻도록 하는데 그 목적이 있다고 할 수 있다.1)본 발명에 따라 폴리숙신이미드 고분자에 친수성기, 소수성기, 표적지향성기 및 조영제가 포집되어 있는 킬레이트기가 곁사슬로 도입되어, 이를 이용한 미세나노입자 형성 시 고분자 입자의 크기조절, 생분해성, 조영성 및 표적지향성이 우수하므로 MRI 등의 여러 의학 분야, 특히 항암제 분야에서 그 활용성이 클 것으로 기대된다.2)본 발명에 따른 폴리숙신이미드는 여러 가진 기능을 가지는 곁사슬이 결합되어 이로 인해 자기결합을 통해 나노입자를 만들 수 있으며 이렇게 만들어진 나노입자에 항암제를 담지시켜 항암효과를 거둘 수 있다. 또한 곁사슬로 결합된 조영제를 이용하여 MR 조영제로의 상용화도 가능하다. 즉 약물전달 시스템의 개념을 이용하여 인체에 약물을 전달함으로써, 종래에 비해 난용성 약물의 생체 이용률이 향상되어 약물의 투여용량 감소로 인한 비용 절감과 안정성을 향상시키는 효과와 조영효과를 동시에 얻을 수 있다.
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*원리 및 구성본 발명은 신규 2H-피리도 [4,5-e] [1,2,4]트리아진-3-일리덴-시안아마이드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 수용체 티로신 키나제(RTK)로서의 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)와 혈관 내피세포 성장인자(VEGF)에 대한 우수한 억제활성을 나타내는 N-2, N-5, N-7번 위치가 치환된 2H-피리도[4,5-e][1,2,4]트리아진-3-일리덴-시안아마이드 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 6-아미노-1,3-디치환우라실 화합물에 S,S-디메틸-N-시안노디티오이미도카본에이트를 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 1-시안노-3-(1,3-치환-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일)-2-메틸-이소티오우레아를 반응 중간체로 합성하는 과정, 및반응 중간체에 디아조늄(R3N2 +)을 가하여 2H-피리도[4,5-e][1,2,4]트리아진-3-일리덴-시안아마이드 유도체를 합성하는 과정으로 이루어진다.*제조 방법 상의 특징본 발명에서 따른 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다.또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 경구투여에 적합한 제제는 정제, 분말제, 그래뉼제, 캡슐제 등의 고체형 제제; 용액제; 오일성 현탁제; 시럽, 엘릭시르 등과 같은 액제 등이다. 비경구 투여에 적합한 제제는 본 발명의 화합물을 수용성 또는 오일성 현탁액으로 제조하여 주사에 적합하도록 제제화한 것이다. 제제화함에 있어서는, 통상의 부형제, 결합제, 담체, 수용성 용매, 오일성 용매, 유화제, 현탁제 등이 사용될 수 있고, 그 밖에도 기타 첨가제 예를 들면 보존제, 안정제 등이 포함될 수 있다.*특징 및 장점본 발명에 따른 신규 화합물은 수용체 티로신 키나제(RTK)로서의 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)와 혈관 내피세포 성장인자(VEGF)에 대한 억제활성을 가지고 있으므로 항암제로서 유효하다.
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 1-메칠-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-1,2,5,6-테트라히드로피리딘유도체 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 1-메칠-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그 제조방법에 관한 것이다.본 발명의 방법으로 제조되는 1-메칠-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 유도체는 무스카린 수용체 작용물질로 치매 치료제, 뇌질환 및 중추신경계에 관련된 치료약물에 응용될 수 있고, 테트라히드로피리딘의 등배전자(bioisoster)로 작용하여 이미 임상적으로 치매 치료제에 사용되는 아레콜린 및 밀라멜린 약제와 대등한 치료효과를 나타낸다.*배경알쯔하이머병(Alzheimer's disease)으로 알려져 있는 노인성 치매질환은 전세계 남녀를 불문하고 발병할 수 있는 질환이며, 최근에는 노인 인구의 급증으로 인하여 앞으로의 사회 문제 중 심각하게 받아들여야 하는 국민 보건 문제로 대두되고 있다.노인성 치매의 원인에 대해서는 지금까지 여러 가지 학설이 대두되고 있으며, 그 중 바이러스설 및 알루미늄 중독설 등이 제시되고 있으나, 최근에는 노인성 치매환자의 뇌병변에 침작되는 β-아밀로이드 단백질의 독성이 그 원인으로 제시되기도 하였으나, 아직까지 확실하게 그 원인이 밝혀지지 않고 있다.지금까지 사용되고 있는 국내외 치매 치료 의약품은 단지 증상 개선을 위한 아세틸콜린(ACh)의 분해를 저해하는 약물, 신경세포의 에너지 대사를 비특이적으로 항진시키는 대사항진약물, 그리고 미세혈액순환을 증진시키는 혈액순환개선제 등이 있으나, 이 약물들의 효과는 일시적이고 미약하며, 아직까지 상기한 약물에 의한 뇌병변이 개선되었다는 보고가 발표된 바 없다. 따라서, 기억항진 및 노인성 치매 치료효능이 우수한 새로운 의약물의 개발이 절실히 요구된다.또한, 본 발명이 특징으로 하고 있는 1-메칠-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 유도체는 현재까지 문헌에 보고된 바 없는 신규 화합물로서, 중추신경계 관련 질환의 치료 및 예방을 목적으로 사용된 바도 없다.1)본 발명의 방법으로 제조되는 1-메칠-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 유도체는 무스카린 수용체 작용물질로 치매 치료제 및 뇌질환관련 치료약물에 응용될 수 있음2)테트라히드로피리딘의 등배전자(bioisoster)로 작용하여 이미 임상적으로 치매 치료제에 사용되는 아레콜린 및 밀라멜린 약제와 대등한 치료효과를 나타냄.3)선진 제약회사의 muscarinic agonists 의 개발과 유사한 화합물의 합성으로서, 치매 및 뇌질환 치료제의 약물로서의 응용이 기대됨.4)신규 화합물의 합성으로 보다 많은 의약활성연구에 도움이 될 것임.5)기존의 개발 의약품과 비교 가능한 화합물로서 구조 약효 효능의 비교 연구에 도움이 됨.
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 암세포의 성장인자수용체 티로신키나아제(growth factor receptor tyrosine kinases, RTKs) 및 토포아이소머라제-I(topoisomerase-I, 이하 "Topo-I"이라 약칭함)에 대한 억제작용을 갖는 퓨란퀴논 유도체 및 이를 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.*배경성장인자(growth factor)와 그 수용체(growth factor receptor)간의 상호작용은 정상세포의 성장 및 분화에 필수적이다. 이러한 세포내 신호전달은 RTKs가 ATP로부터 하나의 인산기(phosphate group)를 수용체의 티로신기로 전달하는 수용체의 인산화과정으로 유발되는데, RTKs 및 수용체가 돌연변이(mutation) 또는 과발현(overexpression)되어 수용체의 조절기능이 저하되면, 세포내 신호전달에 이상이 생겨 비정상적인 세포성장을 일으키고, 궁극적으로 암이라고 일컬어지는 무한 세포 성장에 이르게 된다. 예를 들면, 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 및 표피성장인자(epidermal growth factor, EGF)의 경우, 성장인자와 각 수용체간의 상호작용으로 인한 세포내 신호전달(cell signaling)이 세포분열을 유도하게 되는데, 이때, RTKs 또는 수용체의 조절기능이상은 유방암(breast cancer) 및 다른 장기(organ)에 일어나는 암과 관련되어 있다. 따라서, 세포내 신호전달의 이상 억제 및 종양유전자(oncogene) 활성 제거를 제공하는 RTKs 저해제가 암과 관련된 질병군의 치료에 중요한 치료법으로 부각되고 있다. 일례로, 2001년 노바티스(Novartis)사가 개발한 글리벡(Gleevec)의 성공 사례는 세포 내 신호전달 체계 (Signal Transduction system)의 제어를 통한 항암제 개념을 실체적으로 입증하였고, 아스트라제네카(AstraZeneca)사의 이레사(Iressa, Gefitinib, ZD1839)는 EGFR의 저해제로서 현재 비소세포폐암, 유방암, 전립선암, 난소암 등에 대하여 임상 3상 실험이 진행되고 있고 일본에서는 2002년에 승인을 받아서 치료제로 사용되고 있으며, 수젠(Sugen)사의 SU5416은 RTKs중에 혈관내피세포에만 존재하는 VEGRFR과 염기성 섬유아세포 성장인자 수용체(bFGFR)를 선택적으로 억제하여, 암세포의 신생혈관을 막는 것으로 밝혀졌다. 이외에도 다수의 EGFR, VEGFR, PDGFR, FGFR등의 RTK에 대한 저해제가 항암제로서 임상실험 중에 있다.*종래기술임질, 단독 및 타박상 등의 치료목적으로 사용되는 참오동나무의 성분인 퓨란퀴논계 화합물은 새로운 유도체인 메틸 5-하이드록시-디나프토[1,2-2',3']퓨란-7,12-디온-6-카르복산이 분리되어 구조가 결정된 바 있으며(우영아 등, 약학회지, 38(5), 516, 1994; 장성기 등, 약학회지, 35(6), 483, 1991), 2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논과 페놀 유도체를 축합반응하여 퓨란퀴논계 화합물을 합성한 예가 알려져 있다 (C. C. Cheng 등, J. Med. Chem., 36, 4108, 1993; L. Weinberger 등, J. Heterocyclic Chem., 6, 761, 1969). 상기의 복환구조로 이루어진 퓨란퀴논계 화합물이나 헤테로고리 화합물들은 생리활성을 가지며, 특히 평면구조의 화합물들은 매우 뛰어난 항암 활성을 갖는다. 이와 비슷한 구조를 갖는 기존의 항암제로는 스트렙토니그린(streptonigrin), 캄토테신(camptothecin) 및 엘립티신(ellipticine) 등이 알려져 있으나, 충분한 항암활성이 부족하거나 정상세포에 대한 독성이 심각하여 많은 문제점이 있다. 이에 본 발명자들은 본 발명의 퓨란퀴논계 화합물들이 RTKs에 대한 억제작용을 나타낼 뿐만 아니라 기존의 토포아이소머라제 억제 항암제들과 비교하여 동등하거나 높은 항암활성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하였다.*특징 및 장점본 발명의 퓨란퀴논 유도체는 RTKs 및 토포아이소머라제에 대한 저해효과가 뛰어나고, 사람의 암세포에 대한 세포독성 또한 우수하여, 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 고체상 평형합성법을 이용한 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 라이브러리 구축에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 의약치료제 개발에 유요한 화합물로써, 항산화제, 고혈압치료제 및 당뇨병치료제 등에 효율적인 벤조피란 유도체로써 조합화학 합성기술중 하나인 고체상 평형합성법을 이용하여 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체의 고효율 합성기술 및 라이브러리 구축에 관한 것이다.*배경본 발명자들은 항산화제, 신경질환 치료제, 고혈압 치료제 및 당뇨병 치료제 등의 약리적 효능을 보유한 화합물 합성에 벤조피란 유도체가 유용하다는 사실에 착안하여 고체상에서 조합화학 합성기술을 이용하여 효율적으로 벤조피란 라이브러리를 구축할 수 있는 방법을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 일반적으로 용액상의 고전적인 화학반응에서는 매 단계마다 반응, 반응후 처리 정제, 및 구조확인 작업을 거치는 방법으로 목표화합물을 합성하는데 반하여, 본 발명자들은 고체상 평형 합성법을 이용한 조합화학 합성기술로 3 단계의 반응을 연속으로 반응을 수행한 다음, 용이한 반응 후 처리과정을 거쳐서 단기간에 효율적으로 대량의 목표 화합물인 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 라이브러리를 높은 수율로 얻게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.*제조방법 상의 특징일반적으로 다단계 공정의 반응을 용액상에서 수행하며 여러 번의 반응후 처리과정 및 정제과정을 거쳐야만 되는데 비하여, 본 발명에 따른 고체상 평형합성법을 이용한 2,2-디메틸-3-하이드록시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체 제조방법은 반응후 처리과정 및 정제과정을 대폭 줄임으로써 단기간에 대량의 라이브러리를 구축할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 반응을 수행함에 있어 제 1 단계에서 화학식 (2)로 표시되는 N-알킬치환된 카바메이트 레진 생성반응, 제 2 단계에서는 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 레진의 생성반응, 제 3 단계 반응에서는 25% TFA/CH2Cl2 용액을 사용하여 화학식 (4)로 표시되는 목적화합물인 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체 제조과정을 고체상 평형합성법을 이용하여 반응후의 처리과정 및 정제과정을 자동화하였다.*특징 및 장점1)고체상 평형합성법을 이용한 3-하이드록시 벤조피란 라이브러리의 구축기술을 확립함.2)조합화학 합성기술의 응용성을 높임.2)지질 과산화가 촉진되고 신경세포 내에 산화물질이 축적되어 유발되는 질환 예컨대 뇌졸중, 치매 등과 같은 뇌신경계 질환 뿐만 아니라 관절염 등의 염증성 질환, 심근 경색증, 급만성 조직 손상의 예방제 또는 치료제의 개발에 유용한 새로운 구조의 선도물질(lead Compound)의 탐색 및 구조와 기능의 최적화를 하는 것이 보다 용이해짐.
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*원리 및 구성본 발명은 신규 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체와 이러한 신규 화합물을 조합화학 합성기술증의 하나인 고체상 평형합성법에 의히야 효과적으로 합성하는 방법, 그리고 상기한 신규 화합물이 우수한 지질 과산화 억제 효과를 나타내므로 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질이 축적으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로 사용하는 용도에 관한 것이다.*배경본 발명자들은 다양한 질환치료제 개발에 유용한 유기 저분자 라이브러리로써 항산화제, 신경질환 치료제, 고혈압 치료제 및 당뇨병 치료제 등의 약리적 효능을 보유한 화합물 합성에 벤조피란 유도체가 유용하다는 사실에 착안하여, 고체상에서 조합화학 합성기술을 이용하여 효율적으로 벤조피란 라이브러리를 구축할 수 있는 방법을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 일반적으로 용액상의 고전적인 화학반응에서는 매 단계마다 반응후 처리, 정제 및 구조확인 작업을 거치는 방법으로 목표화합물을 합성하는데 반하여, 본 발명자들은 고체상 평형 합성법을 이용한 조합화학 합성기술로 4 단계의 반응공정을 연속으로 수행한 다음, 용이한 반응후 처리과정을 거쳐서 단기간에 효율적으로 대량의 목표 화합물인 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 라이브러리를 높은 수율로 얻게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.*제조방법 상의 특징일반적으로 다단계 공정의 반응을 용액 상에서 수행하며 여러 번의 반응후 처리과정 및 정제과정을 거쳐야만 되는데 비하여, 본 발명에 따른 고체상 평형합성법을 이용한 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체 제조방법은 반응후 처리과정 및 정제과정을 1번으로 대폭 줄임으로써 단기간에 대량의 라이브러리를 구축할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 반응을 수행함에 있어 제 1 단계에서 화학식 (2)로 표시되는 N-치환된 카바메이트 레진 생성반응, 제 2 단계에서는 화학식 (3)으로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 레진의 생성반응, 제 3 단계 반응에서는 화학식 (4)로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 레진의 생성반응, 및 제 4 단계에서는 TFA를 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 화학식 (5)로 표시되는 목적 화합물인 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체의 대량 합성에 극히 유용하다.*특징 및 구성1)고체상 평형합성법을 이용한 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 라이브러리의 구축기술을 확립함.2)조합화학 합성기술의 응용성을 높임.3)지질 과산화가 촉진되고 신경세포 내에 산화물질이 축적되어 유발되는 질환 예컨대 뇌졸중, 치매 등과 같은 뇌신경계 질환 뿐만 아니라 관절염 등의 염증성 질환, 심근 경색증, 급만성 조직 손상의 예방제 또는 치료제의 개발에 유용한 새로운 구조의 선도물질(lead Compound)의 탐색 및 구조와 기능의 최적화를 하는 것이 보다 용이해짐.
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- 한국화학연구원
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- 2006-11-08
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*원리 및 구성본 발명은 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체와, 조합화학 합성기술 중 하나인 고체상 평형합성법을 이용하여 상기한 신규 화합물을 고효율로 합성하는 방법, 그리고 상기한 신규 화합물이 우수한 지질 과산화억제 효과를 나타내므로 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질이 축적으로 유발되는 질환이 예방 및 치료제로 사용하는 용도에 관한 것이다.본 발명은 의약품 합성에 유효한 신규 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.또한, 본 발명은 고체상 평형합성법을 이용함으로써 연속적인 다단계 반응공정의 자동화와 최종화합물의 화학적 구조분석이 용이하며, 제조 수율이 우수한 등의 장점을 가지는 고체상 평형합성법에 의한 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체의 합성방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.또한, 본 발명은 지질 과산화 억제 활성이 우수하므로 지질 과산화의 촉진 또는 산화물질의 축적으로 유발되는 질환의 예방 및 치료제로서 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체를 사용하는 용도를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.*제조방법 상의 특징일반적으로 다단계 공정의 반응을 용액상에서 수행하며 여러 번의 반응후 처리과정 및 정제과정을 거쳐야만 되는데 비하여, 본 발명에 따른 고체상 평형합성법을 이용한 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란 유도체 제조방법은 반응후 처리과정 및 정제과정을 1번으로 대폭 줄임으로써 단기간에 대량의 라이브러리를 구축 할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 반응을 수행함에 있어 제 1 단계에서 N-치환된 카바메이트 레진 생성반응, 제 2 단계에서는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 레진의 생성반응, 제 3 단계 반응에서는 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 레진의 생성반응, 및 제 4 단계에서는 TFA를 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 목적 화합물인 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 유도체의 대량 합성에 극히 유용하다.*특징 및 장점1)고체상 평형합성법을 이용한 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬아미노 벤조피란 라이브러리의 구축기술을 확립함으로써, 조합화학 합성기술의 응용성을 높임.2)지질 과산화가 촉진되고 신경세포 내에 산화물질이 축적되어 유발되는 질환 예컨대 뇌졸중, 치매 등과 같은 뇌신경계 질환 뿐만 아니라 관절염 등의 염증성 질환, 심근 경색증, 급만성 조직 손상의 예방제 또는 치료제의 개발에 유용한 새로운 구조의 선도물질(lead Compound)의 탐색 및 구조와 기능의 최적화를 하는 것이 보다 용이해짐.
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 3-메칠-(O-치환된 옥시이미노)-피라졸린-5-온 유도체를 함유하는 항암제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 세포분열에 결정적으로 작용하는 CDC25B의 탈인산화효소에 대한 탁월한 저해활성을 가지고 있는 (O-치환된 옥시이미노)-피라졸린-5-온 유도체가 유효활성 성분으로 함유되어 있는 항암제에 관한 것이다.*배경Cdc25B는 세포분열 주기중 G2/M 주기로의 진행을 경정하는 중요한 효소로서 유방암, 대장암 등 대부분의 암세포에서 과발현되고 있으며 이를 저해하면 세포분열이 저해되어 자연사하게 되므로 항암제로서 유용하다.-(O-치환된 옥시이미노)-피라졸린-5-온 유도체는 공지 화합물로서, 주로 살균제로 유용하다고 알려져 있다. 그 예로서, 미국특허 제 4,666,933호에는 R2가 주로 치환된 벤질기인 경우 살균제로서 유용하다고 공지되어 있다. 그 외에 독일특허공개 DE 3831430 A1, DE 3539995 A1, DE 3528753 A1, 및 DE 3446876 A1에도 유사한 화합물들이 살균제로서 유용하다고 공지되어 있다. 또한, 일본특허공개 JP 03-232860 A2, JP 03-232859 A2, 및 JP 62-283962 A2에서는 R2가 각각 치환된 아미노카보닐, 치환된 설포닐, 치환된 카보닐기인 화합물이 살균제로 유용한 것으로 공지되어 있다. 상기한 바와 같이,(O-치환된 옥시이미노)-피라졸린-5-온 유도체는 주로 농약의 살균제로서의 용도가 있는 것으로 공지되어 있다.그러나, 본 발명은 (O-치환된 옥시이미노)-피라졸린-5-온 유도체들이 CDC25B에 대한 저해활성을 가지고 있으므로, 이들 유도체들을 항암제로서의 새로운 용도를 특허 청구하고자 하는 것이다.1)CDC25B 효소에 대한 우수한 저해활성을 나타냄.2)여러 가지 암세포들 즉, A-549(비소형 세포 폐암), SK-OV-3(선암, 난소 악성 복수증), SK-MEL-2(악성흑색종, 대퇴부 피부로의 전이), XF498(중추신경계 종양) 및 HCT15(결장선암)에 대해 세포독성을 나타냄.3)CDC25B 효소저해에 근거한 항암 작용이 있음이 분명.4)CDC25B는 세포분열을 하는데 있어서 G2/M 주기로의 진행을 결정하는 매우 중요한 탈인산화효소로서 이를 저해하게 되면 세포분열이 저해되고 결국 세포사멸로 이어져 항암 작용을 함.5)CDC25B는 위암, 폐암, 뇌암 및 후두암, 그리고 유방암 등의 종양에서 과발현되고 있음.6) CDC25B의 과발현 정도가 큰 환자들이 생존률이 낮은 것으로 보아 CDC25B 효소저해에 본 발명에 따른 화합물은 암세포 억제에 매우 유용할 것으로 판단됨.따라서, 3-메칠-(O-치환된 옥시이미노)-피라졸린-5-온 유도체는 부작용이 적은 저독성 항암제로서 사용이 가능하다.
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 사이클로펜타 [d][1,2]-옥사진 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 신규 구조를 가지는 사이클로펜타[d][1,2]-옥사진 유도체와, 상기한 신규 화합물이 PTP1B(protein tyrosine phosphatase 1B), Prl-3, CD45, LAR(Leukocyte Antigen-Related), Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1, VHR(vaccina human-related)과 같은 단백질 포스파타제(protein phosphatase, PPase)에 대한 약리학적 억제활성이 우수하므로 신규 화합물 또는 이들의 약제학적으로 하용 가능한 염을 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 및 악성질병 등과 관련된 질병의 치료 및 예방제로 사용하는 용도에 관한 것이다. *배경PTP1B, Prl-3, LAR, CD45, Cdc25A, Cdc25B, Cdc25C, Yop, PP1 및 VHR과 같은 단백질 포스파타제(PPases)의 생체내 활성에 관한 설명에 따르면, 단백질 포스파타제(PPases)들의 독특한 활성이 대사, 성장, 증식 및 분화에 포함된 기본적인 세포 신호화 메카니즘의 세포 내 조정 및 조절에 중요한 역할을 담당하는 것으로 발견되었다. 단백질 포스파타제의 과잉발현 또는 변경된 활성은 또한 다양한 질병의 증상 및 진행에 간여하고 있다. 나아가, 이들 PTPase들을 억제하는 것이 특정 유형의 질병, 예를 들면 당뇨병, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증 및 다양한 형태의 암의 치료에 도움을 줄 수 있음을 시사하는 증거들이 계속 증가하고 있다.*종래기술PTP1B 저해제의 연구는 잠재적으로 인슐린 내성을 극복하고 혈장의 당과 인슐린을 저혈당을 유발하지 않고 정상화시킬 수 있어 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하여 이 분야에 대한 연구는 매우 광범위하게 이루어지고 있다. Wyeth-Ayerst와 American Home Products는 PTP1B 억제제에 대하여 광범위하게 수록된 10여건의 특허들을 공고하였고(US 6121271, 6110963, 6110962, 6103708, 6063815, 6057316, 6001867, WO 9961436, 9961410, 9958522, 9958521, 9958520, 9958519, 9958518, 9958514, 9958511), 또한 여러 편의 연구논문을 발표하였다(Wrobel, J. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3199, Malamas, M. S. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 995, Malamas, M. S. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 1293, Wrobel, J. et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1535). 이들은 PTP1B 억제제 연구를 통하여 벤조퓨란 그리고 벤조티오펜 바이페닐 등 새로운 구조를 가지면서 수십 nM의 IC50 값을 갖는 화합물들을 제안하였다. 쥐를 통한 생체내 실험에서도 시글리타존(ciglitazone) 보다 더 좋은 혈장내 당 감소를 나타내는 물질을 발견하였다. 최근에는 임상에서 다음 구조로 표시된 Ertiprotafib의 개발이 임상 2상에서 중단된 상태이다*특징 및 장점1)신규 구조의 물질로서 PTP-1B, CD45, LAR, Cdc25B, VHR, Cdc25A, Cdc25C, Yop, PP1에 대하여 우수한 저해활성을 나타냄.2)자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 제1형 및 제2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 비만, 암 및 악성질병 등 광범위한 질병의 치료 및 예방에 유용.
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- 2006-11-27
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 고지혈증 치료제인 심바스타틴의 자가미세유화형제제 제조와 이렇게 제조된 약물의 안정성을 증진시키는 방법으로서 연질캅셀을 이용하여 자가미세에멀젼을 함유하는 연질캅셀을 제조하는 방법 것으로서, 더욱 상세하게는 흡수율이 60 % 정도이며 생체이용율이 5 % 이하의 심바스타틴의 생체이용율을 향상시키고 또한 장기 보관시에 심바스타틴의 락톤 링이 깨어지면서 심바스타틴의 산으로 변하는 문제를 해결하는 방법으로서 고지혈증 치료제인 심바스타틴을 활성성분으로 하고 계면활성제와 용해제 및 공계면활성제와 제제의 안정성을 증가시키기 위해서 항산화제와 pH 조절제를 적절히 배합 처방하여 나노에멀젼농축액을 제조하고 연질캅셀을 이용하여 약물을 인체에 투여하였을 때 소화액 또는 체액에 의해 나노에멀젼을 형성하여 약물의 생체흡수성을 크게 개선하도록하는 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 고지혈증치료용 약제 조성물에 관한 것이다.*배경고지혈증 치료 약물인 심바스타틴은 진균류인 아스퍼질러스(Aspergillus) 진균의 대사산물로부터 추출하여 메칠기를 도입하여 합성한 것으로서 심바스타틴 락톤링이 간에서 산화되어 심바스타틴 산의 형태로 고지혈증 치료제로서의 활성을 갖게되어 콜레스테롤의 생합성을 억제할 뿐만 아니라 고지혈증 환자들에게 불필요한 저비중지단백질(LDL), 트리글리세라이드를 감소시키며 또한 몸에 필요한 고비중지단백질(HDL)을 증가시켜 동맥경화 및 고지혈증으로 야기되는 많은 합병증 치료에 큰 효과를 나타내고 있다.그러나, 상기와 같은 고지혈증 치료약물은 소수성이 매우 커서 물에 대한 용해도는 400 ng/ml에 지나지 않으며, 에탄올, 메탄올, 아세톤에 대한 용해도 역시 나쁘다. 또한 이 약물은 두통 및 근육통과 신장에 장애를 일으킬 수 있기 때문에 균일한 투여 용량 및 적정한 생체이용률을 제공하여야 한다.현재 고지혈증 치료제로 시판중인 제제는 정제의 형태를 지닌 것으로서 혈중에서 반감기가 1.1 ∼ 1.7 시간이며 약물의 결정성이 크기 때문에 흡수율이 60 %이나, 실제 생체 이용률은 5 % 밖에 되지 않는 문제점이 있다.*제조방법 상의 특징본 발명은 스타틴류의 활성성분을 유효성분으로 함유하는 고지혈증치료용 약제조성물에 있어서, 스타틴류 활성성분 1 ∼ 20 중량%와 계면활성제 5 ∼ 60 중량%, 용해제 20 ∼ 60 중량%, 공계면활성제 10 ∼ 50 중량% 및 항산화제 1 ∼ 5 중량%로 구성된 나노에멀젼농축액을 포함하는 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 고지혈증치료용 약제 조성물을 그 특징으로 한다.*특징 및 장점1)스타틴류의 고지혈증 치료제 활성성분에 소정의 계면활성제와 용해제 및 공계면활성제와 항산화제를 배합 처방하여 나노에멀젼농축액을 제조하여 자가미세유화형 약물전달시스템의 개념을 이용해 인체에 약물을 전달함.2)종래에 비해 난용성 약물의 가용화 및 생체이용률이 향상.3)약물의 투여용량 감소로 인한 비용 절감.4)동시에 제제의 안정성을 향상시키는 효과가 있음.
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- 2006-11-27
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2,4-피리미딘다이온 모핵의 C-5 위치에 다양한 이미노메틸기가 치환되어 있는 신규 화합물로서 수용체 티로신 키나제(RTK)로서의 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대한 우수한 억제활성을 나타내는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체에 관한 것이다.*배경수용체 티로신 키나제(RTK)는 표적 단백질을 인산화하여 세포증식 및 분화를 조절하는 작용을 한다. 이러한 수용체 티로신 키나제(RTK)의 대표적인 예로서 상피세포 성장인자 수용체(EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor)에 관여하는 이레사(Iressa, ZD1839, AstraZeneca)는 비소세포 폐암(NSCLC, Non-Small-Cell Lung Carcinoma) 치료제로서 일본(2002년 7월)과 미국(2003년 5월)에서 판매가 승인된 바도 있다. 그 외에도 여러 후보 물질들이 EGFR를 목표로 임상에 진행중에 있고, 임상2상 이상에 있는 화합물로는 Cetuximab(IMCLONE사), R3(Center of Molecular Immunology), OSI-774(OSI/Genentech, Roche), GW2016(GlaxoSmithKline), CI-1033(Pfzer), PKI-166(Novatis), EMD-720000(Merck) 등이 있다.한편, 2,4-피리미딘다이온의 유도체는 DNA와 RNA의 구성요소로 치료약으로서 많은 잠재력을 가지고 있을 것으로 추측되고, 이에 본 발명에서는 수용체 티로신 키나제(RTK)의 저해활성을 가지는 화합물로서 2,4-피리미딘다이온을 기본골격으로 하는 신규 유도체를 합성하여 이를 특허출원하는 것이다.현재까지 발표된 바에 따르면, 2,4-피리미딘다이온의 유도체 중에서도 C-6 위치에 아미노기(-NH2)가 치환되어 있고, C-5 위치에 이미노메틸기, 이미노하이드록시기, 이미노페닐기 또는 페닐하이드라지닐기가 치환된 몇몇 화합물의 합성예가 공지되어 있다.(참고문헌: Brederek, H.; Simchen, G.; Whal, R.; Effenberger, F. Chem Ber. 1968, 101 512. Hirota, K., Kubo, K., Sajiki, H. Chem. Pham. Bull., 1997, 45, 542.) 하지만, 이들 화합물에 대한 수용체 티로신 키나제(RTK)의 저해활성을 밝힌 예는 없다.*제조방법 상의 특징본 발명은 2,4-피리미딘다이온을 기본골격으로 하고, C-5 및 C-6 위치의 치환기를 변형시켜 의약적으로 유용한 용도를 가지는 신규 화합물을 개발하고자 노력한 결과, 2,4-피리미딘다이온 모핵을 출발물질로 하면서 출발물질의 C-5 위치에 목적하는 다양한 치환기를 직접 도입하는 방법을 개발하게 되었고, 또한 상기한 신규 제법에 의해 C-5 및 C-6 위치에 다양한 치환기가 도입된 신규 구조의 2,4-피리미딘다이온 유도체를 합성하게 되었고, 이 화합물이 수용체 티로신 키나제(RTK)로서 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대하여 생물활성을 가지는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.*특징 및 장점본 발명에 따른 신규 화합물은 수용체 티로신 키나제로서 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대한 억제활성을 가지고 있으므로 항암제로서 유효하다.
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- 2006-11-27
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*원리 및 구성본 발명은 메티실린 내성 포도상 구균(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)을 비롯한 내성균에 대해 항생작용을 갖는 카바페넴유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.*배경최근에는, 카바페넴계 항생제인 머크(MERCK)사의 2-아릴카바페넴 화합물(L-695256 및 L-742728)들이 MRSA와 VRSA에 좋은 활성을 나타내는 것으로 보고되었으며(Hugh rosen et al., Sciences, 703(1999)), 국제공개번호 WO 99/62906호에는 2-벤조티아졸에테닐 카바페넴이 MRSA에 좋은 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다. 이 외에도, MRSA에 좋은 효과를 보이는 카바페넴계 항생제가 다수 보고되어 있으며, 이중 이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem)이 약한 내성을 갖는 MRSA의 치료에 이용되고 있다.이러한 항생제 내성의 문제는 필연적으로 환자 치료의 실패라는 결과를 초래하게 되어, 이를 극복하는 새로운 항생제의 개발이 강력히 요구되고 있는 실정이다.이에 본 발명자들은 MRSA를 비롯한 내성균의 감염에 대한 치료효과를 갖는 항생제를 개발하기 위해 계속 연구를 진행한 결과, 새로운 카바페넴 유도체를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.*본 발명의 카바페넴 유도체는 특히,나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1,3-벤조티아졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트,나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(4-아미노-1,3-벤조티아졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트,나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1H-벤즈이미다졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트, 및나트륨 (4S,6R)-3-({(3S,5R)-5-[(1H-4-니트로벤즈이미다졸-2-일-설파닐)메틸]-피롤리디닐}설파닐)-6-[(1S)-1-히드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자비싸이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실레이트 등이 바람직하다.*특징 및 장점1)메틸실린 내성균주(MRSA) 및 오플록사신 내성균주(QRSA)에 대한 항균효과가 매우 우수.2)MRSA 및 QRSA를 비롯한 난치성 내성균 감염에 대한 항생제로서 유용.
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*원리 및 구성본 발명은 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 벤조피란 유도체는 신생혈관 억제작용, 허혈 심장에 대한 보호작용, 신경세포 보호작용, 지질 과산화 저해작용의 항산화작용을 나타내어 항암제, 류마티스성 관절염 치료제, 당뇨병성 망막증 등의 치료제로 사용될 수 있으며, 심장보호제, 신경세포 보호제, 항산화제 등 산화적 스트레스와 허혈-재관류와 관련된 조직의 보호제 및 질환의 치료제로 사용될 수 있다.*배경인체질환 중에서 암이 차지하는 비율은 점차로 증가하고 있는 추세로 국내외에서 항암제 개발에 대한 대규모 연구가 진행되고 있어 많은 약제들이 개발되고 있다. 그러나, 고형암에 대해서는 아직까지 탁월한 효과를 가지면서 부작용이 없는 항암제 개발은 미비한 상태인데, 1970년대 폴크만(Folkman)에 의하여 종양성장이 혈관형성에 의존한다는 가설이 나온 이후 혈관형성억제에 의한 새로운 항암치료의 가능성이 제시되었다.지금까지 알려진 대부분의 항암제들은 핵산 합성을 저해함으로써 암세포의 성장을 억제하는 것에 초점이 맞추어져 종양세포 뿐만 아니라 정상세포까지도 상해하는 경우가 많으며, 개발된 수많은 항암제 유도체들도 이러한 작용을 조금씩 경감시키는 것에 불과하다. 따라서 새로 생성된 혈관을 통해 산소와 영양분을 공급받아 성장하고 전이하는 암세포의 특성을 고려하여, 암세포 주변의 산소와 영양분의 이동 통로가 되는 혈관신생(angiogenesis)을 억제시킴으로써 암세포의 무한한 증식과 전이를 차단, 암의 악성화를 막는 항암제의 개발 연구가 필요하다.*종래기술정상조직에서는 조직이 성장하거나 상처의 치유시에 신생혈관이 형성되는데, 암조직에서는 신생혈관이 없다면 고형암이 1∼2 ㎣ 이상의 크기로 자랄 수 없기 때문에 종양의 성장에 혈관 신생이 필수적이다[Folkma, J. et al., (1992) J. Biol. Chem. 267: 10931-10934]. 신생혈관 형성(angiogenesis)으로 알려진 미세한 혈관의 형성이 고형암 증식과 전이 활성의 핵심과정으로 인식되고 있다. 신생혈관 형성은 혈관신생 유도인자와 억제제의 균형에 의해 조절되는데 이러한 인자들이 불균형을 이룰 때 신생혈관이 다량 형성된다. 혈관형성은 다양한 생리적 현상들, 즉 배 발생 (embryonic development), 상처치유, 만성염증, 혈관종 (hemangiomas), 당뇨병성 망막증 (diabetic retinopathy), 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis), 건선 (psoriasis), AIDS 합병증 및 악성종양의 성장, 전이 등과 밀접한 관련이 있다[Forkman, J., Klagsbrun. M. (1987) Science 235: 442-447]. *특징 및 장점1)신생혈관의 형성을 억제하며 종양억제 효과를 나타냄.2)혈관 이완작용이 약하여 혈압을 감소시키지 않으면서도 허혈심장에 대한 보호작용을 나타냄.3)산화적 스트레스에 의한 신경세포 손상을 방지.4)지질 과산화를 억제.5)매우 다양하고 폭넓은 약리작용을 나타냄. : 암, 당뇨성 망막증, 류마티스성 관절염의 예방 및 치료를 위한 신생혈관 형성 억제제, 신생아 저산소증, 녹내장, 당뇨성 신경증 및 뇌외상의 치료 및 예방을 위한 신경세포 보호제, 노화, 치매와 같은 퇴행성 신경질환 및 동맥경화의 예방 및 치료를 위한 항산화제, 심장마비 (심근경색), 심부전증 및 협심증의 예방 및 치료를 위한 심장보호제 등 산화적 스트레스, 또는 허혈-재관류와 관련된 조직의 보호제 및 질환의 치료제로 사용가능.
- 보유기관
- 한국화학연구원
- 등록일
- 2006-11-27
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*원리 및 구성본 발명은 페닐아미딘 유도체 및 그의 용도에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 종래 항산화제 화합물에 비해 우수한 항산화 활성을 나타내는 페닐아미딘 유도체 및 그의 약학적 허용가능한 염 및 상기 유도체를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.*배경우리가 호흡하는 공기중의 산소는 세포 속의 미토콘드리아(mitocondria)에서 영양소를 산화시켜 ATP로 만들어 주는 역할을 하지만, 2∼5 %의 산소는 필연적으로 슈퍼옥사이드 라디칼(superoxide radical, ·O2-), 과산화수소(hydrogen peroxide, H2O2), 하이드록시 라디칼(hydroxy radical, HO·) 등의 인체에 유해한 활성산소(Reactive Oxygen Species)로 변하게 된다.이들에 대한 방어기구로서 생체 내에는 SOD(superoxide dismutase), 카탈라제(catalase), 과산화제(peroxidase)와 같은 항산화 효소와 글루타티온(glutathion), 조효소 Q(Coenzyme Q, CoQ)와 같은 항산화 물질이 존재하며, 또한 음식물을 통해 항산화 물질을 섭취하기도 한다. 그러나 국소빈혈(ischemia)과 같은 어떤 특정 환경에서는 활성산소가 과량으로 발생, 생체방어시스템의 용량을 초과하게 되어 산화적 스트레스(oxidative stress)가 야기된다. 이러한 활성산소는 생체세포를 공격하여 지질과 단백질 및 핵산(RNA, DNA)을 파괴하고 여러 가지 효소기능들을 저해하여 암, 신경퇴행성 질환(neurodegerative diseases) 및 심혈관 질환(cardiovascular diseases)과 같은 질병과 노화를 초래한다.따라서 활성산소를 소거시키거나 생성을 억제시키는 항산화제는 노화 방지제나 항암제로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 치매, 뇌졸중 등 각종 신경퇴행성 질환 치료제로서 사용될 수 있다.*종래기술인체유해 물질을 소거하는 항산화제는 합성물질이나 식품 등을 산화작용으로부터 보호하는데 성공적으로 이용되어져 왔다. 최근에 와서는 산화적 스트레스로 인한 여러 가지 질병(Parkinson's Disease, Alzheimer's Diseases, stroke, traumatic injury)등에 신경 보호성 약물로 연구, 개발이 되고 있는 상황이다. 항산화제는 우리 몸 속에서 호흡 작용에 의해 일어나는 과정 중에 발생하는 활성산소를 우리 몸에서 유해하지 않게 어느 정도의 수준을 유지시켜 주는 역할을 하게 되는데, 그것은 항산화 효소(antioxidant enzymes; AOEs)와 내생 유기 화합물(endogenous organic compounds; 환원된 글루타티온 또는 GSH, 유비퀴논 또는 조효소 Q, NADPH, 멜라토닌, 요산 등), 미량 금속(trace minerals; Se, Zn, Mn), 비타민(비타민 A, C, 및 E)등 항산화제의 상호공조 복합 시스템에 의해 ROS 자유 라디칼을 처리하게 된다. 하지만 이런 시스템 이상으로 과도한 양의 ROS가 생성되어 질병상태를 야기하게 되면 이를 해결하기 위해 화학적으로 합성된 항산화제가 이용된다. 이런 합성된 항산화제에는 BHT(tert-butyl-hydroxytoluene), 이데베논(Idebenone) 또 카르바졸(Carbazole)계열, 페나진(Phenazine)계열의 항산화 물질이 이미 개발되었다[Okamoto, K.; Wasazumi, M.; Morimoto, H.; Imada, I. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 178. Yamaguchi, T.; Sano, K.; Takakura, K.; Saito, I.; Shinohara, Y.; Asano, T.; Yasuhara, H. Stroke 1998, 29, 12. Dirnagl. U.; Iadecola, C.; Moskowitz, M. A. TINS 1999, 22, 391.].*특징 및 장점1) 대조물질로 사용된 이데베논, BHT, AM-36보다 in vitro 항산화 시험에서 훨씬 뛰어난 활성을 보임.2)LDH assay 결과 신경세포 손상에 대한 보호효과를 가짐.3)뇌졸중 치료가 더욱 뛰어날 것으로 기대됨.
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- 한국화학연구원
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- 2006-11-27
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 메티실린 내성 포도상 구균(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)을 비롯한 내성균에 대해 항생작용을 갖는 카바페넴유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.*배경1940년대에 현대적인 개념의 항생제로서 처음으로 임상에서 사용된 페니실린은 감염질환을 가진 수많은 환자의 생명을 구함으로써 기적의 약으로 알려져 왔다. 그러나, 페니실린이 사용된 지 얼마 되지 않아, 이에 대해 내성을 가지는 포도상 구균이 등장하였다. 1960년대에 들어서는 반합성 페니실린인 메티실린이 개발되어 페니실린 내성 포도상 구균 감염증 치료에 사용되기 시작하였으며, 1983년에는 세팔로스포린계 세파졸린이 개발된 바 있다. 그러나, 이후 메티실린이나 세파졸린에 내성을 가지는 메티실린 내성 포도상 구균(MRSA)이 발생하기 시작하여 또 다른 문제를 야기하게 되었다. 이어, 1980년대에는 각종 세팔로스포린 제제와 퀴놀론, 카바페넴, 모노박탐, 글리코사이드 등 수많은 항생제가 개발되어 실제 임상에서 사용되었다. 그러나, 이 시기에는 페니실린 내성 폐렴구균, MRSA 등이 세계 각지에서 문제가 되기 시작하였고, 1990년대에는 반코마이신 내성 구균(VRE)이 출현하면서 항생제 내성균의 문제가 세계 의약계의 관심사로 대두되었다.1996년, 일본에서 처음으로 반코마이신 내성 포도상 구균(VRSA)이 출현하여 마지막 보루라고 여겨지던 글리코사이드 제제의 효용성이 심각하게 흔들리기 시작하였으며, 광범위한 베타락타마제(ESBL)를 생성하는 그람음성균의 빈도도 증가하기 시작하였다.*종래기술최근에는, 카바페넴계 항생제인 머크(MERCK)사의 2-아릴카바페넴 화합물(L-695256 및 L-742728)들이 MRSA와 VRSA에 좋은 활성을 나타내는 것으로 보고되었으며(문헌[Hugh rosen et al., Sciences, 703(1999)]), 국제공개번호 WO 99/62906호에는 2-벤조티아졸에테닐 카바페넴이 MRSA에 좋은 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다. 이 외에도, MRSA에 좋은 효과를 보이는 카바페넴계 항생제가 다수 보고되어 있으며, 이중 이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem)이 약한 내성을 갖는 MRSA의 치료에 이용되고 있다.이러한 항생제 내성의 문제는 필연적으로 환자 치료의 실패라는 결과를 초래하게 되어, 이를 극복하는 새로운 항생제의 개발이 강력히 요구되고 있는 실정이다.*특징 및 장점1)메티실린 내성균주(MRSA) 및 오플록사신 내성균주(QRSA)에 대한 항균효과가 매우 우수.2)MRSA 및 QRSA를 비롯한 난치성 내성균 감염에 대한 항생제로서 유용.
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- 한국화학연구원
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 라세믹 2-아릴프로피온산 유도체의 광학 분할방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 캔디다 루고사 리파제(Candida rugosa lipase)효소를 이용하여 라세믹 2-아릴프로피온산 에스테르를 제조하고, 제조된 (S)-2-아릴프로피온산 에스테르를 화학적인 가수분해 반응하여 고 광학순도의 (S)-2-아릴프로피온산으로 전환하는 것으로 구성되는 라세믹 2-아릴프로피온산 유도체의 광학 분할방법에 관한 것이다.*배경 - 라세믹 혼합물을 분리하는 기존 방법으로 크로마토그래피법이 널리 사용되고 있으나 생산성이 낮고 그 비용이 고가이다. 그리고 비대칭 합성법으로 순수한 에난티오머를 합성할 수 있으나 촉매 제조 비용이 비싸고 여기에 적합한 촉매 선정이 쉽지 않다. 순수한 활성 에난티오머 생산 방법 중에서도 효소 촉매를 이용한 광학 분할법은 반응 조건이 온화하고, 환경 친화적이며 에너지 소비가 적은 장점을 갖고 있다. 특히 지질 분해 효소인 리파제는 기질 특이성과 입체선택성이 우수하여 이성질체 분리에 많이 사용된다. 리파제는 라세믹 혼합물 중 한 가지 이성질체에 선택적으로 작용하는 특성이 있는데, 캔디다 루고사 리파제(Candida rugosa lipase)는 (S)-에난티오머에 선택적으로 작용하고, 캔디다 안탁티카 리파제(Candida antarctica lipase)는 (R)-에난티오머에 선택적으로 작용한다. 이 효소들을 에스테르화 반응이나 가수분해에 적용하면 선택적인 반응이 이루어지고, 이 결과물로부터 (R)-형태와 (S)-형태로 각각 분리할 수 있다. - 효소 촉매인 리파제는 비극성 용매에 안정하고, 입체화학적 특성을 갖는 적합한 기질로 전환시키는 능력을 갖고 있다. 이 효소 촉매는 에스테르화 반응과 가수분해 반응에 각각 사용할 수 있다. 일반적으로 물 속에서 일어나는 가수분해 반응은 유기 용매상에서 이루어지는 에스테르화 반응에 비해 입체 선택성이 떨어진다. - 2-아릴프로피온산 유도체는 해열 소염진통제 및 신경통 류마티스 관절염 치료제로서 뛰어난 효과를 보유하고 있는 화합물로서 주목받고 있다. 2-아릴프로피온산 유도체를 적용한 의약품의 대표적인 예로는 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 플르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(phenoprofen) 등이 있다.본 발명은 리파제 효소 촉매를 이용한 라세믹 2-아릴프로피온산 유도체를 광학 분할하는 방법에 있어서, 캔디다 루고사 리파제를 사용하여 라세믹 2-아릴프로피온산과 알콜을 에스테르화 반응하여 (R)-2-아릴프로피온산과 (S)-2-아릴프로피온산 알킬 에스테르를 제조하는 과정 및 상기 제조된 (S)-2-아릴프로피온산 알킬 에스테르를 화학적 가수분해 반응하여 (S)-2-아릴프로피온산을 제조하는 과정이 포함되는 라세믹 2-아릴프로피온산의 광학 분할방법을 그 특징으로 한다 *특징 및 장점본 발명은 유기 용매상에서 캔디다 루고사 리파아제를 이용하여 라세믹 이부프로펜의 (S)-형태를 선택적으로 에스테르화하여 (S)-이부프로펜 알킬 에스테르를 만든 후, 이를 다시 화학적으로 가수분해 반응을 통하여 순수한 (S)-이부프로펜으로 전환하였다1)광학순도 및 수율이 매우 높음.2)비스테로이드계 소염진통제인 (S)-이부프로펜, (S)-케토프로펜, (S)-나프록센을 경제성 있게 생산할 수 있는 효과가 있음.3)제약 및 관련 산업에 매우 유용할 것으로 전망.
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- 한국화학연구원
- 등록일
- 2006-11-27
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 4-히드록시 신남아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 종래 항산화제 화합물에 비해 우수한 항산화 활성을 나타내는 4-히드록시 신남아미드 유도체 및 그의 약학적 허용되는 염, 그의 제조방법 및 상기 유도체를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.*배경선진 제약회사들을 중심으로 그 동안 10억 달러 이상을 소요하여 연구가 진행되었지만 아직까지 뚜렷한 뇌졸중 치료제 개발이 이루어지지 못하고 있다. 따라서 지금까지의 연구방향과 달리하여 항산화제 개발을 통한 뇌졸중 치료제 개발연구가 최근 선진 제약을 중심으로 활발히 이루어지고 있다.*종래기술종래 연구되고 있는 항산화제는 우리 몸 속에 발생하는 활성산소를 몸에서 유해하지 않는 정도로 유지시켜 주는 역할을 하는 것으로, 항산화제 효소(Antioxidant enzymes; AOEs)와 내생 유기 화합물(endogenous organic compounds; 환원된 글루타티온 또는 GSH, 유비퀴논 또는 조효소 Q, NADPH, 멜라토닌, 요산 등), 미량 금속(trace minerals, Se, Zn, Mn), 비타민(비타민 A, C 및 E) 등 항산화제의 상호공조 복합 시스템에 의해 ROS 자유 라디칼을 처리하게 된다. 그러나, 시스템 이상으로 과도한 양의 ROS가 생성되어 질병상태를 야기하게 되면, 이를 해결하기 위해 화학적으로 합성된 항산화제를 이용하게 된다. 합성된 항산화제는 BHT(tert-butyl- hydroxytoluene), 이데베논(Idebenone) 또는 카르바졸(Carbazole)계열, 페나진(Phenazine)계열의 항산화 물질이 이미 개발되었다[Okamoto, K., Wasazumi, M., Morimoto, H., Imada, I., Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 178; Yamaguchi, T., Sano, K., Takakura, K., Saito, I., Shinohara, Y., Asano, T., Yasuhara, H., Stroke 1998, 29, 12; Dirnagl. U., Iadecola, C., Moskowitz, M. A., TINS 1999, 22, 391].*특징 및 장점1) LDH assay 결과 신경세포 손상에 대한 보호효과를 갖음.2) 약물의 BBB 통과를 고려하여 개발된 물질.3)대조물질로 사용된 이데베논, BHT, AM-36보다 in vitro 항산화 시험에서 훨씬 뛰어난 활성을 보여줌. 4)뇌졸중 치료가 더욱 뛰어날 것으로 기대.
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- 한국화학연구원
- 등록일
- 2006-11-27
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
*원리 및 구성본 발명은 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 벤조피란 유도체는 신생혈관 억제작용, 허혈 심장에 대한 보호작용, 신경세포 보호작용, 지질 과산화 저해작용의 항산화작용을 나타내어 항암제, 류마티스성 관절염 치료제, 당뇨병성 망막증 등의 치료제로 사용될 수 있으며, 심장보호제, 신경세포 보호제, 항산화제 등 산화적 스트레스와 허혈-재관류와 관련된 조직의 보호제 및 질환의 치료제로 사용될 수 있다.*배경인체질환 중에서 암이 차지하는 비율은 점차로 증가하고 있는 추세로 국내외에서 항암제 개발에 대한 대규모 연구가 진행되고 있어 많은 약제들이 개발되고 있다. 그러나, 고형암에 대해서는 아직까지 탁월한 효과를 가지면서 부작용이 없는 항암제 개발은 미비한 상태인데, 1970년대 폴크만(Folkman)에 의하여 종양성장이 혈관형성에 의존한다는 가설이 나온 이후 혈관형성억제에 의한 새로운 항암치료의 가능성이 제시되었다.지금까지 알려진 대부분의 항암제들은 핵산 합성을 저해함으로써 암세포의 성장을 억제하는 것에 초점이 맞추어져 종양세포 뿐만 아니라 정상세포까지도 상해하는 경우가 많으며, 개발된 수많은 항암제 유도체들도 이러한 작용을 조금씩 경감시키는 것에 불과하다. 따라서 새로 생성된 혈관을 통해 산소와 영양분을 공급받아 성장하고 전이하는 암세포의 특성을 고려하여, 암세포 주변의 산소와 영양분의 이동 통로가 되는 혈관신생(angiogenesis)을 억제시킴으로써 암세포의 무한한 증식과 전이를 차단, 암의 악성화를 막는 항암제의 개발 연구가 필요하다.본 발명에 의한 새로운 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염은,1)신생혈관의 형성을 억제하며 종양억제 효과를 나타냄.2)혈관 이완작용이 약하여 혈압을 감소시키지 않으면서도 허혈심장에 대한 보호작용. 3)산화적 스트레스에 의한 신경세포 손상을 방지함.4)지질 과산화를 억제.등 매우 다양하고 폭넓은 약리작용을 나타낸다.따라서 본 발명에 의한 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 1)암, 당뇨성 망막증, 류마티스성 관절염의 예방 및 치료를 위한 신생혈관 형성 억제제, 2)신생아 저산소증, 녹내장, 당뇨성 신경증 및 뇌외상의 치료 및 예방을 위한 신경세포 보호제, 3)노화, 치매와 같은 퇴행성 신경질환 및 동맥경화의 예방 및 치료를 위한 항산화제, 4)심장마비 (심근경색), 심부전증 및 협심증의 예방 및 치료를 위한 심장보호제 등 산화적 스트레스, 또는 허혈-재관류와 관련된 조직의 보호제 및 질환의 치료제로 사용될 수 있다.
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