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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
사이클로스포린, 공계면활성제로 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌 카보네이트와의 혼합물, 오일성분, 그리고 계면활성제를 포함하여 조성비를 적절히 조절하여 물에 녹였을 때 O/W형 마이크로에멀젼으로 연질 캅셀제로 제형화한 기술이다. 용제의 젤라틴 막투과에 의해 야기되는 캅셀의 외형 변화나 용제의 휘발로 인한 약물의 침전형성 억제, 제조원가 절감에 의한 경제적 효과를 얻을 수 있는 제제이다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드 약물로서 장기 및 조직의 이식후에 면역거부반응을 억제하는 약물로 가장 많이 처방되고 있다사이클로스포린을 마이크로에멀젼 농축액으로 제제화하기 위하여서는 용제로 작용하는 공계면활성화제의 선택이 매우 중요하다. 이는 공계면활성화제가 적절하지 못하면 난용성의 사이클로스포린이 결정으로 석출하기 때문이다. 기존의 기술은 공계면활성제로 에탄올을 필수적으로 사용함으로 경시적으로 휘발하고 결국 사이클로스포린이 결정으로 침전되고, 휘발에 의하여 초기의 조성비도 바뀌어 투여시 위장관에서 마이크로에멀젼을 형성하지 못하고 평균 입자경이 5000 nm 정도인 에멀젼이 되어 생체내 이용율이 떨어져 예상했던 임상효과를 얻을 수 없다. 이러한 단점을 개선하기 위하여 친수성 공계면활성제로서 에탄올 대신 1,2-프로필렌글리콜, 트랜스큐톨(Transcutol), 글리코퓨롤(Glycofurol) 을 사용하며, 보조용제로 에탄올을 사용하는 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물이 기술되어 있으나 이러한 친수성 용제들은 그의 구조 내에 알콜기(-OH)를 포함하여 흡습성이 강하고 젤라틴 피막과의 반응성과 휘발성이 높아 연질캅셀로 제제화하는 데에 문제가 있고, 연질캅셀의 제조시 건조과정에서 캅셀피막에 수분을 내부로 흡수하고 자기자신이 피막에 분배하여 최대 20%까지 내용물의 조성비가 변하며 유통기간 중에도 외피를 통해 휘발한다. 결국 초기의 조성비가 크게 바뀌어 사이클로스포린의 결정이 석출하거나 마이크로에멀젼 형성에 문제가 생기게 된다. 또한 이들 친수성 용제는 젤라틴 피막과 반응성이 있어 캅셀의 피막을 녹이는 등 외형상 안정에 큰 문제점이 있다. 그러나 본 기술은 공계면활성제로 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌 카보네이트를 사용하여 마이크로에멀전제제를 제조함으로써, 시판되는 사이클로스포린 제제(Sandimmun)와 비교하였을 때 사이클로스포린의 최고 혈중 농도(Cmax) 뿐만 아니라 혈중 농도곡선의 곡선하면적(AUC)이 매우 높게 나타나 우수한 제제이다
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- 2001-06-22
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
소염진통제인 피록시캄을 유효성분으로 하고 저급알코올, 흡수촉진제, pH조절제, 고분자 기제 등을 함유하는 알콜성 하이드로겔의 제조기술이다. 이러한 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물은 투명한 외용겔로서 환부에 도포시 피부석출이나 피부염분에 의한 고분자응집 없이 도포부위에 신속히 피막을 형성하고, 기존의 피록시캄 외용제에 비해 놀라운 약물흡수율을 나타낸다.피록시캄은 비스테로이드성 소염진통제로서 강력한 항염증작용과 진통작용이 있어 만성관절류마치스, 변형성관절염, 요통, 타박상 등에 광범위하게 사용되고 있는 약물이지만, 주로 장기간 경구투여 함으로서 전신 흡수에 따른 부작용과 위장관 장애가 문제시 되고 있다. 경구투여에 따른 부작용을 줄이기 위하여 경피투여를 통한 약물전달을 목적으로 하는 외용제제들이 연구되었는데, 이 경우 부작용을 최소화하면서 소염진통 약효를 발현하였다. 하지만 피록시캄은 물 뿐 아니라 유기용매에 대한 용해도도 매우 낮은 난용성 약물로 피부적용시 피부투과도가 낮고 기존에 연구되었던 수계 하이드로겔 제제는 피부투과도가 현저히 감소되어 있으며, 크림제의 경우 건조시간이 상당히 소요되므로 인하여 환부적용시 불편이 크며, 약물 소실이 많아 약물흡수가 낮은 단점을 가지고 있다. 본 기술에서는 탄소수 1내지 4의 저급 알코올에 흡수촉진제, 물을 혼합하고 용해한 후 pH조절제, 고분자 기제를 혼합하여 팽윤시키고 따로 저급알코올에 피록시캄을 투입 한 액과 혼합하여 투명한 겔상이 형성된다. 이 외용겔 조성물은 피부 도포하면 청량감과 함께 끈적임 없이 신속하게 건조되어 피부에 얇은 피막을 형성한다. 또한 도포중 엉김이 없고 피록시캄의 석출이 없으며, 동물피부를 이용한 실험결과 높은 약물흡수율을 나타내므로, 기존의 피록시캄 외용제에 비해 환자의 순응도를 높일 수 있다.
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
용량비 90%이상의 질소 존재 하에 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질과 생리학적으로 무독한 염기인 히스티딘을 혼합하여 제형화하므로써, 불안정한 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물을 안정화키고, 이산화탄소 대신에 질소를 사용함으로써 경제적인 안정화 방법을 제공한다.β-락탐 항생물질은 비교적 물에 대해 불용성이며 또한 이를 함유하는 약학 조성물은 매우 불안정하다는 문제점이 있다. 이를 극복하기 β-락탐 항생물질을 함유한 약학 조성물의 안정성을 개선하는 여러 가지 방법이 제안되어 왔으나, 여전히 약물이 불안정하거나, 취급하기가 어렵거나, 비용이 많이 드는 등의 문제점을 안고 있다. 이러한 문제점을 해결하고자 본 기술에서는 충진가스로서는 일반적으로 사용되고 있는 질소를, 염기로는 양쪽성 이온을 갖는 아미노산에 주목하여, β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물을 안정화하는 경제적인 방법을 개발하였다. 구체적으로는 90 용량% 이상의 질소를 함유하는 대기하에서 산성 또는 양쪽성 형태의 β-락탐 항생물질과 L-히스티딘을 혼합하여 제형화하므로써 생성된 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물은 이산화탄소를 함유하는 대기(적어도 90 용량% 이상)를 사용하였을 때보다 더욱 안정하였다. 또한, 상기의 β-락탐 항생물질을 함유하는 약학 조성물은 안정할 뿐 아니라, 이산화탄소 대신에 질소를 사용하므로 더욱 경제적이다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
간독성의 감소와 숙취의 해소를 목표로 해열진통제 아세트아미노펜과 체내 알코올 대사를 촉진하는 아스파라긴산, 아세트아미노펜의 간독성을 경감시키는 메치오닌을 포함하는 조성물을 제조하였다. 이 진통제 조성물은 아세트아미노펜 단일제제와 비교하여 동등한 진통효과, 우수한 간기능 보호 효력, 혈중알코올 농도 감소 효과를 가지는 부작용이 최소화되고 숙취해소를 병행하는 신규한 진통 복합제제이다.아세트아미노펜은 빈번하게 상용되는 대표적인 해열진통제이지만 최근 간독성이 큰 부작용으로 대두되고 있다. 특히 알코올 섭취로 인해 저하된 간기능 상태에서 진통목적으로 복용한 아세트아미노펜이 심각한 간독성을 유발시키고 또한 이로인해 숙취상태가 더욱 지속될 수 있다. 본 기술에서는 간독성을 억제하며 알코올 대사촉진 효력을 가지는 아스파라긴산과 또한 간독성을 경감시킬 수 있는 메치오닌을 복합처방함으로써, 아세트아미노펜의 해열진통 효과는 유지하면서도 아세트아미노펜에 의해 유도되는 간독성은 최대한 억제하며 또한 알코올 및 알코올 대사 중 생성된 체내 독소인 아세트알데히드의 체내 대사를 촉진하여 효과적으로 숙취해소 및 해열진통효과를 나타낼 수 있는 신규 조성물을 제조하였다. 이 복합제제는 다용되고 있는 해열진통제 아세트아미노펜의 부작용을 최소화하고 숙취해소작용을 함께 가지므로 숙취해소 및 간독성 경감용 진통제로서 가치를 지닌다. 현재 임상시험을 종료하였고 시판준비 중에 있다
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- 2001-06-22
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
극성 메타크릴레이트계 수지(HP-2MG)와 활성형 프로 인슐린과의 흡착 및 탈착을 이용하여 재조합 대장균으로부터 발현되는 비 활성형 프로 인슐린을 활성형 프로 인슐린으로 전환하는 단백질 재 접힘(protein refolding) 반응 후, 반응 혼합물로부터 활성형 프로 인슐린을 분비, 정제하는 방법이다. 이 방법을 이용하면 경제적으로 신속, 용이하게 활성형 프로 인슐린을 제조할 수 있다. 재 조합 활성형 프로 인슐린은 재조합 DNA로부터 발현된 산물로써 일반적인 재조합 인슐린 제조 과정인 CNBr 분해 설포네이션(sulfonation) 및 재 접합 반응을 거쳐 수득된다.일반적으로 재조합 비 활성형 프로 인슐린을 활성형으로 전환시키는 재 접힘 반응 후 활성형 프로 인슐린을 분리, 정제하기 위해서는 겔 여과(Gel filteration) 크로마토그래피 또는 이온 교환(ion exchange) 크로마토그래피 등이 수행되며 이를 위해 탈염화 반응이 수반된다. 이 탈염화를 위해서는 겔여과법과 투석법 또는 한외 여과법 (ultra filteration)이 있다. 하지만 겔여과법은 시료 농도가 희석되면 칼럼의 크기가 증가되고, 투석법은 시료 손실과 처리 용량 제한 등이 문제가 되고 한외 여과법 역시 시설 및 시료 손실, 유속 감소 발생 등의 문제점이 있다. 이런 기존의 방법과는 달리 활성형 프로 인슐린과 공업용 수지와의 흡착을 이용하여 탈염화함으로써 기존의 문제점, 즉 처리 용량의 제한, 용출 시료의 희석, 비 선택적 결합 및 경제적 부담 등을 해결했다. 이 방법은 프로 인슐린을 공업용 수지에 흡착시킨 후 탈착하여 분리, 정제함으로써 선택성이 좋으며 별도의 탈염 과정을 필요로 하지 않아 공정이 간단하고 다량을 처리할 수 있고, 용출 시료가 희석되지 않기 때문에 이로 인한 농축 과정이 생략될 수 있는 우수한 효과가 있다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
세팔로스포리움속의 미생물을 돌연변이하여 아크레모니움 크리소게넘 CKD 7601 균주를 획득하였다. 이를 전분, 이의 가수분해물 및 콘스팁리카 등의 유기태 질소원을 주원료로 한 영양배지에 배양시, 부산물인 데아세틸 세팔로스포린 C의 축적이 최소로 되면서 목적산물인 세팔로스포린 C를 고농도로 축적시켜 발효액으로부터 세팔로스포린 C의 회수를 손쉽게 할 뿐 아니라 7-아미노 세팔로스포린산 (7-ACA)으로의 전환을 용이하게 한다세팔로스포린 C는 반합성 세팔로스포린계 항생물질들의 전구물질로서 산업적으로 매우 중요한 물질이나, 산업적으로 생산하는 방법 중에는 데아세틸 세팔로스포린 C라는 부산물이 다량 생성되어 정제 및 합성에 악영향을 미치는 문제점을 안고 있다. 또한, 발효시 특정 농도 이상의 무기인에 의해 목적산물인 세팔로스포린 C 생합성이 저해 받기 쉬우며, 세팔로스포린C를 생산하는 미생물이 고가이면서 발효도중 악취를 발생시키는 메치오닌 의존성이 크다는 단점도 있다. 본 기술에서는 세팔로스포리움속의 미생물 세팔로스포룸 스페시스에 자외선 등의 돌연변이원을 처리한 후 발효하여 역가 검정법으로 우량주 아크레모니움 크리소게넘 CKD 7601 균주를 선발하였다. 이 돌연변이주는 배지중에 특정화합물을 첨가하지 않아도 부산물인 데아세틸 세팔로스포린 C를 비교적 적게 생성하고, 선택적으로 목적산물인 세팔로스포린 C를 다량 축적하며, D,L-메치오닌에 의해 생산성이 크게 좌우되지 않는다. 또한, 무기인에 의한 조절기작이 해제되어 고농도의 무기인에 의해 세팔로스포린 C의 생합성이 저해되지 않아 유기태 질소원으로서 가격이 저렴한 콘스팁리카를 고농도로 사용할 수 있으며, 무엇보다도 생산성이 증가되었고, 보존중이나 발효기간중 복귀 변이가 일어나지 않아 산업적으로 매우 유용한 안정적인 돌연변이주를 획득하였다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
중합성 대형 망상조직의 킬레이트 수지에 금속이온을 결합시켜 제조한 금속 친화성 수지를 사용하여, 재조합 대장균으로 부터 발현된 비활성형 프로인슐린의 활성형으로의 전환과정 중에 형성되는 프로인슐린 S-설포네이트를 선택적으로 분리하는 방법이다. 프로인슐린 S-설포네이트의 정제에 본 발명의 방법을 이용하면, 경제적으로 고순도의 프로인슐린 S-설포네이트를 제조할 수 있다. 비교적 강한 압력하에서도 파괴되지 않으면서 적정가격으로 용이하게 입수할 수 있는 Diaion CR11 수지에 금속이온을 결합시켜 제조한 금속 친화성 수지를 사용하여, 재조합 대장균으로 부터 발현된 비활성형 프로인슐린의 활성형으로의 전환과정 중에 형성되는 프로인슐린S-설포네이트를 선택적으로 분리하고, 이로부터 프로인슐린을 제조한다. 즉, 폴리히스티딘 표지를 함유하는 융합펩타이드가 프로인슐린의 N-말단에 연결되어 발현된 직쇄 프로인슐린 전구체에 시아노겐 브로마이드를 처리하여 전기 융합펩타이드를 프로인슐린으로부터 유리시키고, 전기프로인슐린의 시스테이닐 잔기를 아황산화시켜 프로인슐린 S-설포네이트 함유 단백질 혼합물로 제조한 후 전기 단백질 혼합물의 pH를 8.5 내지 9.5로 조정하고, 이미다졸을 포함하는 전기 pH의 인산완충용액 또는 붕산완충용액으로 평형이 유지된 금속이온이 결합된 중합성 대형 망상조직의 킬레이트 수지에 가하고, 3시간 이상 뱃치법 또는 칼럼법으로 반응시켜, 유리된 폴리히스티딘 표지 및 폴리히스티딘 표지가 유리되지 않은 프로인슐린 전구체를 전기 수지에 결합시키고 반응상층액 또는 칼럼 통과액으로부터 프로인슐린 S-설포네이트를 수득한다.고정화 금속 친화성 크로마토그래피(immobilized metal affinity chromatography)는 재조합 단백질의 정제를 위하여 개발되어, 재조합 인간 인슐린 생산을 위하여 응용되기도 하였다. 예를 들면, 목적 단백질인 프로인슐린과 상응하는 서열을 가진 폴리펩타이드의 N-말단에 금속이온 친화성 표지(tag)를 포함하는 융합단백질을 발현시킨 다음, 고정화 금속 친화성 크로마토그래피를 수행함으로써, 친화성 표지와 고정상의 금속이온간의 결합력에 의해 단백질을 분리하는 방법이 있다. 그러나, 금속 친화성 수지는 구입비용에 대한 부담이 지대할 뿐만 아니라, 정제시의 일반적인 압력에서도 쉽게 파괴되므로, 산업적 규모의 인슐린 생산공정에 사용하는는 부적절하였다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 친화성 표지를 지닌 목적 단백질을 함유하는 혼합단백질의 수용액에 금속이온을 직접 첨가하는 뱃치법을 이용하여 프로인슐린을 정제하였다. 그러나, 이러한 정제방법 역시단백질의 비특이적 응집이 일어나, 목적 단백질의 정제가 용이하지 못하다는 문제점을 노출시켰다. 본 기술에서는 금속이온이 결합된 중합성 대형 망상조직의 킬레이트 수지를 사용하는 금속 친화성 크로마토그래피를 통하여 재조합 대장균으로부터 발현된 프로인슐린을 제조하므로써 고순도 고수율의 분리정제가 가능하다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
야자나무과에 속하는 빈랑나무(Areca catechu Linne)의 열매인 빈랑자(Arecae Semen)를 용매로 추출하여, 콜레스테롤 에스테르를 가수분해하는 효소인 콜레스테롤 에스터레이즈 활성을 저해하는 물질을 제조하는 방법과 이에 따라 제조된 혈중 콜레스테롤 저하제 조성물을 제공한다. 본 기술의 콜레스테롤 저하제는 고지방혈증 또는 동맥경화증을 예방할 수 있다.고 콜레스테롤 혈증은 고지혈증, 관상동맥경화증, 허혈성 심장질환 등 여러 가지 성인병에 상관 관계가 높다고 보고되고 있으며, 이를 해결하기 위하여 콜레스테롤치를 저하시킬 수 있는 물질의 탐색과 합성에 관한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 이 중 콜레스테롤 에스터레이즈는 콜레스테롤 성분 중 콜레스테릴 에스테르를 유리 콜레스테롤과 지방산으로 가수분해하는 효소로서, 유리 콜레스테롤의 장내 흡수를 용이하게 하는 것으로 알려져 있으며, 이의 저해제는 콜레스테롤을 투여한 동물들의 고콜레스테롤 혈증 유발을 억제한다고 알려져 있다. 빈랑자는 항암, 구충, 항바이러스 효과 등이 알려져 있는 생약제이다. 본 기술에서는 이를 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼액으로 된 여러 용매로 추출, 분획하여 추출물들을 얻었으며, 이 조성물들은 콜레스테롤 에스터레이즈 활성을 강력하게 저해하고, 고 콜레스테롤 식이와 함께 투여하면 혈중 콜레스테롤 농도가 유의적으로 감소하였다. 또한, 흰쥐에서 혈청지질(콜레스테롤 및 중성지질) 저하효과가 있으며, 소장에서는 콜레스테롤 흡수 저하효과를 나타내었다. 따라서 이들 추출물로 콜레스테롤 에스터레이즈의 활성 저해제를 제조함으로써 고지혈증, 동맥경화증 등의 성인병의 예방 및 치료에 사용할 수 있다.
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- 포항공과대학교
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
사이클로스포린 A와 상온에서 반고체 또는 액체상태인 계면활성제(솔루톨HS15등)를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름 등의 유기용매에 용해시키고, 생성된 용액으로부터 용매를 증발시켜 제거한 후 젤라틴 등의 연질캅셀제에 충진하여 사이클로스포린-함유 캅셀제를 제조한다.사이클로스포린은 기관이식 분야 및 자가면역질환의 치료에 매우 유용함에도 불구하고 물에 용해되지 않고 에탄올 등의 유기용매에 용해된다는 점과 고도의 소수성으로 인해 그 제제화가 어려워 효과적이고 편리한 투여방법을 제공하기 어렵고 또한 일반적인 제제화 방법에 의해서는 목적하는 약물학적 효과를 기대할 수 없다. 따라서 사이클로스포린을 주성분으로 하고 선택된 특정의 계면활성제를 사용하여 제제화시킴으로서 에탄올 등의 용매와 오일을 사용하지 않고도 안정성을 개선하고 단위 투여량의 부피를 감소시켜 환자들이 쉽게 복용할 수 있도록 하며 생물학적 이용율도 증가된 제제를 개발하였다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-04
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
톨리포클라디움 인플라튬의 변이주 배양액에 저급 알칸올 용매를 가하여 용매추출한 다음 이 추출액을 용해성이 보다 좋은 저급 할로겐화 탄화수소 용매로 전이시키고 이 용액을 활성탄 처리한 후 실리카겔의 단일 크로마토그래피 메디아를 거쳐 사이클로스포린 A를 수득한다. 본 기술은 비극성 용매인 저급 염화탄화수소를 사용함으로써 추출용액에서의 수분 함량을 크게 낮추어 건조 공정을 생략할 수 있으며 전이 용매로서 저급 염화탄화수소를 선택한 점과 활성탄 처리공정으로 이어지는 개선된 공정에 의해 사이클로스포린 A의 순도가 높아졌고 크로마토그래피 메디아 공정도 단축함으로 인해 용매가 절약되고 수율 향상도 기할 수 있다.사이클로스포린 A를 제조하는 신규한 방법으로, 종래에는 배양액에 용매를 직접 가해 추출한 다음 용해성이 보다 좋은 용매로 전이시킨 후 이 용액을 무수 황산 마그네슘의 건조제로 건조시키고 세파덱스와 실리카겔 등의 크로마토그래피를 거쳐 사이클로스포린 A를 수득함으로써 번거로운 전처리 과정 없이 크로마토그래피 메디아 공정을 수행한다는 장점이 있었으나 이러한 공정의 단축으로 인해 전이용매에 다량의 수분이 함유되고 이를 제거하기 위해 고가의 무수황산 마그네슘으로 건조시키는 새로운 공정이 추가된다는 점과 세파덱스와 실리카겔의 크로마토그래피 메디아를 사용하는 등 공정의 복잡성 및 경제성에 문제점이 있었다. 이와같은 문제점을 해결하기 위하여 배양액에 직접 용매를 가하여 용매 추출한 후 무수 황산 마그네슘 등의 건조과정 없이 실리카겔 단일 크로마토그래피 메디아를 거쳐 공정이 단축된 사이클로스포린 A를 제조할 수 있는 경제적인 새로운 방법을 제공한다.
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- 등록일
- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
톨리포클라디움 인플라튬 변이주의 배양액에 저급 알칸올 용매를 가하여 추출하고, 이 추출액을 저급 할로겐화 탄화수소 용매로 전이시킨 다음, 수득된 용액을 수세 및 활성탄 처리하고 건고시킨 다음, 건고분에 케톤 용매를 가하여 결정화시켜 사이클로스포린 A를 제조함으로서 결정화크로마토그래피 메디아 공정을 전혀 사용하지 않으며 결정화시 결정화 용매로서 단일 케톤 용매를 선택 사용하여 불순물인 유도체들을 모액으로 전량 배제시키고 순수한 사이클로스포린 A를 결정으로 얻는다. 종래에는 배양액에 용매를 직접 가해 추출한 다음 용해성이 보다 좋은 용매로 전이시킨 후 이 용액을 무수 황산 마그네슘의 건조제로 건조시키고 세파덱스와 실리카겔 등의 크로마토그래피를 거쳐 사이클로스포린 A를 수득함으로서 번거로운 전처리 과정 없이 크로마토그래피 메디아 공정을 수행한다는 장점이 있었으나 이러한 공정의 단축으로 인해 전이용매에 다량의 수분이 함유되고 이를 제거하기 위해 고가의 무수황산 마그네슘으로 건조시키는 새로운 공정이 추가된다는 점과 세파덱스와 실리카겔의 크로마토그래피 메디아를 사용하는 등 공정의 복잡성 및 경제성에 문제점이 있었다. 이와같은 문제점을 해결하기 위하여 톨리포클라디움 인플라튬의 변이주 배양액에 알칸올 용매를 가하여 용매추출한 다음 이 추출액을 용해성이 보다 좋은 저급 염화탄화수소 용매로 전이시키고 이 용액을 수세 및 활성탄 처리한 후 건고시키고, 이 건고분에 케톤 용매를 가하여 사이클로스포린 A를 결정화시켜 고순도의 사이클로스포린 A를 수득하는 새로운 방법을 제공한다.
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- 등록일
- 2001-06-04
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 에멀젼이 하이드로겔에 균일하게 분산되어 있는 유성 하이드로겔 외용약제 조성물에 관한 기술이다. 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매를 흡수촉진제(용매)로 함유함을 특징으로 하여, 비스테로이드성 소염진통제가 함유된 에멀젼이 하이드로겔에 분산되어 있는 외용약제 조성물로서 하이드로겔을 알칼리화제로 pH를 조정하여 제조되는 에멀젼 함유 유성 하이드로겔 제제이다. 조성상의 특징은 i) 활성성분으로서 비스테로이드성 소염진통제(이부프로펜, 나프록센 등), ii) 용매로서 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매, iii) 계면활성제, iv) 오일로 구성된 에멀젼 예비농축물, v) 겔화제, vi) 정제수를 함유한다종래 비스테로이드성 소염진통제는 정제, 캅셀제 등과 같은 고형제제로 경구투여되어 탁월한 효과를나타내는 것으로 알려져 왔으나, 장기간 투여시 전신성 부작용의 위험성과 위장관 자극 등의 문제를 야기한다. 이를 위해 경피투여용 외용제제로 제형화시켜 적용하는 방법으로 겔제제 또는 연고제나 크림제 등이 있으나 경피투과량이 낮고 이를 개선하기 위해 대한민국특허공고 제 96-428호(J07223942)에서 약물의 경피투과량을 다소 개선시켰다고 기재하고 있으나, 높은 경피투과율을 나타내지는 못하였을 뿐 아니라 피부 도포감에 문제점을 갖고 있다. 따라서 에멀젼이 하이드로겔에 분산되어 있는 새로운 제제 형태인 유성 하이드로겔 제제를 발명하여 이런 문제점을 해결하였다.
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- 등록일
- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
니페디핀, 서방화 담체, 친수성 성분, 약리학적 첨가제로 구성되며 서방화 담체로서 모노글리세라이드, 프로필렌글리콜, 글리에틸렌글리콜에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 친수성 성분, 및 약제학적 첨가제를 중량기준으로 1 : 0.05-10 : 0.01-1 : 0.5-50의 비로 함유하는 서방성 경구투여용 제제이다.서방화 담체를 사용하여 활성약물들을 경구투여용 서방성 고형제제로 제형화시키기 위해 종래에 수용성 고분자 일화제 이용하는 방법, 수불용성 고분자 매트릭스를 이용 방법 및 이들을 개선하기 위한 방법이 연구되었으나, 0차의 방출패턴과 같이 장시간에 걸쳐 균일하고 재현성이 있는 방출로 효력의 지속적 유지와 제조의 용이성 및 경제성에 문제를 갖고 있다. 따라서 새로운 서방화 담체를 사용하여 활성약물들을 경구투여용 서방성 고형제제로 제형화시켜 복용횟수를 줄여 복약 순응도를 높이고, 지속적으로 일정한 혈중 농도를 유지시켜 약학적으로 유용한 제제를 개발하였다
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
비타민과 올리고사카라이드, 당알콜 및 물엿이 함유되어 있는 경구용 연질츄잉정제 조성물 기술이다. 비타민제제 5 ∼ 15 중량%와 올리고사카라이드 5 ∼ 60 중량%, 당알콜류 10 ∼ 70 중량% 및 물엿 10 ∼ 60 중량%를 함유한다. 설탕이 함유되어 있지 않으면서도 설탕이 함유된 연질 츄잉정제와 유사한 관능 특성을 나타내고, 치아 부식을 방지할 수 있으며, 통상적인 설탕함유 연질 츄잉정제보다 저칼로리일 뿐만 아니라 연질형태로써 맛과 촉감이 좋으며 부착성이 적고 보형성 및 풀링 등의 관능특성이 우수하며 어린이나 노약자가 이를 복용시 수시로 복용가능하며 쉽게 비타민을 복용할 수 있는 효과를 갖는 무설탕 경구투여용 연질 츄잉정제이다기존의 츄잉정제에 있어 발생하는 치아부착성의 문제, 보형성유지, 풀링(늘어나는 상태)의 불안정성, 첨가제로 사용되는 다른 당들의 결정 석출속도가 너무 빠르다든가 너무 느린 현상을 제거하기 위해, 적절한 배합비율을 사용하여 설탕을 첨가하지 않고 비타민제제, 올리고사카라이드, 당알콜류, 물엿 및 기타 유화제 등을 배합하여 부착성이 적고 비타민을 쉽게 복용할 수 있는 연질의 츄잉정제를 제조하였다
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
로즈마린산 (rosmarinic acid) 및 그 유도체를 T 임파구 세포 키나제( Lymphosite Cell Kinase: Lck ) SH2 도메인의 활성억제제 또는 면역 억제제로 사용하는 방법으로 이들 화합물 또는 이들의 약학적 조성물을 장기 또는 조직의 이식 시 일어나는 거부반응 , 자가 면역 질환, 염증 질환 등의 치료 또는 예방에 이용하는 것이다. 여기서 Lck가 T 세포에서 특이적으로 발현되며 이 중 특히 SH2 도메인이 이들 T 세포의 활성화, 증식 및 분화에 중요한 역할을 하므로 이 도메인의 활동을 선택적으로 저해함으로써 T 세포에 특이적으로 작용하는 면역억제 물질을 개발하고자 하였다. 그 결과 로즈마린산 및 그 유도체가 선택적으로 억제하는 것을 발견하고 동물 실험을 통해 이들이 장기 이식 시 면역억제제로서 우수한 성능을 나타낸다는 것을 확인하였다현재 널리 시행되고 있는 장기 이식은 이식 거부나 이식편-대-숙주 질환 (graft-versus-host disease : GVHD) 등의 부작용을 야기하기도 한다. 이와 같은 증상을 막기 위해 시클로스포린 A나 FK 506등의 다양한 면역억제제가 사용되어 왔다. 하지만 이들 역시 면역 조직 외의 조직들에서도 억제 기능을 보여 , 신장 및 간에 대한 손상을 주게 된다. 따라서 면역 작용에 주로 관여하는 T 세포에 특이적으로 작용하는 면역억제제의 개발이 필요하다. 여기서 로즈마린산 및 그 유도체는 T 세포에 특이적으로 작용하는 Src계 타이코신 키나제의 SH2 도메인에 작용함으로써 새로운 면역억 제제 및 활성억제제로 사용할 수 있다. T 세포에만 특이적으로 작용하는 Src계 타이로신 키나제인 Lck는 SH2 도메인과 신호 전달의 표적 물질의 상호 작용에 의해 그 기능을 수행한다. 이들 사이에 특이적으로 결합하는 peptide을 이용하여 이들의 상호 작용을 억제하는 물질을 스크린 함으로서 탐색된 로즈마린산 및 그 유도체는 SH2 도메인과 이에 결합하는 peptide 간의 시험관 내 결합을 저해한다. 또한 면역반응으로 야기되는 T 세포 내부의 칼슘 신호 전달 과정에 영향을 미칠 뿐만 아니라 세포 증식을 야기하는 IL-2 유전자의 발현을 억제한다. 이로 인해 로즈마린산 및 그 유도체는 Lck SH2 도메인 또는 사이토카인 합성 저해 뿐 아니라 그 외에도 이들 로즈마린산 및 그 유도체는 시험관 내 면역 반응 및 생체 내 면역반응을 저해하며 동물의 동종이식 거부 반응을 억제한다. 또한 이식 조직에서의 사이토카인 유전자 발현을 억제하여 자가면역 질환 및 염증성 질환 등의 치료에 유용하다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
B형 간염바이러스 (HBV)의 표면항원 프리-S1에 대한 인간화 항체(humanized antibody)에 관한 기술이다. HBV의 표면항원 프리-S1에 대한 생쥐 단일클론항체 KR127의 가변영역과 가장 유사한 사람 항체유전자를 선별하고 이들을 대상으로 인간화 항체의 중쇄 (heavy chain) 유전자 및 경쇄 (lightchain) 유전자, 이를 포함하는 발현 벡터, 상기 발현 벡터로 형질전환된 형질전환체, 그리고 상기 형질전환체를 배양하여HBV의 표면항원 프리-S1에 대한 인간화 항체를 제조하였다. 인간화 항체는 생쥐 단일클론항체 KR127와 유사한 항원결합능을 유지하면서도 KR127보다 생쥐 유래의 아미노산 잔기가 많이 감소되어 인체에서 면역유발능의 감소가 기대되고 HBV 감염의 예방과 B형 만성간염의 치료에 효과적으로 이용할 수 있다. HBV 표면항원 프리-S1에 대한 생쥐 단일클론항체 KR127로부터 항원결합능을 유지한 상태에서 생쥐 유래의 아미노산 잔기를 대부분 인간화시켜 인체내에서의 면역반응 유발능을 감소시킨 HBV 표면항원 프리-S1에 대한 인간화항체를 제공한다HBV는 인체에 침입하여 만성 및 급성 간염을 일으키며, 악화될 경우 간경화와 간암의 원인이 되는 병원체로, HBV의 피막은 3개의 단백질로 구성되는데, 구체적으로 S 항원을 포함하는 주 (major) 단백질, S 항원과 프리-S2 항원을 포함하는 중(middle) 단백질 및 S 항원, 프리-S2 항원과 프리-S1 항원을 포함하는 대 (large) 단백질로 구성된다. 그 중 프리-S1 항원은 프리-S2 항원이나 S 항원과는 달리 감염성 바이러스 입자들 (infectious virus particles)에 주로 존재하고, 사람 간세포의 감염에 관여하기 때문에, 프리-S1에 특이한 단일클론항체는 바이러스 중화에 매우 효과적으로 작용하여 HBV감염의 예방과 B형 만성간염의 치료에 유용할 것으로 생각된다. 생쥐유래 단일클론항체의 높은 친화도와 특이성을 유지한 채 인체 내에서의 면역유발능을 최대한 줄일 수 있는 방법으로 "인간화 항체"가 개발되었는데, 인간화 항체는 생쥐항체의 항원결합부위(CDRs)를 인간항체에 이식시킨 것으로, 유전공학적으로 대량생산이 가능하고, 유전자의 대부분을 인간화하였으므로 인체 내에서의 면역반응을 대폭 줄일수 있는 장점이 있다. 본 기술은 생쥐 단일클론항체 KR127로부터 인간화 항체를 제조하여 HBV 감염과 B형 만성간염의 치료에 이용하고자, KR127 항체의 경쇄 및 중쇄의 가변영역 서열과 가장 유사한 사람 유전자를 검색하고 이를 대상으로 인간화 항체의 경쇄 및 중쇄 유전자를 제조한 후 이들을 발현벡터에 클로닝하여 숙주세포를 형질전환한 다음 이를 배양하여 인간화 항체를얻어 생쥐 단일클론항체 KR127과 유사한 항원결합능을 유지하는 것을 확인하였다.
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- 등록일
- 2001-06-22
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
B형 간염 바이러스(hepatitis B virus:HBV)의 표면항원 S 에 대한 인간화 항체의 발현벡터 (KCTC0229BP, KCTC0230BP)제조와 이를 통한 형질 전환체 (KCTC0241BP)의 형성과 인간화 항체를 제조하는 방법으로 HBV표면항원 S에 대한 생쥐 단일 클론 항체 H67의 중쇄(heavy chain)가변영역(variable resion)중 항원 결합 부분인 CDRs(coplementarily determining resion)를 사람 항체의 중쇄에 이식시킨 인간화 중쇄 및 H67의 경쇄 가변 영역 중에서 CDRs만을 사람 항체의 경쇄에 이식시킨 인간화 경쇄로 이루어진 HBV 표면항원 S 에 대한 인간화 항체를 제조하는 것이다. 이들 중쇄 발현 벡터와 경쇄 발현 벡터 가동시에 형질 전환되어 인간화 항체를 생산 할 수 있는 형질 전환체 및 세포 수를 배양하고 이를 통해 인간화 항체를 생산하는 것이다.HBV양성 모친으로 태어난 신생아, 혈액 투석 환자 또는 간이식 환자 등의 B형 간염 글로불린(HB immunoglobulin 간염 항체)를 사용한다. 그 동안 이들 간염 항체는 간염 보균자의 혈청으로부터 추출되었는데 이는 다른 병원 미생물에 대한 감염의 우려가 높고 혈액 공급에도 제약이 많았으며 다클론성(polyclonal)항체이므로 특이 활성이 낮았다. 그러므로 이들 문제를 해결하기 위해 생쥐의 단일 클론 항체를 이용하는 방법이 개발되었으나 이들은 항원에 대한 친화도가 높고 대량 생산은 가능하나 사람에게 주사하였을 경우 면역 반응을 유발한다. 그러므로 인체 내에서 면역 반응을 줄이기 위해 생쥐 단일 항체의 가변 영역과 인간 항체의 불변 영역이 결합된 키메라 항체가 개발되어 인체 내에서의 면역 반응이 많이 억제되었지만 문제는 여전히 남아있다. 본 기술은 신체 내에서 면역 유발능을 더욱더 줄이기 위해서 생쥐의 단일 클론 항체의 가변영역 중 항원이 결합하는 부위인 CDRs 영역만을 사람 항체에 이식시킨 인간화 항체를 개발하여 이들의 대량 배양이 가능하게 되었다. 또한 유전자의 대부분을 인간화 하였으므로 인체 내에서의 면역 반응을 크게 줄일 수 있게 되었다.
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- 등록일
- 2001-06-05
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
생분해성 고분자인 폴리엘락틱산과 고분자 계면활성제인 폴리엘락틱산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체로 이루어진 미립구를 합성한 후 발암성을 억제하는 약물인 레티노익산을 일정비율 첨가하여 레티노익산의 약물방출 시스템을 제조한다. 기존의 백혈병이나 각종암의 치료에 있어서 경구투여로 인한 레티노익산의 내성유발을최소화하고 치료효과를 높일 수 있는 레티노익산 서방형 약물방출 시스템을 제공한다.레티노익산은 상피조직의 발암성을 억제하는 약물로서, 두경부암, 피부암, 폐암, 유방암, 경부암, 방광암, 급성 전골수구성 백혈병 등에 효과가 있다. 그러나, 지속적으로 반복 투여시에는 약물의 혈중농도가 치료 초기에 비해 급격히 감소하며 단기간 내에 병이 다시 재발하게 된다. 이는 경구투여한 레티노익산에 대해 체내에서 내성을 나타내기 때문이며, 이를 해소하기 위하여 레티노익산의 농도를 높이는 경우에는 심각한 독성효과가 나타나 심한 경우에는 호흡곤란, 발작, 혼수상태를 일으켜 사망할 수도 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 종래에는 리포좀이나 나노입자(nanoparticle)을 이용한 레티노익산의 약물전달시스템이 시도되었으나, 이 경우 약물의 방출시간이 매우 짧은 단점이 있다. 이와 같은 문제점들을 해결하기 위하여 생체적합성 및 생분해성 특성을 갖고있는 폴리엘락틱산에 친수성기와 소수성기를 동시에 갖고있는 양친성 고분자인 폴리엘락틱산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체를 일정 비율로 혼합하여 미립구를 제조함으로써 미립구의 분해속도 및 약물방출속도를 조절한다. 또한, 이 미립구에 용매에 녹인 레티노익산을 봉입하여 레티노익산이 오랜 시간 동안 지속적으로 방출될 수 있는 약물전달 시스템을 개발하였다. 이러한 미립구를 이용한 서방형 약물방출 레티노익산은 레티노익산의 투여에 의한 내성유발을 최소화하며, 지속적인 방출을 나타내므로 백혈병 및 각종 암에 대한 예방 및 치료에 이용할 수 있다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
거대고리 분자를 이용하여 기존의 상용화된 조영제와의 착체 형성을 유도하여, 생체 내에서 보다 안정하게 조영제의 역할을 수행하도록 하는 고리 올리고당-조영제 착체를 형성한다. 고리 올리고당 또는 그 유도체와 같은 거대고리 분자 내의 공간에 조영제가 포접되도록 하여 생성된 고리 올리고당-조영제 포접 착체는, 두 물질간의 강한 상호작용에 의해, 기존의 상용화된 조영제가 갖는 부작용들을 완화시켜, 환자에게 투여시 안전을 극대화시키면서 조영제의 진단 기능을 제공할 수 있다.조영제는 환자의 병소 위치와 상태를 진단하기 위하여 혈관 내로 주입되는 진단시약으로서, X선 전산 단층 조영술(CT), 자기 공명 영상법(MRI) 등을 실시할 때 투여되는데, 체내에 잔류할 경우, 두통, 발열 등 가벼운 증상에서부터, 혈압 강하, 혈류 이상 등 심각한 부작용을 일으킬 수 있으며, 이를 개선하기 위하여 저농도 투여, 투여속도 감소, 화학구조 개선 등 여러 가지 방법이 강구되고 있다. 당류로부터 얻어지는 올리고당은 내부에 빈 공간을 가지고 있어 작은 화합물을 포접할 수 있으며, 환경분야, 난용성 약물의 생체전달 등에 다양하게 응용되고 있는 우수한 생체적합성을 지닌 물질이다. 본 기술에 따르면 조영제를 체내에 적용할 때의 부작용을 유발하는 인자, 특히 요오드를 고리 올리고당으로 포접하여 포접 착체를 형성하도록 하여 생체내 물질과의 직접 접촉을 차단함으로써 부작용을 최소화할 수 있다. 고리 올리고당 또는 그의 유도체를 공지된 비이온성 또는 이온성의 단량체, 이량체 또는 삼량체 타입의 조영제 물질과 적절한 몰비로 교반혼합하여 반응시켜 포접착체를 수득한다. 이에 따라 제조된 고리 올리고당-조영제 포접 착체는 조영제의 주 흡광기능을 그대로 유지하면서, 인체내 부작용을 효과적으로 차단할 수 있으므로 진단용 조영제로서 유용하게 사용할 수 있다.
- 보유기관
- 한국산업기술진흥원
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
생체 내 조건(온도, 이온, 강도, pH)에서 졸-겔 상변이를 일으키는 액상 고분자 혈관 폐색 물질에 관한 것으로, 온도 민감성 물질인 이소프로필아크릴아미드(isopropylacrylamide)를 기본 물질로 하고 여기에 온도, 이온, 강도 또는 pH 민감성인 단량체가 공중합 된 공중합체로 제조된다. 이 공중합체는 혈관 폐색 시술 및 세포 배양을 위한 세포의 지지체 외에도 항암제 약물 전달체로서 사용된다. 혈관 폐색 치료 기술(embolotheraphy)은 기형인 혈관을 폐색 시켜 왜곡된 혈류를 정상화시키거나 병소 부위의 혈류를 차단함으로써 병소의 크기를 위축시키고 병소 발생 부위의 고사를 유도하며 병소 부위 제거 수술을 간소화 시켜 출혈을 최소화하는 기술이다.현재 사용되고 있는 혈관 폐색 물질들은 여러 가지 단점을 갖고 있다. 흔히 순간접착제로 알려진 부크릴레이트의 경우 단량체의 중합 조절이 매우 어려워 혈관 폐색시 고도의 기술이 요구되며 주입용 카테타가 자주 막히고 발암 가능성까지 내포하고 있다. 실리콘의 경우 역시 여러 가지 장점이 있으나 용액의 점도가 높아 주입이 불편하고 혈관 구멍이 작은 경우 선택적인 폐색이 어렵다. 이 외에도 온도 민감성 혈관 폐색 물질이나 아크릴로니트린 유도체 등이 있으나 여러 가지 부작용을 안고 있다. 하지만 액상 고분자 혈관 폐색 물질은 온도, 이온, 강도 또는 pH 가 잘 조화되어야만 겔이 만들어지므로 카테타 내부의 관을 막을 걱정이 없으며 명소 외부로의 누출을 막을 수 있다. 그 뿐 아니라 인체 내에의 고분자 반응을 피할 수 있고 유기 용매를 사용하지 않아 용매 유출에 의한 부작용을 피할 수 있다. 그리고 다양하게 제조 할 수 있어 여러 종류의 혈관 폐색에 사용할 수 있다. 그 외에도 천연 고분자 (hyaluronic acid, carboxylated curdlan)등과 혼합한 경우 더욱 뛰어난 겔 안정성을 보인다. 항암 치료를 위한 항암제 전달 시스템의 측면에서도 기존의 항암제 치료제가 약물이 확산되어 다른 정상 세포에 영향을 주어 부작용을 일으키는 것과는 달리 암 부위와 같은 상태에서 즉시 겔이 되므로 다른 부위로 확산을 막을 수 있어 유리하다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-23
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