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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항생제로 유용한 β-락탐 유도체의 새로운 제조방법으로, 촉매량의 4-디메틸 아미노피리딘과 축합제의 존재하에 유기산과 1-하이드록시벤조트리아졸을 반응시키면 반응성 아마이드만을 용매화물의 형태로 선택적으로 높은 수율로 얻을 수 있으며, 이 반응성 아마이드의 용매화물을 7-아미노 데옥시세팔로스포란산, 7-아미노세팔로스포란산 등의 화합물과 상온에서 반응시켜 목적하는 아실화물을 높은 수율로 제조하여 분리시키는 것을 특징으로 한다.종래에는 7-아미노 데옥시세팔로스포란산, 7-아미노세팔로스포란산의 유도체의 아미노 기를 R를 도입하여 보호한 다음 유기산을 반응성 유도체로 전환하여 아실화 반응을 시켜 다양한 β-락탐 항생제들을 제조하여 왔다. 이러한 제조방법은 아미노 보호공정 및 아미노 보호기 제거공정이 더 필요한 결점을 가지고 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 아민기를 보호하지 않고 곧바로 신규의 반응성 아마이드의 용매화물만을 선택적으로 제조하는 간편하게 높은 수율로 아실화 반응을 시키는 방법을 제공한다.
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항궤양제로 유용하게 사용하고 있는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 피리딘유도체와 치오시아네이트를 반응시키거나, 치환된 2-피리딘 메탄치올과 할로시아노겐을 반응킨 화합물을 알코올 용매 중에서 치환된 페닐렌 디아민 염산염과 반응시킨 화합물을 산화시켜서 되는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다.일반적으로 널리 TM이는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법으로는 피리딘 유도체와 치환된 벤즈이미다졸-2-티올을 반응시켜 제조하는 방법이 있었으나 중간체 화합물이 불안정하여 쉽게 분해되기 때문에 반응의 수율이 저조한 단점이 있었다. 따라서 비교적 안전한 반응물질을 사용하여 반응을 시킴으로서 수율이 매우 높고, 또한 반응과정이 매우 간편한 벤즈이미다졸의 신규한 제조 방법을 제공한다.
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
신규한 퀴놀론계 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 1종 이상 포함하는 항균제 조성물로서, 3-퀴놀린카르복실산 유도체와 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 유도체를 용매 존재 하에 혹은 용매를 사용하지 않고 15~200℃의 온도로 반응시켜 제조하며, 특히 퀴놀론모핵의 C7 위치에 피롤리딘환과 아지리딘환이 접합된 신규한 아민 화합물을 도입하는 것을 특징으로 한다.공지된 퀴놀론계 항균제, 예를 들면 노플록사신, 페플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신등은 그람음성균에 대하여는 우수한 항균활성을 보여주는데 반하여 그람양성균에 대해서는 비교적 낮은 항균활성을 갖고 있으며, 특히 이들 종래의 퀴놀론계 항균제에 대한 내성균주가 발현되는 등의 문제점을 갖고 있다. 또한 근래들어 7-위치에 디아자비시클로 아민이 치환된 퀴노론계 항균제가 연구되고 있는바 유럽특허 215,650과 266,576등이 있으나 항균력 면에서 종래의 화합물들에 비해 개선된 특성을 나타내지 못하고 있다. 따라서 본 기술은 그람음성균 뿐 아니라 그람양성균에 대해서도 우수한 항균활성을 가지면서 항균력도 개선된 특성을 갖는 신규한 퀴놀론계 화합물을 제공하고자 한다.
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항암제인 탁솔의 신규한 제조방법으로서, 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을용매중에서 축합제 존재하에 7-트리할로아세틸 박카틴III와 커플링시켜 옥사졸린 측쇄-함유 탁산을 제조하고, 용매 중에서 산 존재 하에 측쇄의 보호기를 제거하여 측쇄-함유 탄산을제조한 다음, 이를 용매중에서 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시키고 탁산의 보호기를 제거하여 탁솔을 제조한다탁솔은 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevi folia)의 나무껍질로부터 까다로운 공정을 통해 분리, 제공되어 왔는데, 탁솔이 소량 함유되어서, 탁솔제조용으로 실행 가능한 반합성 경로 및 이 화합물의 제조에 사용되는 중간체 합성에 노력해 왔다. 국제특허 제 93/06094에서 베타락탐 화합물과 7-TES-박카틴III 를 반응시킨 후 탈보호기화 하여 탁솔을 제조하는 방법과, 베타락탐 대신 옥사졸리딘 화합물을 DCC 또는 DPC 존재하에 7-Troc-박카틴III와 커플링시키는 기술이 문헌에 공지되어(참조: Rhone-Poulenc Rorer, Tetrahedron Letters, 5185-5188, 1992)있으며. 특허출원 제 94-702930 호에는 매우 광범위한 치환체 정의와 함께 기술되어 있다. 그러나, 이들 모두는 자체의 합성이나 탁산과의 커플링이 까다롭거나, 커플링 후 측쇄 치환체의 보호기 제거 등의 문제점과 탁산의 보호기 선택문제에 있어 복잡한 합성경로를 거치게 된다. 따라서 본 기술은 옥사졸린환의 2-번 위치가 트리할로 또는 디할로메틸에 의해 치환된 신규한 옥사졸린 유도체를 7-번 위치의 하이드록시기가 트리할로아세틸에 의해 보호된 신규한 유도체와 커플링시키게 되면 커플링후 보호기 제거반응 및 옥사졸린환의 개환반응이 보다 온화한 반응조건에서 수행됨으로써 간편하게 탁솔을 제조하게 되었다.
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
트리틸 옥심보호기를 산 존재하에 제거함을 특징으로 하여 세프디니르를 제조하는 방법으로, 여기에서 산은 무기산(염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 루이스산(보론트리플루오라이드, 보론트리플루오라이드 에틸에테레이트, 삼염화알루미늄, 오염화안티몬, 염화제이철, 염화주석, 사염화티타늄 및 염화아연중)), 유기산(아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산) 및 산성수소 이온교환수지 등을 사용한다.종래 세프디니르의 제조 방법에 있어, 미합중국 특허 제 4,559,334 호 및 대한민국 특허공고 제 91-3118 호에 공지되어, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산에스테르(A)를 반응성 카르복실산 유도체와 반응시켜 7-아미도화합물(B)을 제조하고, 이를 니트로소화제(nitrosating agent)로 처리하여 N-옥심화합물(C)을 제조한다. 계속하여 화합물(C)을 티오우레아와 고리화 반응시켜 아미노티아졸화합물(D)을 제조한 다음, 마지막으로 카르복시 보호기를 제거하는단계를 거쳐 구조식 (I)의 세프디니르를 제조하였으나, 공정상의 어려움과, 이 반응을 현장화에 적용할 때의 어려움, 제조수율 저조와 산물의 순도저하의 문제점과 고가인 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 유도체를 출발물질로 사용하여 4단계로 구성된 다단계 반응을 거쳐 세프디니르를 합성하게 되므로 생산비용 상승으로 높은 생산원가의 문제점을 갖고 있다. 따라서 본 기술은 수율 및 순도에 있어서 매우 탁월한 세프디니르 중간체의 트리틸 옥심 보호기를 산 존재 하에 제거함을 특징 하는 세프디니르의 제조방법을 발명하게 되었다
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
탁솔 제조에 있어서 유용한 중간체로 사용될 수 있는 신규한 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을 제공하며, 종래의 옥사졸린 유도체들에 비해 보호된 박카틴 III와의 커플링반응 후 수행되는 옥사졸린환의 개환반응 및 탈보호기화 반응이 온화한 조건(30 내지 100℃)에서도 쉽게 이루어져 높은 생산성을 갖는다.탁솔 제조시 중간체로 사용되는 일반식(I)의 신규한 옥사졸린 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 종래 탁솔 제조에 있어 베타락탐 또는 옥사졸리딘 유도체 등을 사용하여, 자체의 합성이나 탁산과의 커플링이 까다롭거나, 커플링 후 측쇄치환체의 보호기 제거 문제점을 갖고 있으며, 대한민국 특허출원 제94-702930호에서 공지된 기술은 옥사졸린환의 2-번 위치 치환체 정의에서「알킬」이 「할로」에 의해 치환될 수 있는 것으로 표시되어 있으나 실시예에서는 2-번 위치에 실제로 알킬 또는 치환된 알킬, 특히 할로치환된 알킬을 사용한 예가 없고 페닐이 치환된 유도체만을 사용하고 있다. 2-번 페닐이 치환된 옥사졸린 유도체를 커플링 반응의 출발물질로 사용하는 경우 강산성의 격렬한 반응조건과 옥사졸린환의 개환 및 탈보호기화 공정의 효율성, 생산성, 저조한 수율의 문제점을 갖고 있다. 따라서 본 기술은 옥사졸린환의 2-번 위치가 트리할로 또는 디할로메틸에 의해 치환된 신규한 옥사졸린 유도체를 측쇄 치환체로 사용하게 되면 커플링 후 옥사졸린환의 개환반응 및 보호기제거반응이 보다 온화한 반응조건에서 수행됨으로써 간편하게 탁솔을 제조하게 되었다.
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
2-베타-이민-페남 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염과 그의 제조방법에 관한 것으로 두 가지 공정을 거친다. 1) 알데히드와 아민화합물을 축합반응시켜 이민화합물을 제조. 2) 이민화합물의 C-3 위치의 보호기인 R3를 제거시키는 반응으로 화합물들을 산(아세트산, 포름산, 메타크레졸, 트리플루오르아세트산 또는 염화알루미늄 등의 루이스산) 존재하에 반응시키면 R3가 수소원자인 2-베타-이민- 페남유도체를 제조한다신규한 2-베타-이민-페남유도체 및 이들의 제조 방법에 관한 것으로 이는 베타락타마제 저해제로서 유용하게 사용된다. 저해제와 종래의 페니실린계 혹은 세팔로스포린계 항생제와 일정 비율로 병용함으로써 기존 항생제를 단독으로 사용하였을 때보다 항균작용을 증진시킨다. 페남계 저해제는 미국 특허 제 4,234,579 호에서와 같이 설박탐이라는 페니실란산-1,1-디옥시드와 미국특허 제 4,562,073 호에서와 같이 타조박탐이라는 2-베타-[1,2,3-트리아즐-1-일]-페니실란산-1,1-디옥이 알려지고 있다.이들 저해제는 문제를 야기시키고 있는 몇 종의 특성균주(예를 들면 E. coli열 균주)에 적은 활성을 나타낸다. 따라서, 페남계 저해제로서 문제균주에 보다 높은 활성을 나타내는 저해제를 개발하게 되었다.
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 에멀젼이 하이드로겔에 균일하게 분산되어 있는 유성 하이드로겔 외용약제 조성물에 관한 기술이다. 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매를 흡수촉진제(용매)로 함유함을 특징으로 하여, 비스테로이드성 소염진통제가 함유된 에멀젼이 하이드로겔에 분산되어 있는 외용약제 조성물로서 하이드로겔을 알칼리화제로 pH를 조정하여 제조되는 에멀젼 함유 유성 하이드로겔 제제이다. 조성상의 특징은 i) 활성성분으로서 비스테로이드성 소염진통제(이부프로펜, 나프록센 등), ii) 용매로서 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매, iii) 계면활성제, iv) 오일로 구성된 에멀젼 예비농축물, v) 겔화제, vi) 정제수를 함유한다종래 비스테로이드성 소염진통제는 정제, 캅셀제 등과 같은 고형제제로 경구투여되어 탁월한 효과를나타내는 것으로 알려져 왔으나, 장기간 투여시 전신성 부작용의 위험성과 위장관 자극 등의 문제를 야기한다. 이를 위해 경피투여용 외용제제로 제형화시켜 적용하는 방법으로 겔제제 또는 연고제나 크림제 등이 있으나 경피투과량이 낮고 이를 개선하기 위해 대한민국특허공고 제 96-428호(J07223942)에서 약물의 경피투과량을 다소 개선시켰다고 기재하고 있으나, 높은 경피투과율을 나타내지는 못하였을 뿐 아니라 피부 도포감에 문제점을 갖고 있다. 따라서 에멀젼이 하이드로겔에 분산되어 있는 새로운 제제 형태인 유성 하이드로겔 제제를 발명하여 이런 문제점을 해결하였다.
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
니페디핀, 서방화 담체, 친수성 성분, 약리학적 첨가제로 구성되며 서방화 담체로서 모노글리세라이드, 프로필렌글리콜, 글리에틸렌글리콜에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 친수성 성분, 및 약제학적 첨가제를 중량기준으로 1 : 0.05-10 : 0.01-1 : 0.5-50의 비로 함유하는 서방성 경구투여용 제제이다.서방화 담체를 사용하여 활성약물들을 경구투여용 서방성 고형제제로 제형화시키기 위해 종래에 수용성 고분자 일화제 이용하는 방법, 수불용성 고분자 매트릭스를 이용 방법 및 이들을 개선하기 위한 방법이 연구되었으나, 0차의 방출패턴과 같이 장시간에 걸쳐 균일하고 재현성이 있는 방출로 효력의 지속적 유지와 제조의 용이성 및 경제성에 문제를 갖고 있다. 따라서 새로운 서방화 담체를 사용하여 활성약물들을 경구투여용 서방성 고형제제로 제형화시켜 복용횟수를 줄여 복약 순응도를 높이고, 지속적으로 일정한 혈중 농도를 유지시켜 약학적으로 유용한 제제를 개발하였다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
파클리탁셀의 제조방법으로 경제적이고도 용이하게 파클리탁셀을 합성할 수 있으며, 특히 이와 같이 온화한 조건에서 행해지는 것을 특징으로 하며 다음과 같은 단계로 제조한다. 1)옥사졸리딘 유도체 또는 그의 염을 용매 중에서 축합제 존재 하에 7-트리할로아세틸-박카틴 III와 커플링시켜 옥사졸리딘 측쇄 -함유 탁산을 제조한 다음 2) 용매중에서 산 존재 하에 옥사졸리딘 측쇄를 개환시키고 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시켜 7-위치가 트리할로아세틸기로 보호된 파클리탁셀을 제조 한 후 3) 7-위치의 보호기를 용매 중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거하여 파클리탁셀을 제조한다파클리탁셀은 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)의 나무껍질로부터 분리, 제공되어 왔으나 원래 소량으로 존재하고, 그 분리 및 정제공정이 까다로운 문제점을 갖는다. 국제 특허 제 93/06094 호에 베타락탐 화합물과 7-트리에틸실릴-박카틴III를 반응시킨 후 탈보호기화방법, 베타락탐 대신에 옥사졸리딘 화합물을 디사이클로헥실카르보디이미드 또는 2-디피리딜카보네이트 존재하에 7-Troc-박카틴 III와 커플링시키는 기술, 대한민국 특허출원 제 94-702930 호등 반합성 경로(semi-synthesis) 및 이 화합물의 제조에 사용되는 중간체들의 제조방법들이 있으나 탁산의 보호기 선택문제에 있어 문제점을 갖고 있다. 따라서 옥사졸리딘환의 2-번 위치가 할로메틸기에 의해 이중치환됨과 동시에 3-번 위치의 아민이 보호되지 않은 신규한 옥사졸리딘 유도체를7-번 위치의 하이드록시기가 트리할로아세틸에 의해 보호된 신규한 탁산 유도체와 커플링시키게 되면 커플링후 개환 및 보호기 제거반응이 매우 온화한 조건에서 수행됨으로써 간편하게 파클리탁셀을 제조하는 방법을 개발하였다
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- 2001-06-21
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
비타민과 올리고사카라이드, 당알콜 및 물엿이 함유되어 있는 경구용 연질츄잉정제 조성물 기술이다. 비타민제제 5 ∼ 15 중량%와 올리고사카라이드 5 ∼ 60 중량%, 당알콜류 10 ∼ 70 중량% 및 물엿 10 ∼ 60 중량%를 함유한다. 설탕이 함유되어 있지 않으면서도 설탕이 함유된 연질 츄잉정제와 유사한 관능 특성을 나타내고, 치아 부식을 방지할 수 있으며, 통상적인 설탕함유 연질 츄잉정제보다 저칼로리일 뿐만 아니라 연질형태로써 맛과 촉감이 좋으며 부착성이 적고 보형성 및 풀링 등의 관능특성이 우수하며 어린이나 노약자가 이를 복용시 수시로 복용가능하며 쉽게 비타민을 복용할 수 있는 효과를 갖는 무설탕 경구투여용 연질 츄잉정제이다기존의 츄잉정제에 있어 발생하는 치아부착성의 문제, 보형성유지, 풀링(늘어나는 상태)의 불안정성, 첨가제로 사용되는 다른 당들의 결정 석출속도가 너무 빠르다든가 너무 느린 현상을 제거하기 위해, 적절한 배합비율을 사용하여 설탕을 첨가하지 않고 비타민제제, 올리고사카라이드, 당알콜류, 물엿 및 기타 유화제 등을 배합하여 부착성이 적고 비타민을 쉽게 복용할 수 있는 연질의 츄잉정제를 제조하였다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
로즈마린산 (rosmarinic acid) 및 그 유도체를 T 임파구 세포 키나제( Lymphosite Cell Kinase: Lck ) SH2 도메인의 활성억제제 또는 면역 억제제로 사용하는 방법으로 이들 화합물 또는 이들의 약학적 조성물을 장기 또는 조직의 이식 시 일어나는 거부반응 , 자가 면역 질환, 염증 질환 등의 치료 또는 예방에 이용하는 것이다. 여기서 Lck가 T 세포에서 특이적으로 발현되며 이 중 특히 SH2 도메인이 이들 T 세포의 활성화, 증식 및 분화에 중요한 역할을 하므로 이 도메인의 활동을 선택적으로 저해함으로써 T 세포에 특이적으로 작용하는 면역억제 물질을 개발하고자 하였다. 그 결과 로즈마린산 및 그 유도체가 선택적으로 억제하는 것을 발견하고 동물 실험을 통해 이들이 장기 이식 시 면역억제제로서 우수한 성능을 나타낸다는 것을 확인하였다현재 널리 시행되고 있는 장기 이식은 이식 거부나 이식편-대-숙주 질환 (graft-versus-host disease : GVHD) 등의 부작용을 야기하기도 한다. 이와 같은 증상을 막기 위해 시클로스포린 A나 FK 506등의 다양한 면역억제제가 사용되어 왔다. 하지만 이들 역시 면역 조직 외의 조직들에서도 억제 기능을 보여 , 신장 및 간에 대한 손상을 주게 된다. 따라서 면역 작용에 주로 관여하는 T 세포에 특이적으로 작용하는 면역억제제의 개발이 필요하다. 여기서 로즈마린산 및 그 유도체는 T 세포에 특이적으로 작용하는 Src계 타이코신 키나제의 SH2 도메인에 작용함으로써 새로운 면역억 제제 및 활성억제제로 사용할 수 있다. T 세포에만 특이적으로 작용하는 Src계 타이로신 키나제인 Lck는 SH2 도메인과 신호 전달의 표적 물질의 상호 작용에 의해 그 기능을 수행한다. 이들 사이에 특이적으로 결합하는 peptide을 이용하여 이들의 상호 작용을 억제하는 물질을 스크린 함으로서 탐색된 로즈마린산 및 그 유도체는 SH2 도메인과 이에 결합하는 peptide 간의 시험관 내 결합을 저해한다. 또한 면역반응으로 야기되는 T 세포 내부의 칼슘 신호 전달 과정에 영향을 미칠 뿐만 아니라 세포 증식을 야기하는 IL-2 유전자의 발현을 억제한다. 이로 인해 로즈마린산 및 그 유도체는 Lck SH2 도메인 또는 사이토카인 합성 저해 뿐 아니라 그 외에도 이들 로즈마린산 및 그 유도체는 시험관 내 면역 반응 및 생체 내 면역반응을 저해하며 동물의 동종이식 거부 반응을 억제한다. 또한 이식 조직에서의 사이토카인 유전자 발현을 억제하여 자가면역 질환 및 염증성 질환 등의 치료에 유용하다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
B형 간염바이러스 (HBV)의 표면항원 프리-S1에 대한 인간화 항체(humanized antibody)에 관한 기술이다. HBV의 표면항원 프리-S1에 대한 생쥐 단일클론항체 KR127의 가변영역과 가장 유사한 사람 항체유전자를 선별하고 이들을 대상으로 인간화 항체의 중쇄 (heavy chain) 유전자 및 경쇄 (lightchain) 유전자, 이를 포함하는 발현 벡터, 상기 발현 벡터로 형질전환된 형질전환체, 그리고 상기 형질전환체를 배양하여HBV의 표면항원 프리-S1에 대한 인간화 항체를 제조하였다. 인간화 항체는 생쥐 단일클론항체 KR127와 유사한 항원결합능을 유지하면서도 KR127보다 생쥐 유래의 아미노산 잔기가 많이 감소되어 인체에서 면역유발능의 감소가 기대되고 HBV 감염의 예방과 B형 만성간염의 치료에 효과적으로 이용할 수 있다. HBV 표면항원 프리-S1에 대한 생쥐 단일클론항체 KR127로부터 항원결합능을 유지한 상태에서 생쥐 유래의 아미노산 잔기를 대부분 인간화시켜 인체내에서의 면역반응 유발능을 감소시킨 HBV 표면항원 프리-S1에 대한 인간화항체를 제공한다HBV는 인체에 침입하여 만성 및 급성 간염을 일으키며, 악화될 경우 간경화와 간암의 원인이 되는 병원체로, HBV의 피막은 3개의 단백질로 구성되는데, 구체적으로 S 항원을 포함하는 주 (major) 단백질, S 항원과 프리-S2 항원을 포함하는 중(middle) 단백질 및 S 항원, 프리-S2 항원과 프리-S1 항원을 포함하는 대 (large) 단백질로 구성된다. 그 중 프리-S1 항원은 프리-S2 항원이나 S 항원과는 달리 감염성 바이러스 입자들 (infectious virus particles)에 주로 존재하고, 사람 간세포의 감염에 관여하기 때문에, 프리-S1에 특이한 단일클론항체는 바이러스 중화에 매우 효과적으로 작용하여 HBV감염의 예방과 B형 만성간염의 치료에 유용할 것으로 생각된다. 생쥐유래 단일클론항체의 높은 친화도와 특이성을 유지한 채 인체 내에서의 면역유발능을 최대한 줄일 수 있는 방법으로 "인간화 항체"가 개발되었는데, 인간화 항체는 생쥐항체의 항원결합부위(CDRs)를 인간항체에 이식시킨 것으로, 유전공학적으로 대량생산이 가능하고, 유전자의 대부분을 인간화하였으므로 인체 내에서의 면역반응을 대폭 줄일수 있는 장점이 있다. 본 기술은 생쥐 단일클론항체 KR127로부터 인간화 항체를 제조하여 HBV 감염과 B형 만성간염의 치료에 이용하고자, KR127 항체의 경쇄 및 중쇄의 가변영역 서열과 가장 유사한 사람 유전자를 검색하고 이를 대상으로 인간화 항체의 경쇄 및 중쇄 유전자를 제조한 후 이들을 발현벡터에 클로닝하여 숙주세포를 형질전환한 다음 이를 배양하여 인간화 항체를얻어 생쥐 단일클론항체 KR127과 유사한 항원결합능을 유지하는 것을 확인하였다.
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
B형 간염 바이러스(hepatitis B virus:HBV)의 표면항원 S 에 대한 인간화 항체의 발현벡터 (KCTC0229BP, KCTC0230BP)제조와 이를 통한 형질 전환체 (KCTC0241BP)의 형성과 인간화 항체를 제조하는 방법으로 HBV표면항원 S에 대한 생쥐 단일 클론 항체 H67의 중쇄(heavy chain)가변영역(variable resion)중 항원 결합 부분인 CDRs(coplementarily determining resion)를 사람 항체의 중쇄에 이식시킨 인간화 중쇄 및 H67의 경쇄 가변 영역 중에서 CDRs만을 사람 항체의 경쇄에 이식시킨 인간화 경쇄로 이루어진 HBV 표면항원 S 에 대한 인간화 항체를 제조하는 것이다. 이들 중쇄 발현 벡터와 경쇄 발현 벡터 가동시에 형질 전환되어 인간화 항체를 생산 할 수 있는 형질 전환체 및 세포 수를 배양하고 이를 통해 인간화 항체를 생산하는 것이다.HBV양성 모친으로 태어난 신생아, 혈액 투석 환자 또는 간이식 환자 등의 B형 간염 글로불린(HB immunoglobulin 간염 항체)를 사용한다. 그 동안 이들 간염 항체는 간염 보균자의 혈청으로부터 추출되었는데 이는 다른 병원 미생물에 대한 감염의 우려가 높고 혈액 공급에도 제약이 많았으며 다클론성(polyclonal)항체이므로 특이 활성이 낮았다. 그러므로 이들 문제를 해결하기 위해 생쥐의 단일 클론 항체를 이용하는 방법이 개발되었으나 이들은 항원에 대한 친화도가 높고 대량 생산은 가능하나 사람에게 주사하였을 경우 면역 반응을 유발한다. 그러므로 인체 내에서 면역 반응을 줄이기 위해 생쥐 단일 항체의 가변 영역과 인간 항체의 불변 영역이 결합된 키메라 항체가 개발되어 인체 내에서의 면역 반응이 많이 억제되었지만 문제는 여전히 남아있다. 본 기술은 신체 내에서 면역 유발능을 더욱더 줄이기 위해서 생쥐의 단일 클론 항체의 가변영역 중 항원이 결합하는 부위인 CDRs 영역만을 사람 항체에 이식시킨 인간화 항체를 개발하여 이들의 대량 배양이 가능하게 되었다. 또한 유전자의 대부분을 인간화 하였으므로 인체 내에서의 면역 반응을 크게 줄일 수 있게 되었다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-05
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
생분해성 고분자인 폴리엘락틱산과 고분자 계면활성제인 폴리엘락틱산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체로 이루어진 미립구를 합성한 후 발암성을 억제하는 약물인 레티노익산을 일정비율 첨가하여 레티노익산의 약물방출 시스템을 제조한다. 기존의 백혈병이나 각종암의 치료에 있어서 경구투여로 인한 레티노익산의 내성유발을최소화하고 치료효과를 높일 수 있는 레티노익산 서방형 약물방출 시스템을 제공한다.레티노익산은 상피조직의 발암성을 억제하는 약물로서, 두경부암, 피부암, 폐암, 유방암, 경부암, 방광암, 급성 전골수구성 백혈병 등에 효과가 있다. 그러나, 지속적으로 반복 투여시에는 약물의 혈중농도가 치료 초기에 비해 급격히 감소하며 단기간 내에 병이 다시 재발하게 된다. 이는 경구투여한 레티노익산에 대해 체내에서 내성을 나타내기 때문이며, 이를 해소하기 위하여 레티노익산의 농도를 높이는 경우에는 심각한 독성효과가 나타나 심한 경우에는 호흡곤란, 발작, 혼수상태를 일으켜 사망할 수도 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 종래에는 리포좀이나 나노입자(nanoparticle)을 이용한 레티노익산의 약물전달시스템이 시도되었으나, 이 경우 약물의 방출시간이 매우 짧은 단점이 있다. 이와 같은 문제점들을 해결하기 위하여 생체적합성 및 생분해성 특성을 갖고있는 폴리엘락틱산에 친수성기와 소수성기를 동시에 갖고있는 양친성 고분자인 폴리엘락틱산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체를 일정 비율로 혼합하여 미립구를 제조함으로써 미립구의 분해속도 및 약물방출속도를 조절한다. 또한, 이 미립구에 용매에 녹인 레티노익산을 봉입하여 레티노익산이 오랜 시간 동안 지속적으로 방출될 수 있는 약물전달 시스템을 개발하였다. 이러한 미립구를 이용한 서방형 약물방출 레티노익산은 레티노익산의 투여에 의한 내성유발을 최소화하며, 지속적인 방출을 나타내므로 백혈병 및 각종 암에 대한 예방 및 치료에 이용할 수 있다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 임상시험·진단관련
외부에는 친수성을, 내부에는 소수성을 가지는 거대고리 분자와 기존의 상용화된 조영제와의 착체 형성을 유도하여, 생체 내에서 보다 안정하게 조영제의 역할을 수행하도록 하는 방법이다. 사이클로덱스트린 또는 그 유도체와 같은 거대고리 분자 내의 공간에 조영제가 포접되도록 유도함으로써 생성된 사이클로덱스트린 포접 착체는, 두 물질간의 강한 상호작용에 의해, 기존에 상용화된 조영제가 갖는 부작용들을 완화시킬 수 있어, 환자에게 투여시 안전을 극대화시키면서 조영제의 진단 기능을 제공할 수 있다.조영제는 환자의 병소 위치와 상태를 진단하기 위하여 혈관 내로 주입되는 진단시약으로서, X선 전산 단층 조영술(CT), 자기 공명 영상법(MRI) 등을 실시할 때 투여되는데, 체내에 잔류할 경우, 두통, 발열 등 가벼운 증상에서부터, 혈압 강하, 혈류 이상 등 심각한 부작용을 일으킬 수 있으며, 이를 개선하기 위하여 저농도 투여, 투여속도 감소, 화학구조 개선 등 여러 가지 방법이 강구되고 있다. 사이클로덱스트린은 내부에 빈 공간을 가지고 있어 작은 화합물을 포접할 수 있으며, 난용성 약물의 생체전달, 식품, 화장품 등에 널리 사용되고 있는 물질이다. 본 기술은 조영제의 진단기능은 유지하면서, 체내 적용시 부작용을 유발하는 물질을 사이클로덱스트린으로 포접하여 포접 착체를 형성하도록 하여 체내 노출을 줄임으로써 부작용을 최소화하는 것이다. 공지된 비이온성 또는 이온성의 단량체, 이량체 또는 삼량체 타입의 조영제 물질을 α, β, γ-타입의 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 적절한 몰비(1:1 내지 1:10)로 혼합하고 일정 시간(0.1 - 7일) 교반 혼합하여 포접착체를 수득한다. 이에 따라 제조된 사이클로덱스트린-조영제 포접 착체는 강한 상호작용으로 연결되어 있어 조영제의 주 흡광기능은 저하되지 않으면서, 체내 부작용을 효과적으로 차단할 수 있으므로 환자의 병소 진단용 조영제로서 유용하게 사용할 수 있다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-05
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
거대고리 분자를 이용하여 기존의 상용화된 조영제와의 착체 형성을 유도하여, 생체 내에서 보다 안정하게 조영제의 역할을 수행하도록 하는 고리 올리고당-조영제 착체를 형성한다. 고리 올리고당 또는 그 유도체와 같은 거대고리 분자 내의 공간에 조영제가 포접되도록 하여 생성된 고리 올리고당-조영제 포접 착체는, 두 물질간의 강한 상호작용에 의해, 기존의 상용화된 조영제가 갖는 부작용들을 완화시켜, 환자에게 투여시 안전을 극대화시키면서 조영제의 진단 기능을 제공할 수 있다.조영제는 환자의 병소 위치와 상태를 진단하기 위하여 혈관 내로 주입되는 진단시약으로서, X선 전산 단층 조영술(CT), 자기 공명 영상법(MRI) 등을 실시할 때 투여되는데, 체내에 잔류할 경우, 두통, 발열 등 가벼운 증상에서부터, 혈압 강하, 혈류 이상 등 심각한 부작용을 일으킬 수 있으며, 이를 개선하기 위하여 저농도 투여, 투여속도 감소, 화학구조 개선 등 여러 가지 방법이 강구되고 있다. 당류로부터 얻어지는 올리고당은 내부에 빈 공간을 가지고 있어 작은 화합물을 포접할 수 있으며, 환경분야, 난용성 약물의 생체전달 등에 다양하게 응용되고 있는 우수한 생체적합성을 지닌 물질이다. 본 기술에 따르면 조영제를 체내에 적용할 때의 부작용을 유발하는 인자, 특히 요오드를 고리 올리고당으로 포접하여 포접 착체를 형성하도록 하여 생체내 물질과의 직접 접촉을 차단함으로써 부작용을 최소화할 수 있다. 고리 올리고당 또는 그의 유도체를 공지된 비이온성 또는 이온성의 단량체, 이량체 또는 삼량체 타입의 조영제 물질과 적절한 몰비로 교반혼합하여 반응시켜 포접착체를 수득한다. 이에 따라 제조된 고리 올리고당-조영제 포접 착체는 조영제의 주 흡광기능을 그대로 유지하면서, 인체내 부작용을 효과적으로 차단할 수 있으므로 진단용 조영제로서 유용하게 사용할 수 있다.
- 보유기관
- 한국산업기술진흥원
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
생체 내 조건(온도, 이온, 강도, pH)에서 졸-겔 상변이를 일으키는 액상 고분자 혈관 폐색 물질에 관한 것으로, 온도 민감성 물질인 이소프로필아크릴아미드(isopropylacrylamide)를 기본 물질로 하고 여기에 온도, 이온, 강도 또는 pH 민감성인 단량체가 공중합 된 공중합체로 제조된다. 이 공중합체는 혈관 폐색 시술 및 세포 배양을 위한 세포의 지지체 외에도 항암제 약물 전달체로서 사용된다. 혈관 폐색 치료 기술(embolotheraphy)은 기형인 혈관을 폐색 시켜 왜곡된 혈류를 정상화시키거나 병소 부위의 혈류를 차단함으로써 병소의 크기를 위축시키고 병소 발생 부위의 고사를 유도하며 병소 부위 제거 수술을 간소화 시켜 출혈을 최소화하는 기술이다.현재 사용되고 있는 혈관 폐색 물질들은 여러 가지 단점을 갖고 있다. 흔히 순간접착제로 알려진 부크릴레이트의 경우 단량체의 중합 조절이 매우 어려워 혈관 폐색시 고도의 기술이 요구되며 주입용 카테타가 자주 막히고 발암 가능성까지 내포하고 있다. 실리콘의 경우 역시 여러 가지 장점이 있으나 용액의 점도가 높아 주입이 불편하고 혈관 구멍이 작은 경우 선택적인 폐색이 어렵다. 이 외에도 온도 민감성 혈관 폐색 물질이나 아크릴로니트린 유도체 등이 있으나 여러 가지 부작용을 안고 있다. 하지만 액상 고분자 혈관 폐색 물질은 온도, 이온, 강도 또는 pH 가 잘 조화되어야만 겔이 만들어지므로 카테타 내부의 관을 막을 걱정이 없으며 명소 외부로의 누출을 막을 수 있다. 그 뿐 아니라 인체 내에의 고분자 반응을 피할 수 있고 유기 용매를 사용하지 않아 용매 유출에 의한 부작용을 피할 수 있다. 그리고 다양하게 제조 할 수 있어 여러 종류의 혈관 폐색에 사용할 수 있다. 그 외에도 천연 고분자 (hyaluronic acid, carboxylated curdlan)등과 혼합한 경우 더욱 뛰어난 겔 안정성을 보인다. 항암 치료를 위한 항암제 전달 시스템의 측면에서도 기존의 항암제 치료제가 약물이 확산되어 다른 정상 세포에 영향을 주어 부작용을 일으키는 것과는 달리 암 부위와 같은 상태에서 즉시 겔이 되므로 다른 부위로 확산을 막을 수 있어 유리하다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 약물작용점 발굴 기술
설폰아미드유도체 등의 pH민감성 고분자 물질에 암 인식 물질과 항암제를 동시에 결합시켜 암을 타게팅하거나, 나노입자 형태로 이용하여 인체의 정상 pH와 다른 pH를 갖는 부위에서 응집 또는 수축되도록 하여 암과 같이 pH가 변화되는 현상을 갖는 질병의 치료와 진단에 이용한다. 또한 설폰아마이드 외에도 히스티딘 등 아미노산을 사용하여 다른 형태의 민감성 물질을 제조할 수 있다. 암의 경우 수많은 검사를 거쳐야만 확인이 가능하고 치료의 경우도 암세포 뿐 아니라 정상세포에도 수많은 부작용을 초래하기 때문에 많은 문제점을 가지고 있었다. 하지만 pH 민감성 물질 및 나노입자는 생리적 pH의 변화에 대해 여러 가지 형태로 변화되기 때문에 암을 비롯한 정상 조직과 다른 pH를 갖는 질병을 진단하고 치료하는데 많은 도움이 된다. 이러한 물질은 그 자체가 약효가 있는 약물은 아니지만 여러 가지 목적에 따라 항암제, 방사능 동위 원소 등을 봉입할 수 있기 때문에 지금까지의 부작용을 없애는 데도 많은 잇점을 부여한다.현재 암을 진단하기 위해 500여 가지의 검사를 해야 한다. 또한 현재 사용되고 있는 암 치료법(수술, 방사능 치료, 항암 화학 요법과 면역 요법)중 항생제와 방사능에 의한 치료는 다른 조직에 손상을 주기도 한다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 인체와 같은 pH 7.4 이상에서는 정상이나 pH 7.4 이하에서 응집되는 민감성 물질을 이용하므로써 질병 부위에서만 응집이 일어나고 질병 외로의 누출이 발생되지 않는 기술을 개발하였다. 이러한 민감성 고분자들은 pH의 변화에 있어 상당히 민감하기 때문에 세포 라인의 생체 외 기질(extracellular matrix)로도 사용이 가능하다. 이러한 pH를 이용한 진단 및 치료는 주로 암에서 일어나는 현상을 이용한 것으로 한 번의 진단으로 모든 암의 존재 여부를 알아낼 수 있으며 암 부위에 축적되므로 정상 세포는 손상시키지 않는다는 큰 장점을 가지고 있다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-25
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일반기술
보건·의료 > 임상시험·진단관련
본 자가 견인 치료기는 디스크 환자의 물리 치료기로서 환자 자신이 직접 견인 치료기를 작동시킴으로서 치료 효과를 극대화시킬 수 있고,구조가 간단함으로서 제작비용이 저렴하여 경제적인 부담을줄일 수 있으며 견인 치료기의 설치 또한 간편하기 때문에 여러모로 환자에게 향상된 편의를 제공 할 수 있는 기기입니다.일반적으로 환자의 치료나 재활을 위하여 다양한 종류의 의료기가 사용 되는 바,상기 의료기는 환자의 상태에 적합하게 제작되어 환자의 치료에 도움을 줌과 더불어 사용자가 보다 편리하게 작동시켜 사용할 수 있도록 되어 있습니다.특히 기존의 의료기를 사용하게 되는 환자중에 척추의 일부가 손상된 환자는 그 상태에서는 활동을 할 수 없고, 손상정도가 심하지 않아서 활동을 할 수 있다고 하더라도 척추의 손상된 부분이다른 인접한 부분에 눌려지거나 닿게 됨으로써통증을 유발하게 되고 회복 또한 늦어지게 됩니다.그러므로, 상기와 같이 척추가 손상된 허리 디스크 환자의 경우에는 의료기를 통해 꾸준히 재활 치료를 받아야 하는 바, 이에 따라 환자가 하체를 거의 움직일 수 없는 상태이기 때문에 침대에 누워서 재활 치료를 받아야 합니다.본 고안은 허리 디스크 환자의 치료를 위한 의료기로서 침대에 설치하여 사용되는 견인 치료기입니다.기존의 장치들로서는 의사나 시술자가 셋팅한 상태를 유지하기 때문에환자 스스로가 자신의 상태에 적합하게 작동을 할 수 없고 장치 비용이 비싸기 때문에 환자에게 이중고를 안겨 주게 됩니다.이러한 문제을 해결하기 위한 본 고안은 환자가 직접 자신에게 적합한견인력을 설정하여 치료를 할 수 있게 한 바 비용과 환자 자신이 받는스트레스를 줄여 치료 효과를 극대화 시키기 위한 치료 기기입니다.
- 보유기관
- 한국산업기술진흥원
- 등록일
- 2001-06-21
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