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유기산을 할로게노트리아진 유도체인 1,3,5-트리할로-2,4,6-트리아진 화합물과 반응시켜 중간체로서 반응성이 큰 산할라이드 화합물을 제조한 다음, 이를 중간체로서 분리하지 않고 반응시켜 목적하는 세펨 유도체를 제조한다. 할로게노트리아진의 가격이 저렴하고 안정성이 크며, 중간체의 분리정제가 필요없이 순도가 우수한 세펨 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있다.항생제로서 유용한 세팔로스포린계 화합물인 세펨 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로 종래의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법 중, 산염화물 방법과 혼합 산무수물 방법은 특정 기능기의 보호 필요성 및 부반응의 문제점이 있으며, 활성에스테르화 방법은 수율이 낮고, 반응시간이 길다는 단점이 있다. 이러한 문제점들을 해결하여, 보다 경제적이고 간편한 세펨 유도체의 신규한 제조방법을 제공한다
톨리포클라디움 인플라튬의 변이주 배양액에 저급 알칸올 용매를 가하여 용매추출한 다음 이 추출액을 용해성이 보다 좋은 저급 할로겐화 탄화수소 용매로 전이시키고 이 용액을 활성탄 처리한 후 실리카겔의 단일 크로마토그래피 메디아를 거쳐 사이클로스포린 A를 수득한다. 본 기술은 비극성 용매인 저급 염화탄화수소를 사용함으로써 추출용액에서의 수분 함량을 크게 낮추어 건조 공정을 생략할 수 있으며 전이 용매로서 저급 염화탄화수소를 선택한 점과 활성탄 처리공정으로 이어지는 개선된 공정에 의해 사이클로스포린 A의 순도가 높아졌고 크로마토그래피 메디아 공정도 단축함으로 인해 용매가 절약되고 수율 향상도 기할 수 있다.사이클로스포린 A를 제조하는 신규한 방법으로, 종래에는 배양액에 용매를 직접 가해 추출한 다음 용해성이 보다 좋은 용매로 전이시킨 후 이 용액을 무수 황산 마그네슘의 건조제로 건조시키고 세파덱스와 실리카겔 등의 크로마토그래피를 거쳐 사이클로스포린 A를 수득함으로써 번거로운 전처리 과정 없이 크로마토그래피 메디아 공정을 수행한다는 장점이 있었으나 이러한 공정의 단축으로 인해 전이용매에 다량의 수분이 함유되고 이를 제거하기 위해 고가의 무수황산 마그네슘으로 건조시키는 새로운 공정이 추가된다는 점과 세파덱스와 실리카겔의 크로마토그래피 메디아를 사용하는 등 공정의 복잡성 및 경제성에 문제점이 있었다. 이와같은 문제점을 해결하기 위하여 배양액에 직접 용매를 가하여 용매 추출한 후 무수 황산 마그네슘 등의 건조과정 없이 실리카겔 단일 크로마토그래피 메디아를 거쳐 공정이 단축된 사이클로스포린 A를 제조할 수 있는 경제적인 새로운 방법을 제공한다.
톨리포클라디움 인플라튬 변이주의 배양액에 저급 알칸올 용매를 가하여 추출하고, 이 추출액을 저급 할로겐화 탄화수소 용매로 전이시킨 다음, 수득된 용액을 수세 및 활성탄 처리하고 건고시킨 다음, 건고분에 케톤 용매를 가하여 결정화시켜 사이클로스포린 A를 제조함으로서 결정화크로마토그래피 메디아 공정을 전혀 사용하지 않으며 결정화시 결정화 용매로서 단일 케톤 용매를 선택 사용하여 불순물인 유도체들을 모액으로 전량 배제시키고 순수한 사이클로스포린 A를 결정으로 얻는다. 종래에는 배양액에 용매를 직접 가해 추출한 다음 용해성이 보다 좋은 용매로 전이시킨 후 이 용액을 무수 황산 마그네슘의 건조제로 건조시키고 세파덱스와 실리카겔 등의 크로마토그래피를 거쳐 사이클로스포린 A를 수득함으로서 번거로운 전처리 과정 없이 크로마토그래피 메디아 공정을 수행한다는 장점이 있었으나 이러한 공정의 단축으로 인해 전이용매에 다량의 수분이 함유되고 이를 제거하기 위해 고가의 무수황산 마그네슘으로 건조시키는 새로운 공정이 추가된다는 점과 세파덱스와 실리카겔의 크로마토그래피 메디아를 사용하는 등 공정의 복잡성 및 경제성에 문제점이 있었다. 이와같은 문제점을 해결하기 위하여 톨리포클라디움 인플라튬의 변이주 배양액에 알칸올 용매를 가하여 용매추출한 다음 이 추출액을 용해성이 보다 좋은 저급 염화탄화수소 용매로 전이시키고 이 용액을 수세 및 활성탄 처리한 후 건고시키고, 이 건고분에 케톤 용매를 가하여 사이클로스포린 A를 결정화시켜 고순도의 사이클로스포린 A를 수득하는 새로운 방법을 제공한다.
항 바이러스제로 유용한 신규한 1,4-디옥산 환상 화합물 유도체 및 그의 제조방법에 관한 기술로서, 글리세롤 화합물을 치환된 실릴기로 보호하고, 이를 염기 존재하에 에틸브로모아세테이트와 반응시킨 다음, 이를 가수분해하여 얻은 하이드록시산을 산촉매하에서 락톤화한다. 이 락톤화합물은 환원하여 락톨을 얻고, 이를 아세틸화하여 1,4-디옥산 화합물을 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 신규한 1,4-디옥산 화합물을 실릴기로 보호된 염기와 루이스산 촉매 존재하에 축합시켜 목적하는 1,4-디옥산 유도체를 제조한다. 1,4-디옥산 유도체는 독성이 적으면서도 뛰어난 항HIV 효과를 나타낸다.항 바이러스 또는 항암효과가 기대되는 신규한 1,4-디옥산 환상 화합물 유도체 및 그의 제조방법에 관한 기술이다. 종래의 HIV의 증식을 억제시키는 화합물들은 골수억제작용, 췌장염 및 말초신경염 등의 특징적인 부작용을 보이며, 최근에는 이들에 대해 내성을 가지는 바이러스가 출현되고 있는 등의 문제가 있다. 이에, 독성이 적으면서도 뛰어난 항HIV 효과를 가지는 신규 화합물 및 그의 제조방법을 개발하였다
항 바이러스 또는 항암 효과가 기대되는 새로운 1,4-옥사티안 화합물 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 루이스산 촉매의 존재 하에 실릴기로 보호된 염기와 축합시킴으로서 독성이 적으면서도 뛰어난 항 HIV 효과를 갖는 신규의 화합물 및 그의 제조방법을 제공한다.종래의 항 HIV 효과를 나타내는 화합물들은 모두 골수 억제작용, 췌장염, 말초신경염 등의 특징적인 부작용을 가지고 있으며 최근에는 이들 약물에 대한 내성을 가진 바이러스의 출현도 보고되고 있다. 따라서 본 기술은 독성이 적고 항 HIV 효과가 우수한 신규한 화합물 및 그의 제조방법을 제공한다.
항 바이러스 또는 항암효과가 우수한 새로운 치환 테트라하이드로피란 환상 화합물 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 디에틸말로네이트를 브로모 프로피온 알데하이드 디메틸 아세탈과 반응시켜 알킬화된 화합물을 얻고 에스테르를 환원하여 다이올을 얻은 후 산촉매하에 환원반응시켜 얻은 신규한 테트라하이드로피란 화합물을 루이스산 촉매의 존재 하에 실릴기로 보호된 염기와 축합시키는 독성이 적으면서도 뛰어난 항 HIV 효과를 갖는 신규의 화합물 및 그의 제조방법을 제공한다. 종래의 항 HIV 효과를 나타내는 화합물들은 모두 골수 억제작용, 췌장염, 말초신경염 등의 특징적인 부작용을 가지고 있으며 최근에는 이들 약물에 대한 내성을 가진 바이러스의 출현도 보고되고 있다. 따라서 본 기술은 독성이 적고 항 HIV 효과가 우수한 신규한 화합물 및 그의 제조방법을 제공한다.
항 바이러스 효과, 특히 항 HBV(항B형 간염바이러스) 효과가 있는 새로운 뉴클레오시드 유도체, 그 약제학적 허용 가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 락톤을 산존재하에서 벤질메르캅탄과 반응시킨 중간체를 트리페닐포스핀 및 요오드와 반응시켜 테트라하이드로치오펜 유도체를 얻은 후 이를 루이스산 존재하에서 LH와 반응시켜 제조한 신규한 5원환 화합물을 루이스산 촉매의 존재하에 실릴기로 보호된 염기와 축합시킴으로서 수득한 새로운 뉴클레오시드 유도체, 이들의 입체 이성체 또는 이성체들의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.지금까지 B형 간염의 치료에 Ara-A나 인터페론 등이 일부 사용되고 있으나 그 유효성이나 안전성에 많은 문제점을 가지고 있으며 최근 항B형 간염 바이러스 작용을 가진 뉴클레오시드 화합물이 많이 보고되고 있으나 이러한 화합물들은 유효성 및 안전성에서 개선되어야할 여지가 많았다. 따라서 본 기술은 항HBV 효과가 뛰어나고 독성이 적은 신규한 화합물 및 그의 제조방법을 제공한다.
항생제로 유용한 β-락탐 유도체의 새로운 제조방법으로, 촉매량의 4-디메틸 아미노피리딘과 축합제의 존재하에 유기산과 1-하이드록시벤조트리아졸을 반응시키면 반응성 아마이드만을 용매화물의 형태로 선택적으로 높은 수율로 얻을 수 있으며, 이 반응성 아마이드의 용매화물을 7-아미노 데옥시세팔로스포란산, 7-아미노세팔로스포란산 등의 화합물과 상온에서 반응시켜 목적하는 아실화물을 높은 수율로 제조하여 분리시키는 것을 특징으로 한다.종래에는 7-아미노 데옥시세팔로스포란산, 7-아미노세팔로스포란산의 유도체의 아미노 기를 R를 도입하여 보호한 다음 유기산을 반응성 유도체로 전환하여 아실화 반응을 시켜 다양한 β-락탐 항생제들을 제조하여 왔다. 이러한 제조방법은 아미노 보호공정 및 아미노 보호기 제거공정이 더 필요한 결점을 가지고 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 아민기를 보호하지 않고 곧바로 신규의 반응성 아마이드의 용매화물만을 선택적으로 제조하는 간편하게 높은 수율로 아실화 반응을 시키는 방법을 제공한다.
항궤양제로 유용하게 사용하고 있는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 피리딘유도체와 치오시아네이트를 반응시키거나, 치환된 2-피리딘 메탄치올과 할로시아노겐을 반응킨 화합물을 알코올 용매 중에서 치환된 페닐렌 디아민 염산염과 반응시킨 화합물을 산화시켜서 되는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다.일반적으로 널리 TM이는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법으로는 피리딘 유도체와 치환된 벤즈이미다졸-2-티올을 반응시켜 제조하는 방법이 있었으나 중간체 화합물이 불안정하여 쉽게 분해되기 때문에 반응의 수율이 저조한 단점이 있었다. 따라서 비교적 안전한 반응물질을 사용하여 반응을 시킴으로서 수율이 매우 높고, 또한 반응과정이 매우 간편한 벤즈이미다졸의 신규한 제조 방법을 제공한다.
신규한 퀴놀론계 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능한 염을 1종 이상 포함하는 항균제 조성물로서, 3-퀴놀린카르복실산 유도체와 3, 6-디아자비시클로[3. 1. 0]헥산 유도체를 용매 존재 하에 혹은 용매를 사용하지 않고 15~200℃의 온도로 반응시켜 제조하며, 특히 퀴놀론모핵의 C7 위치에 피롤리딘환과 아지리딘환이 접합된 신규한 아민 화합물을 도입하는 것을 특징으로 한다.공지된 퀴놀론계 항균제, 예를 들면 노플록사신, 페플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신등은 그람음성균에 대하여는 우수한 항균활성을 보여주는데 반하여 그람양성균에 대해서는 비교적 낮은 항균활성을 갖고 있으며, 특히 이들 종래의 퀴놀론계 항균제에 대한 내성균주가 발현되는 등의 문제점을 갖고 있다. 또한 근래들어 7-위치에 디아자비시클로 아민이 치환된 퀴노론계 항균제가 연구되고 있는바 유럽특허 215,650과 266,576등이 있으나 항균력 면에서 종래의 화합물들에 비해 개선된 특성을 나타내지 못하고 있다. 따라서 본 기술은 그람음성균 뿐 아니라 그람양성균에 대해서도 우수한 항균활성을 가지면서 항균력도 개선된 특성을 갖는 신규한 퀴놀론계 화합물을 제공하고자 한다.
항암제인 탁솔의 신규한 제조방법으로서, 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을용매중에서 축합제 존재하에 7-트리할로아세틸 박카틴III와 커플링시켜 옥사졸린 측쇄-함유 탁산을 제조하고, 용매 중에서 산 존재 하에 측쇄의 보호기를 제거하여 측쇄-함유 탄산을제조한 다음, 이를 용매중에서 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시키고 탁산의 보호기를 제거하여 탁솔을 제조한다탁솔은 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevi folia)의 나무껍질로부터 까다로운 공정을 통해 분리, 제공되어 왔는데, 탁솔이 소량 함유되어서, 탁솔제조용으로 실행 가능한 반합성 경로 및 이 화합물의 제조에 사용되는 중간체 합성에 노력해 왔다. 국제특허 제 93/06094에서 베타락탐 화합물과 7-TES-박카틴III 를 반응시킨 후 탈보호기화 하여 탁솔을 제조하는 방법과, 베타락탐 대신 옥사졸리딘 화합물을 DCC 또는 DPC 존재하에 7-Troc-박카틴III와 커플링시키는 기술이 문헌에 공지되어(참조: Rhone-Poulenc Rorer, Tetrahedron Letters, 5185-5188, 1992)있으며. 특허출원 제 94-702930 호에는 매우 광범위한 치환체 정의와 함께 기술되어 있다. 그러나, 이들 모두는 자체의 합성이나 탁산과의 커플링이 까다롭거나, 커플링 후 측쇄 치환체의 보호기 제거 등의 문제점과 탁산의 보호기 선택문제에 있어 복잡한 합성경로를 거치게 된다. 따라서 본 기술은 옥사졸린환의 2-번 위치가 트리할로 또는 디할로메틸에 의해 치환된 신규한 옥사졸린 유도체를 7-번 위치의 하이드록시기가 트리할로아세틸에 의해 보호된 신규한 유도체와 커플링시키게 되면 커플링후 보호기 제거반응 및 옥사졸린환의 개환반응이 보다 온화한 반응조건에서 수행됨으로써 간편하게 탁솔을 제조하게 되었다.
트리틸 옥심보호기를 산 존재하에 제거함을 특징으로 하여 세프디니르를 제조하는 방법으로, 여기에서 산은 무기산(염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 루이스산(보론트리플루오라이드, 보론트리플루오라이드 에틸에테레이트, 삼염화알루미늄, 오염화안티몬, 염화제이철, 염화주석, 사염화티타늄 및 염화아연중)), 유기산(아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산) 및 산성수소 이온교환수지 등을 사용한다.종래 세프디니르의 제조 방법에 있어, 미합중국 특허 제 4,559,334 호 및 대한민국 특허공고 제 91-3118 호에 공지되어, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산에스테르(A)를 반응성 카르복실산 유도체와 반응시켜 7-아미도화합물(B)을 제조하고, 이를 니트로소화제(nitrosating agent)로 처리하여 N-옥심화합물(C)을 제조한다. 계속하여 화합물(C)을 티오우레아와 고리화 반응시켜 아미노티아졸화합물(D)을 제조한 다음, 마지막으로 카르복시 보호기를 제거하는단계를 거쳐 구조식 (I)의 세프디니르를 제조하였으나, 공정상의 어려움과, 이 반응을 현장화에 적용할 때의 어려움, 제조수율 저조와 산물의 순도저하의 문제점과 고가인 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 유도체를 출발물질로 사용하여 4단계로 구성된 다단계 반응을 거쳐 세프디니르를 합성하게 되므로 생산비용 상승으로 높은 생산원가의 문제점을 갖고 있다. 따라서 본 기술은 수율 및 순도에 있어서 매우 탁월한 세프디니르 중간체의 트리틸 옥심 보호기를 산 존재 하에 제거함을 특징 하는 세프디니르의 제조방법을 발명하게 되었다
탁솔 제조에 있어서 유용한 중간체로 사용될 수 있는 신규한 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을 제공하며, 종래의 옥사졸린 유도체들에 비해 보호된 박카틴 III와의 커플링반응 후 수행되는 옥사졸린환의 개환반응 및 탈보호기화 반응이 온화한 조건(30 내지 100℃)에서도 쉽게 이루어져 높은 생산성을 갖는다.탁솔 제조시 중간체로 사용되는 일반식(I)의 신규한 옥사졸린 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 종래 탁솔 제조에 있어 베타락탐 또는 옥사졸리딘 유도체 등을 사용하여, 자체의 합성이나 탁산과의 커플링이 까다롭거나, 커플링 후 측쇄치환체의 보호기 제거 문제점을 갖고 있으며, 대한민국 특허출원 제94-702930호에서 공지된 기술은 옥사졸린환의 2-번 위치 치환체 정의에서「알킬」이 「할로」에 의해 치환될 수 있는 것으로 표시되어 있으나 실시예에서는 2-번 위치에 실제로 알킬 또는 치환된 알킬, 특히 할로치환된 알킬을 사용한 예가 없고 페닐이 치환된 유도체만을 사용하고 있다. 2-번 페닐이 치환된 옥사졸린 유도체를 커플링 반응의 출발물질로 사용하는 경우 강산성의 격렬한 반응조건과 옥사졸린환의 개환 및 탈보호기화 공정의 효율성, 생산성, 저조한 수율의 문제점을 갖고 있다. 따라서 본 기술은 옥사졸린환의 2-번 위치가 트리할로 또는 디할로메틸에 의해 치환된 신규한 옥사졸린 유도체를 측쇄 치환체로 사용하게 되면 커플링 후 옥사졸린환의 개환반응 및 보호기제거반응이 보다 온화한 반응조건에서 수행됨으로써 간편하게 탁솔을 제조하게 되었다.
2-베타-이민-페남 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염과 그의 제조방법에 관한 것으로 두 가지 공정을 거친다. 1) 알데히드와 아민화합물을 축합반응시켜 이민화합물을 제조. 2) 이민화합물의 C-3 위치의 보호기인 R3를 제거시키는 반응으로 화합물들을 산(아세트산, 포름산, 메타크레졸, 트리플루오르아세트산 또는 염화알루미늄 등의 루이스산) 존재하에 반응시키면 R3가 수소원자인 2-베타-이민- 페남유도체를 제조한다신규한 2-베타-이민-페남유도체 및 이들의 제조 방법에 관한 것으로 이는 베타락타마제 저해제로서 유용하게 사용된다. 저해제와 종래의 페니실린계 혹은 세팔로스포린계 항생제와 일정 비율로 병용함으로써 기존 항생제를 단독으로 사용하였을 때보다 항균작용을 증진시킨다. 페남계 저해제는 미국 특허 제 4,234,579 호에서와 같이 설박탐이라는 페니실란산-1,1-디옥시드와 미국특허 제 4,562,073 호에서와 같이 타조박탐이라는 2-베타-[1,2,3-트리아즐-1-일]-페니실란산-1,1-디옥이 알려지고 있다.이들 저해제는 문제를 야기시키고 있는 몇 종의 특성균주(예를 들면 E. coli열 균주)에 적은 활성을 나타낸다. 따라서, 페남계 저해제로서 문제균주에 보다 높은 활성을 나타내는 저해제를 개발하게 되었다.
비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 에멀젼이 하이드로겔에 균일하게 분산되어 있는 유성 하이드로겔 외용약제 조성물에 관한 기술이다. 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매를 흡수촉진제(용매)로 함유함을 특징으로 하여, 비스테로이드성 소염진통제가 함유된 에멀젼이 하이드로겔에 분산되어 있는 외용약제 조성물로서 하이드로겔을 알칼리화제로 pH를 조정하여 제조되는 에멀젼 함유 유성 하이드로겔 제제이다. 조성상의 특징은 i) 활성성분으로서 비스테로이드성 소염진통제(이부프로펜, 나프록센 등), ii) 용매로서 100℃ 이상의 비점을 갖는 양친매성 용매, iii) 계면활성제, iv) 오일로 구성된 에멀젼 예비농축물, v) 겔화제, vi) 정제수를 함유한다종래 비스테로이드성 소염진통제는 정제, 캅셀제 등과 같은 고형제제로 경구투여되어 탁월한 효과를나타내는 것으로 알려져 왔으나, 장기간 투여시 전신성 부작용의 위험성과 위장관 자극 등의 문제를 야기한다. 이를 위해 경피투여용 외용제제로 제형화시켜 적용하는 방법으로 겔제제 또는 연고제나 크림제 등이 있으나 경피투과량이 낮고 이를 개선하기 위해 대한민국특허공고 제 96-428호(J07223942)에서 약물의 경피투과량을 다소 개선시켰다고 기재하고 있으나, 높은 경피투과율을 나타내지는 못하였을 뿐 아니라 피부 도포감에 문제점을 갖고 있다. 따라서 에멀젼이 하이드로겔에 분산되어 있는 새로운 제제 형태인 유성 하이드로겔 제제를 발명하여 이런 문제점을 해결하였다.
니페디핀, 서방화 담체, 친수성 성분, 약리학적 첨가제로 구성되며 서방화 담체로서 모노글리세라이드, 프로필렌글리콜, 글리에틸렌글리콜에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 친수성 성분, 및 약제학적 첨가제를 중량기준으로 1 : 0.05-10 : 0.01-1 : 0.5-50의 비로 함유하는 서방성 경구투여용 제제이다.서방화 담체를 사용하여 활성약물들을 경구투여용 서방성 고형제제로 제형화시키기 위해 종래에 수용성 고분자 일화제 이용하는 방법, 수불용성 고분자 매트릭스를 이용 방법 및 이들을 개선하기 위한 방법이 연구되었으나, 0차의 방출패턴과 같이 장시간에 걸쳐 균일하고 재현성이 있는 방출로 효력의 지속적 유지와 제조의 용이성 및 경제성에 문제를 갖고 있다. 따라서 새로운 서방화 담체를 사용하여 활성약물들을 경구투여용 서방성 고형제제로 제형화시켜 복용횟수를 줄여 복약 순응도를 높이고, 지속적으로 일정한 혈중 농도를 유지시켜 약학적으로 유용한 제제를 개발하였다
한국산 재래종 산양의 베타카제인 프로모터 부위를 이용한 제조합 벡터 pGbc, pGbcL, pGbcS 및 이를 이용하여 생리활성 물질을 제조하는 방법이다. 베타카제인 프로모터를 한국산 재래종 산양으로부터 얻었으며(대량생산가능, 경제성), 프로모터와 구조유전자의 연결에 있어서 대개 프로모터와 구조유전자 사이에 인트론(intron)을 삽입하지만, 본 기술에서는 한국산 재래종 산양의 베타카제인 프로모터 다음에 위치한 엑손(exon)과 구조유전자의 맨 처음 엑손(exon)을 바로 연결하였고, 바람직한 전사종결을 이루기 위하여 구조유전자 뒤에 소 성장호르몬(bovine growth hormone)의 전사종결부위를 연결하였으며, 그 연결에 있어서 구조유전자의 폴리 에이 시그널(poly A signal) 존재 유무에 관계없이 하였다는 측면에서 특징을 갖는다. 유선조직유래 세포주나 형질전환동물의 유즙으로 부터 분비되도록 함으로써 생리활성물질의 활성유지를 모든 종류의 생리활성물질에 동일하게 적용시킬 수 있으며, 유선조직 특이적 발현시스템을 구축함으로써, 유선에서 분비되는 단백질의 종류의 단순함과 무해성에 기반을 둔 안정성을 얻을 수 있으며, 유선에서 발현되는 단백질들은 그 종류가 적기 때문에 분리정제가 용이한 특징을 갖는다.생리활성물질을 생산하기 위한 종래의 기술로, 대장균을 이용한 발현(한국공고 특허 제94-5585호) 동물세포를 이용한 발현방법은 대장균을 이용한 발현의 경우, 저렴한 비용으로 대량생산을 할 수 있으나, 대장균이 원핵생물이기 때문에 진핵생물에서 단백질 합성 이후에 이루어지는 post-translational modification 과정이 수행되지 않기 때문에 EPO 등의 인체생리활성물질에서는 그 활성이 유지되지 않는 경우가 발생하였다. 이의 해결책으로 동물세포에서 발현을 시키는 post-translational modification 과정이 수행되기 때문에 활성을 유지할 수 있는 시스템이 개발되었으나, 동물세포 배양에 있어 경제성과 활성의 유지 및 순수분리정제의 문제점을 갖고 있다. 따라서 동물의 유선조직으로부터 유래한 동물세포에서의 발현과 형질전환동물의 유즙을 통한 생산을 가능하게 함으로써, 활성의 유지, 비용의 문제점 및 순수분리정제 등을 해결하였다.
파클리탁셀의 제조방법으로 경제적이고도 용이하게 파클리탁셀을 합성할 수 있으며, 특히 이와 같이 온화한 조건에서 행해지는 것을 특징으로 하며 다음과 같은 단계로 제조한다. 1)옥사졸리딘 유도체 또는 그의 염을 용매 중에서 축합제 존재 하에 7-트리할로아세틸-박카틴 III와 커플링시켜 옥사졸리딘 측쇄 -함유 탁산을 제조한 다음 2) 용매중에서 산 존재 하에 옥사졸리딘 측쇄를 개환시키고 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시켜 7-위치가 트리할로아세틸기로 보호된 파클리탁셀을 제조 한 후 3) 7-위치의 보호기를 용매 중에서 암모니아 또는 암모니아와 약산과의 염으로 제거하여 파클리탁셀을 제조한다파클리탁셀은 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)의 나무껍질로부터 분리, 제공되어 왔으나 원래 소량으로 존재하고, 그 분리 및 정제공정이 까다로운 문제점을 갖는다. 국제 특허 제 93/06094 호에 베타락탐 화합물과 7-트리에틸실릴-박카틴III를 반응시킨 후 탈보호기화방법, 베타락탐 대신에 옥사졸리딘 화합물을 디사이클로헥실카르보디이미드 또는 2-디피리딜카보네이트 존재하에 7-Troc-박카틴 III와 커플링시키는 기술, 대한민국 특허출원 제 94-702930 호등 반합성 경로(semi-synthesis) 및 이 화합물의 제조에 사용되는 중간체들의 제조방법들이 있으나 탁산의 보호기 선택문제에 있어 문제점을 갖고 있다. 따라서 옥사졸리딘환의 2-번 위치가 할로메틸기에 의해 이중치환됨과 동시에 3-번 위치의 아민이 보호되지 않은 신규한 옥사졸리딘 유도체를7-번 위치의 하이드록시기가 트리할로아세틸에 의해 보호된 신규한 탁산 유도체와 커플링시키게 되면 커플링후 개환 및 보호기 제거반응이 매우 온화한 조건에서 수행됨으로써 간편하게 파클리탁셀을 제조하는 방법을 개발하였다
비타민과 올리고사카라이드, 당알콜 및 물엿이 함유되어 있는 경구용 연질츄잉정제 조성물 기술이다. 비타민제제 5 ∼ 15 중량%와 올리고사카라이드 5 ∼ 60 중량%, 당알콜류 10 ∼ 70 중량% 및 물엿 10 ∼ 60 중량%를 함유한다. 설탕이 함유되어 있지 않으면서도 설탕이 함유된 연질 츄잉정제와 유사한 관능 특성을 나타내고, 치아 부식을 방지할 수 있으며, 통상적인 설탕함유 연질 츄잉정제보다 저칼로리일 뿐만 아니라 연질형태로써 맛과 촉감이 좋으며 부착성이 적고 보형성 및 풀링 등의 관능특성이 우수하며 어린이나 노약자가 이를 복용시 수시로 복용가능하며 쉽게 비타민을 복용할 수 있는 효과를 갖는 무설탕 경구투여용 연질 츄잉정제이다기존의 츄잉정제에 있어 발생하는 치아부착성의 문제, 보형성유지, 풀링(늘어나는 상태)의 불안정성, 첨가제로 사용되는 다른 당들의 결정 석출속도가 너무 빠르다든가 너무 느린 현상을 제거하기 위해, 적절한 배합비율을 사용하여 설탕을 첨가하지 않고 비타민제제, 올리고사카라이드, 당알콜류, 물엿 및 기타 유화제 등을 배합하여 부착성이 적고 비타민을 쉽게 복용할 수 있는 연질의 츄잉정제를 제조하였다
로즈마린산 (rosmarinic acid) 및 그 유도체를 T 임파구 세포 키나제( Lymphosite Cell Kinase: Lck ) SH2 도메인의 활성억제제 또는 면역 억제제로 사용하는 방법으로 이들 화합물 또는 이들의 약학적 조성물을 장기 또는 조직의 이식 시 일어나는 거부반응 , 자가 면역 질환, 염증 질환 등의 치료 또는 예방에 이용하는 것이다. 여기서 Lck가 T 세포에서 특이적으로 발현되며 이 중 특히 SH2 도메인이 이들 T 세포의 활성화, 증식 및 분화에 중요한 역할을 하므로 이 도메인의 활동을 선택적으로 저해함으로써 T 세포에 특이적으로 작용하는 면역억제 물질을 개발하고자 하였다. 그 결과 로즈마린산 및 그 유도체가 선택적으로 억제하는 것을 발견하고 동물 실험을 통해 이들이 장기 이식 시 면역억제제로서 우수한 성능을 나타낸다는 것을 확인하였다현재 널리 시행되고 있는 장기 이식은 이식 거부나 이식편-대-숙주 질환 (graft-versus-host disease : GVHD) 등의 부작용을 야기하기도 한다. 이와 같은 증상을 막기 위해 시클로스포린 A나 FK 506등의 다양한 면역억제제가 사용되어 왔다. 하지만 이들 역시 면역 조직 외의 조직들에서도 억제 기능을 보여 , 신장 및 간에 대한 손상을 주게 된다. 따라서 면역 작용에 주로 관여하는 T 세포에 특이적으로 작용하는 면역억제제의 개발이 필요하다. 여기서 로즈마린산 및 그 유도체는 T 세포에 특이적으로 작용하는 Src계 타이코신 키나제의 SH2 도메인에 작용함으로써 새로운 면역억 제제 및 활성억제제로 사용할 수 있다. T 세포에만 특이적으로 작용하는 Src계 타이로신 키나제인 Lck는 SH2 도메인과 신호 전달의 표적 물질의 상호 작용에 의해 그 기능을 수행한다. 이들 사이에 특이적으로 결합하는 peptide을 이용하여 이들의 상호 작용을 억제하는 물질을 스크린 함으로서 탐색된 로즈마린산 및 그 유도체는 SH2 도메인과 이에 결합하는 peptide 간의 시험관 내 결합을 저해한다. 또한 면역반응으로 야기되는 T 세포 내부의 칼슘 신호 전달 과정에 영향을 미칠 뿐만 아니라 세포 증식을 야기하는 IL-2 유전자의 발현을 억제한다. 이로 인해 로즈마린산 및 그 유도체는 Lck SH2 도메인 또는 사이토카인 합성 저해 뿐 아니라 그 외에도 이들 로즈마린산 및 그 유도체는 시험관 내 면역 반응 및 생체 내 면역반응을 저해하며 동물의 동종이식 거부 반응을 억제한다. 또한 이식 조직에서의 사이토카인 유전자 발현을 억제하여 자가면역 질환 및 염증성 질환 등의 치료에 유용하다