일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
의약품으로 중요한 생리물질로서 체내기관이나 담에 널리 분포되어 있으며, 약학적으로 콜레스테롤성 담석의 용해제, 담즙 분비이상으로 인한 소화불량, 이담제 등 치료학적으로 유용한 타우로우르소데옥시콜린산을 얻기 위한 정제방법에 관한 것이다. 본 기술은 합성된 조담즙산을 물과 분리가 되는 유기용제에 용해 또는 현탁된 용액에 산성제 또는 알카리제로 처리하여 수용액으로 한 다음, 산성 또는 알칼리 조건하에서 무기염으로 포화시킨 후 교반하여 층분리하고 유기층을 반복 추출 분리하여 정제하거나, 비이온성 앰버라이트 XAD계 포리머 흡착제로 정제하는 방법을 특징으로 하는 담즙산 또는 그 염의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 기술은 종래의 제조방법을 개량한 조제 담즙산의 공업적 정제방법으로서, 특히 타우로우르소데옥시콜린산 등 담즙산의 정제에 유효하다. 본 기술에 따르면, 물과 분리가 되는 유기용제와 산성 또는 알칼리 수용액을 이용한 두층액 추출법에 의한 것으로, 처리조작이 간편하고 단시간에 분리가 가능하여, 타우로우르소데옥시콜린산을 고순도, 고수율로 수득할 수 있으므로 대량공업생산의 정제법으로 우수하다일반적으로 타우로우르소데옥시콜린산은 우르소데옥시콜린산을 원료물질로 하여 용매중에서 염기하에서 산무수물 등 산 활성체를 제조한 후, 타우린의 염기염이나 알카리금속염으로 용해하여 축합시키는 일련의 공정으로 제조할 경우, 공정상 어쩔 수 없이 생성 수반되는 여러 가지의 부생성물 및 원료, 즉 우르소데옥시콜린산, 타우린, 유기염, 무기염 등이 잔류하게 되는데, 이들이 목적 화합물과 수용성이고 용해성이 유사하여 통상의 방법으로는 효과적으로 분리정제하기 어렵다. 이에 본 기술은 종래의 분리정제법을 개량하여, 합성된 조담즙산을 물과 분리가 되는 유기용제에 용해 또는 현탁시킨 용액에 산성제 또는 알카리제로 처리하여 수용액으로 한 다음, 산성 또는 알카리하에서 무기염으로 포화시킨 후 교반하여 층분리하고, 유기층을 반복 추출하여 분리정제하는 방법을 제공한다. 보다 정제된 조제 담즙산을 제조키 위해 흡착포리머 앰버라이트 XAD계 흡착제를 사용할 수 있으며, 본 기술의 담즙산을 상용 앰버라이트의 조작에 따라 흡착할 수도 있고, 바로 흡착없이 용리할 수도 있다. 본 기술의 방법으로 얻어진 담즙산은 기존 방법에서의 공기중 급격한 인습문제, 부생물의 잔존문제 등을 해결하였고 고수율로 정제되었다.
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
결핵치료에 사용되는 D-시클로세린(D-4-아미노-3-이속사졸리디논)을 경제적이고 공업적으로 대량 생산할 수 있는 새롭고 진보된 방법에 관한 것이다. D-시클로세린은 결핵치료에 사용되는 항생물질로서 이미 알려진 화합물이다. 이 화합물의 제조방법에는 종래 D-α-아미노-β-클로로피로피온산 메틸에스테르 염산염을 출발물질로 하여 히드록실아민 염산염과 반응시켜서 D-α-아미노-β-클로로프로피오히드록사민산을 제조한 다음 가성소다 용액에서 고리화 반응하여 D-시클로세린을 제조한 후, D-시클로세린을 분리정제하기 위하여 다량의 8-히드록시퀴놀린을 사용하는 방법이 있으나, 고가인 8-히드록시퀴놀린을 다량 사용하여야 하기 때문에 양산 방법으로서는 적합하지 않다. 또한 스트렙토마이세스 올르키데시오스 균주를 이용한 발효법에 의거 D-사이클로세린을 제조하는 방법도 제안되었으나, 이 방법은 수득율이 낮아 경제성이 없는 것으로 알려져 있다. 이에 본 기술에서는 출발물질로서 D-세린을 사용하여 여기에 ROH의 존재하에 SOX2를 반응시켜서 중간화합물을 제조한 후, 이 중간화합물에 하이드록실아민 또는 그 산 부가염을 반응시켜서 목적화합물인 사이클로세린을 높은 수율과 순도로서 제조하는 방법을 제공하고 있다D-세린 화합물을 SOX2 및 ROH와 반응시켜 얻어진 화합물을 알칼리성에서 히드록실아민 또는 그 산 부가염과 반응시켜서 목적화합물의 알카리염을 생성시킨 다음, 브롬화수소산 및 요오드화수소산에서 선택된 산으로 중화시켜서 최종 목적물인 D-시클로세린을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 기술에서의 목적화합물인 D-시클로세린의 분리과정에서, 염산으로 pH를 조절할 경우에는 생성된 염화나트륨이 알코올 용매중에서 D-시클로세린보다 용해도가 훨씬 낮기 때문에 생성된 D-시클로세린중에는 다량의 염화나트륨이 함유되어 있어 순도가 좋지 못하였으나, 중화제로 브롬화수소산 또는 요오드화 수소산을 사용할 경우 생성되는 무기염인 브롬화 나트륨, 요오드화 나트륨 등은 D-시클로세린보다 훨씬 용해도가 좋아 알코올용매에 전부 용해하여 제거될 수 있기 때문에 고체상태의 고순도 D-시클로세린을 높은 수율로 얻을 수 있는 장점이 있다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-20
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 기술의 목적화합물은 포유류 및 인간의 위산분비를 억제시키는 작용을 갖고 있다. 종래 목적화합물의 제조방법은 중간생성물이 매우 불안정하고, 제조방법이 까다로울 뿐만 아니라 목적화합물의 수율이 낮아 산업적으로 이용하기가 어려운 문제점이 있었다. 이에, 본 기술에서는 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조함에 있어서 한 반응기에서 공정을 수행함으로써, 종래의 방법에 비하여 간단한 공정으로 목적화합물을 얻을 수 있는 방법을 제공한다. 즉, 본 기술에 의하면 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 고수율로 제조할 수 있고, 제조 공정이 편리하여 산업적으로도 매우 유용하다.5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 5-메톡시-2-머캅토벤즈이미다졸과 3,5-디메틸-4-메톡시피리딜-2-메틸클로라이드를 적절한 용매하에서 BER(Borate Exchange Resin)과 반응시킴으로써, 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)티오]-1H-벤즈이미다졸을 고수율(95%)로 얻고, 이를 적절한 pH하에 옥손 또는 m-클로로벤조익산을 반응시킴으로써 목적화합물인 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법을 제공한다. 본 기술은 반응 종료후 일반적인 추출 및 정제작업이 필요없다는 점과, 반응 종료후 레진을 여과하고, 여과되어진 레진은 묽은 염산으로 세척함으로써 원상태로 재생이 가능하다는 점, 한 반응기(One-pot reaction)에서 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 획득할 수 있다는 큰 장점을 지니고 있다. 따라서 간단한 공정으로 고수율로 목적 화합물을 얻을 수 있다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
5-데옥시-5-플루오로우리딘 및 그의 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 5-데옥시-5-플루오로우리딘은 종양조직 내에 높은 활성을 나타내는 피리딘 뉴클레오사이드 포스포릴아제에 의하여 5-플루오로우라실(5-FU)로 변환된 다음 약효를 나타내는 것으로 위암, 결장, 직장암 등에 유효함이 보고되었다. 5-데옥시-5-플루오로우리딘의 종래 제조방법들은 매우 고가인 시약을 사용하여야 하고, 공정이 까다로울 뿐만 아니라 부생성물이 생성되는 등 산업적으로 이용가치가 떨어지는 단점이 있다. 따라서, 본 기술의 목적은 종래 기술의 문제점을 해소하면서 5-데옥시-5-플루오로우리딘을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 기술에 의하면, 저가의 시약을 사용하고 정제과정이 간단하며 부생성물을 생성하지 않으므로 5-데옥시-5-플루오로우리딘 및 그의 중간체를 산업적으로 편리하고 효율적으로 그리고 고수율로 제조할 수 있다 5-데옥시-5-플루오로우리딘 및 그 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 본 기술의 5-데옥시-5-플루오로우리딘의 제조방법은 (1) 메틸 2,3-O-이소프로필리덴-5-O-파라톨루엔설포닐-D-리보퓨라노오스를 환원제와 반응시킴으로써 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노오스를 얻는 단계; (2) 이렇게 얻어진 화합물을 산과 아세트산 무수물로 연속 처리하여 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드를 얻는 단계; (3) 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드와 2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실을 사염화주석의 존재하에서 축합반응시킴으로써 중간체인 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실을 선택적으로 얻는 단계; 및 (4) 이 중간체를 가수분해하여 본 기술의 목적화합물인 5-데옥시-5-플루오로우리딘을 얻는 단계로 구성된다. 이와 같이 본 기술은 5-데옥시-5-플루오로우리딘 및 그 중간체를 제조함에 있어 저가의 시약을 사용하고 정제과정이 간단하며 부생성물이 형성되지 않으므로 산업적으로 편리하고 효율적인 방법이라고 할 수 있다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
D-시클로세린(D-4-아미노-3-이속사졸리디논)을 경제적이고 공업적으로 대량 생산할 수 있는 방법에 관한 것이다. D-시클로세린은 결핵치료에 사용되는 항생물질로서 이미 그 구조가 알려진 화합물이다. 종래 D-시클로세린의 제조방법에서는 염산히드록실 아민 수용액을 사용하였는데, 이 수용액에 가성소다 용액을 가할 경우 염으로 존재하는 염산과 가성소다 용액과의 산, 알칼리 중화반응으로 상당히 많은 발열을 하기 때문에 투입시간의 지연과 함께 강력한 냉각 장치를 필요로 하는 단점을 갖고 있으며, 염산히드록실 아민의 염산을 중화시키기 위해 다량의 가성소다가 더 필요할 뿐 아니라, 산, 알칼리 중화반응에서 생성된 소금은 반응이 끝난 뒤 여과작업시간이 더 걸리기 때문에 생산공정에 적용하는데는 어려움과 불편함이 있었다. 따라서, 본 기술에서는 이러한 문제점을 원료인 염산히드록실 아민 대신에 상업적으로 대량구입이 가능한 50% 히드록실아민 수용액으로 대체 사용함으로서 기존공정의 문제점을 해결하게 되었다. 즉 50%히드록실아민 수용액은 염의 형태로 되어 있지 않기 때문에 산, 알칼리 중화열이 발생하지 않아 온도조절이 쉬울 뿐만 아니라 가성소다 반응당량을 줄일 수 있고, 생성되는 소금의 양이 감소되어 여과작업시간의 단축은 물론 수율도 증가하여 공업적으로 대량생산 할 수 있게 된다종래 D-시클로세린의 제조방법을 보면, D-α-아미노-β-클로로피로피온산 메틸에스테르염산염을 출발물질로 하여 히드록실아민 염산염과 30% 가성소다 수용액을 낮은 온도에서 반응시켜서 D-α-아미노-β-클로로프로피온산을 제조한 다음 계속해서 가성소다 용액으로 pH를 조절하면서 고리화 반응하여 D-시클로세린을 제조한다. 이때 염산히드록실 아민 수용액을 낮은 온도로 유지하도록 하여 히드록실아민을 유리시키게 되어있는데, 이는 생성되는 히드록실아민이 강염기성 수용액에서 매우 불안정하여, 암모니아 등으로 분해되기 때문에 낮은 온도를 유지하지 않으면 안되기 때문이다. 그러나 염산히드록실 아민 수용액은 전술한 많은 문제점을 갖기 때문에 산업화에 적합하지 않다. 이에 본 기술에서는 50% 히드록실아민 수용액을 이용하여 산, 알칼리 중화열을 발생시키지 않고 온도조절이 용이할 뿐만 아니라 가성소다 반응당량을 줄이고 생성되는 소금의 양이 감소되어 여과작업시간을 단축시키는 것은 물론 수율도 증가하여 공업적으로 대량생산할 수 있는 D-시클로세린의 제조방법을 제공한다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-20
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
6-O-메틸 에리트로마이신 A 즉, 클라리트로마이신의 제조방법 및 그 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것으로, 6-O-메틸 에리트로마이신 A는 항균제로서 종래의 에리트로마이신 A에 비해 산성조건하에서 보다 안정할 뿐만 아니라 보다 강력한 항균활성을 갖는다. 특히 이 화합물은 경구투여에 의해 여러 감염증 치료에 현저한 효과를 나타낸다. 아울러 최근에는 헬리코박터 필로리균에 대한 뛰어난 항균활성 때문에 더욱 주목받고 있다. 본 기술의 목적은 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조함에 있어서 종래의 방법에 비하여 산업적으로 편리하고 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다. 본 기술에 따르면, 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 적당한 산화제와 반응시킴으로써 옥시드화된 3-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 간단하게 얻고, 이로부터 3-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 에테르 유도체를 2, 4 등의 히드록시기에 보호기를 붙이거나 또는 별다른 보호기를 붙이지 않고도 그대로 메틸화 반응을 진행하여 높은 선택성과 높은 수율로 6위치의 히드록시기에 메틸화를 할 수 있어 목적화합물을 고수율로 그리고 경제적으로 제조하는 것이 가능하게 되었다종래 에리트로마이신 A의 6위치 히드록시기를 메틸화시켜 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조하는 방법으로서는 몇 개의 방법이 알려져 있다. 먼저 에리트로마이신 A 의 2-히드록시기의 수소원자 및 3-디메틸아미노기의 메틸기를 벤질옥시카르보닐기로 치환시킨 후, 생성된 화합물을 메틸화하는 방법은 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성이 없기 때문에 6위치 이외의 히드록시기에 메틸화된 부생성물이 다수 얻어지게 되며 매우 유해한 염화벤질옥시카보닐을 사용한다는 단점이 있다. 또, 벤질옥시카르보닐기로 치환된 화합물을 옥심유도체로 바꾼 후 이를 메틸화시키는 방법이 있지만, 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성은 높지만, 6위치의 히드록시기를 메틸화시킨 후 나중에 다시 3-위치에 메틸화시키는 번거로운 과정을 거치게 되는 단점이 있다. 이외에도 여러 가지 제조방법이 있지만, 산업적으로 이용하기에는 곤란한 결점이 있다. 이에 본 기술에서는 에리트로마이신 A 옥심 유도체의 3-디메틸아미노기를 아민 옥시드 형태로 만들어 주면 통상의 방법들에서 필요한 2-과 4-히드록시기의 보호 없이도 6위치의 히드록시기에 높은 선택성으로 메틸화시킬 수 있음을 밝혀내었으며, 이때 생성된 3-디메틸아민옥시드는 메틸화 반응후 환원하여 원래의 3-디메틸아미노기로 쉽게 바꿀 수 있었다. 따라서 목적화합물을 고수율로 제조할 수 있다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-20
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
클라리트로마이신 즉, 6-O-메틸에리트로마이신 A 의 제 2형의 제법에 관한 것으로, 이 화합물은 항균제로서 에리트로마이신 A에 비해 산성조건하에서 보다 안정할 뿐만 아니라 보다 강력한 항균활성을 갖는다. 특히 이 화합물은 경구투여에 의해 여러 감염증 치료에 현저한 효과를 나타낸다. 아울러 최근에는 헤리코박터 파이롤리균에 대한 뛰어난 항균활성 때문에 더욱 주목받고 있다. 종래 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제 2형을 얻는 방법은 얻어진 제 1형을 80℃이상의 온도에서 진공건조하거나 위에서 열거한 유기용매이외의 유기용매나 혼합용매를 사용하는 것이다. 그러나, 이 혼합용매들은 대부분 시럽 무정형의 6-O-메틸에리트로마이신 A를 녹이는(용해) 능력이 낮아 용액을 가열하여 녹인 다음 끓는 상태에서 여과를 해야하는 단점이 있다. 이에 본 기술에서는 에리트로마이신 A에서부터 합성되어진 6-O-메틸에리트로마이신 A를 테트라히드로퓨란과 5-12개의 탄소수를 가진 히드로카본과 4-10개의 탄소수를 가진 에테르와의 혼합용매를 사용하여 6-O-메틸에리트로마이신 A 제 2형을 제조하는 방법을 제공한다.최근 6-O-메틸에리트로마이신 A의 원 개발사인 에보트에서는 6-O-메틸에리트로마이신 A는 두가지 형태의 결정형을 갖는다는 것을 발견했으며 그것들을 각각 “제 1형"과 “제 2형”으로 지정하였다. 그 각각의 결정형들은 적외선 분광법, DSC이나 분말 X-ray 회절법 등으로 구별할 수 있다. 제 2형을 얻는 방법은 제 1형을 거쳐서 얻는 방법과 직접 제 2형을 얻는 방법, 예를 들면 에탄올과 물의 혼합용매를 사용하거나 직쇄 혹은 가지달린 에테르와 히드로카본과의 혼합용매를 사용하는 것이다. 본 기술은 시럽 혹은 무정형의 불순물이 포함되어있는 6-O-메틸에리트로마이신 A로부터, 종래의 방법과 전혀 다르고 신규한 고리 에테르 화합물인 테트라히드로퓨란과 다른 유기용매의 혼합물을 사용하여 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제 2형을 얻는 방법을 제공한다. 즉, 6-O-메틸에리트로마이신 A를 고리 에테르인 테트라히드로퓨란에 용해시키고 얻어진 용액을 5-12개의 탄소수를 가진 히드로카본과 4-10개의 탄소수를 가진 에테르에서 선택된 용매와의 혼합용매로 처리하여 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제 2형을 제조하는 것이다. 본 기술에 따른 6-O-메틸에리트로마이신 A 제 2형으로의 전환방법은 환류시켜야 하는 번거로움과 용매증기의 발생을 억제할 수 있고 불순물의 침전을 용매들의 혼합비율을 조정함으로써 최소화시킴으로써 고순도 및 고수율의 6-O-메틸에리트로마이신 A 제 2형을 얻을 수 있다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-20
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
페닐아세트아미드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 아미드의 질소에 치환된 아릴알킬기를 갖고, 페닐기에는 4-아미노에톡시기가 치환된 소염진통작용을 가지는 페닐아미드 유도체와 그의 산 부가염 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 최근 들어 고추속 식물의 과즙에 함유되어 있는 캡사이신이 진통효과를 가지고 있다는 것이 널리 알려져 있으며, 문헌상에도 천연 캡사이신(트란스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)과 합성 캡사이신(N-바닐릴-노난아미드)이 진통효과가 있는 약물로서 기술되어 있다. 또한, 캡사이신 및 그 유도체들에 대한 화학적, 약리학적 검토 결과들도 이미 밝혀져 있으며, 진통제 또는 소염제로 사용되기에 유용한 아미노에톡시벤질아민 유도체 등이 보고되어 있다. 그러나, 종래의 진통제들은 진통효과가 우수하면 마약성이 있고, 반면에 비마약성이면 진통효과가 떨어진다는 단점이 있었다. 이에 본 기술에서는 비마약성이면서도 동시에 종래의 화합물들과 비교해서 진통효과가 탁월할 뿐만 아니라, 소염작용까지 겸비한 신규한 화합물인 페닐아세트아미드 유도체 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 하는 새로운 소염진통제를 제공한다페닐아세트아미드 유도체 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 하는 소염진통제로서, 본 기술의 페닐아세트아미드 유도체는 다음과 같은 과정을 거쳐 제조되게 된다. 디메틸벤질클로라이드의 화합물로부터 아민 유도체를 제조한 후, 이것을 페닐아세트산과 함께 분말화된 4Å 분자체의 존재하에서 150-160℃의 온도로 2-5시간 동안 가열시켜 아미드 유도체를 얻은 다음, 이것을 염기로서 NaH, 용매로서 테트라히드로퓨란을 사용하여 1,2-디브로모에탄과 반응시킨 후, 이어서 나트륨아미드(NaN3)와 반응시키면 아지드로 치환된 아지드 화합물이 얻어지게 되는데, 이때 촉매로서 n-Bu4NBr를, 용매로서 벤젠을 사용하여 용매의 비등점 온도에서 반응을 시킨다. 이와 같이 하여 얻어진 화합물을 수소 가압하에서 Pd-C를 촉매로 하여 환원시키면 목적화합물인 페닐아세트아미드 유도체가 얻어지게 된다. 본 기술의 페닐아세트아미드 유도체는 벤젠핵에 알킬기 및 메톡시기가 치환되었던 종래의 유도체와는 달리 여러 가지 관능기들이 아릴알킬기 및 메톡시기로 치환된 유도체인 것이다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
진통 및 소염작용이 우수한 4-아미노페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그들의 제조방법에 관한 것이다. 캡사이신(capsaicin)이 진통효과를 가지고 있다는 사실은 잘 알려져 있다. 캡사이신은 고추속(capsicum) 식물의 과즙에 함유되어 있는 매운 성분으로 천연 캡사이신 외에도 합성 캡사이신(N-바닐릴-노난아미드)도 진통작용이 있는 약물로 밝혀져 있다. 또한, 4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드 유도체 또는 N-{4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질}아미드 유도체들이 진통제 혹은 항자극제로서 유용한 화합물로 개발되었다. 그러나, 캡사이신 및 이와 유사한 구조의 화합물들은 진통효과가 있으나 캡사이신 특유의 자극성과 독성의 문제가 있다. 따라서, 본 기술은 캡사이신류 화합물의 4-위치의 산소를 아미노기로 변환시켜 독성 및 자극성이 완화되고 약리학적 및 생리학적으로 활성이 탁월한 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다. 즉, 본 기술에 따른 4-아미노페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 아미드와 4-아미노기의 질소에 다양한 치환기들이 도입됨으로써 종전 화합물보다 우수한 진통효과를 갖는다 4-아미노페닐아세트산과 아민 화합물을 반응시켜 4-아미노페닐아세트아미드 화합물을 제조하거나, 4-페닐아세트산을 아민화합물과 반응시켜 얻은 페닐아세트아미드를 니트로화시켜 4-니트로페닐아세트아미드를 수득한 다음 이 화합물을 환원시켜 4-아미노페닐아세트아미드 화합물을 제조하고, 이 화합물에 다양한 아미노 치환기를 도입시킴으로써 제조할 수 있다. 아실기의 도입은 통상적인 유기합성 방법으로 아실클로라이드와 적당한 염기를 사용하거나 디시클로헥실카보디이미드(DOC)등의 축합제를 사용하여 카르복실산과 직접 축합시켜 얻을 수도 있다. 우레아 또는 티오우레아 유도체는 시아네이트 또는 티오시아네이트의 알칼리 염과 반응시켜 얻을 수 있다. 4-위치에 피페라진기를 도입하는 방법으로 4-아미노페닐 아세트아미드와 비스(2-클로로에틸)아민을 톨루엔 등의 불활성 용매중에서 적당한 염기의 존재하에 반응시킨다. 즉, 본 기술은 4번 위치에 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 갖는 4-아미노페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서, 소염 및 진통 작용이 탁월한 화합물을 제공한다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-21
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
위궤양 치료제인 오메프라졸의 중간체인 피리딘 유도체의 제조방법으로서, 피리딘 모핵의 4-NO2 기를 메톡시기로 치환시킴에 있어서 피리딘 모핵의 N-옥사이드 화합물을 사용하지 않고도 그 치환이 가능하다는 사실을 밝혀내었으며, 따라서 N-옥사이드 생성공정 및 4-NO2기를 메톡시기로 치환후의 N-옥사이드 환원공정이 필요없고, 전체적인 수율이 약 67% 이상으로 목적화합물을 제조할 수 있는 새로운 방법이다.종래의 2-하이드록시메틸 피리딘 유도체의 제조방법은 중간 생성물인 2-시아노피리딘 유도체를 과산화수소로 다시 산화시켜서 피리딘 모핵의 N-옥사이드로 전환시킨 후, 니트로기(NO2)를 메톡시기(CH3O)로 치환시키고, 다시 N-옥사이드를 환원시켜서 카르복실산 메틸에스테르 유도체를 제조하여야만 되는 번거로운 공정을 거쳐야만 하였으며 전체적인 수율이 약 28% 정도의 낮은 수율에 불과하였다. 이에 본 기술은 2-시아노피리딘 유도체의 니트로기를 메톡시기로 치환시킨 다음, 염기성 수용액 중에서 가수분해 반응시켜 카르복실산 메틸에스테르 유도체를 제조하고, 이를 메탄올 또는 에탄올과 산촉매하에서 반응시켜 피리딘 카르복실산의 메틸에스테르 또는 에틸에스테르 화합물을 제조한 다음, 환원제인 소디움보로하이드라이드를 사용하여 에스테르화된 부분을 환원시켜 목적화합물인 2-하이드록시메틸 피리딘 유도체를 고수율로 제조한다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-16
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
우수한 항균작용을 갖는 세펨 유도체(세포탁심)를 제조하는 새로운 방법으로 비스[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔릴)메틸]카보디이미드(BDC)와 1-히드록시-6-트리플루오로메틸벤조트리아졸(FOBT)을 사용하여 고순도의 세펨 유도체를 제조하는 간편한 방법을 제공한다. 세펨 유도체는 일반적으로 유기산과 7-아미노-세팔로스포란산(7-ACA) 또는 그 유도체를 반응시켜 합성될 수 있다. 종래에는 유기산의 반응성 아미드 및 혼합 산무수물을 제조하는 것에 의한 활성화 방법으로 유기산의 아민기를 보호한 다음 아실화 반응을 시키고 나서 다시 보호기를 제거하여야 하는 번거로움이 따른다. 본 기술은 유기산의 아미노기를 보호하지 않고 실온에서 반응성 유도체로 전환시켜 이를 반응액으로부터 분리해낼 필요없이 7-아미노세팔로스포란산과 온화한 온도조건에서 아실화 반응을 정량적으로 수행시킨 후 고순도의 목적물을 분리해낼 수 있으므로 종래의 기술에 비해 경제적이고 공업적 생산 공정에 유용하여, 산업화에 매우 유리하다종래의 세펨유도체의 제조방법은 유기산의 2-피리딘티오에스테르, 2-벤조티아졸에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르를 제조한 다음 아실화 반응을 수행하여 목적화합물을 제조한다. 이와 같은 반응성 에스테르 화합물의 제조시에 축합제로서, 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 등을 사용할 수 있는데, 이 방법을 이용하여 산업적 규모로 세펨 유도체를 제조하고자 하는 경우, 생성된 유기산의 반응성 에스테르를 분리해 낸 후 다시 7-ACA나 그의 유도체와 반응시켜야 하는 번거로움이 있을 뿐 아니라, 목적하는 세펨 유도체에 소량의 디시클로헥실우레아(DCU)가 부산물로 함유되므로, 이를 완전히 제거하는데 어려움이 있었다. 본 기술에서는 축합제를 이용한 아실화 반응을 이용하여, 유기산의 아민기를 보호하지 않고 온화한 온도조건에서 반응성 유도체로 전환시킨 후 이를 직접 아실화 반응시켜 고순도의 목적물을 수득할 수 있으므로 종래의 방법에 비해 경제적이며 공업적으로 세펨유도체의 제조가 가능하다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-16
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항생물질로써 유용하게 사용되는 세팔로스포린계 항생제의 제조를 위한 중간체로써 광범위하게 사용될 수 있는 티아졸릴아세트산의 새로운 활성 트리아진 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 세팔로스포린 화합물들은 일반적으로 티아졸릴아세트산 화합물과 7-아미노세팔로스포란산의 베타락탐 핵의 아미노기의 아실화반응에 의해 아미드 결합을 형성시킴으로써 제조되는 것을 알려져 있다. 본 기술에서는 종래 세팔로스포린 화합물의 제조공정중, 활성에스테르화 방법의 단점을 해소시키고 보다 효율적으로 세팔로스포린 화합물을 제조할 수 있는 유용한 중간체를 개발하고자 하였으며, 이에 신규한 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체를 제조하고, 이 화합물을 중간체로 사용하여 세팔로스포란산과 반응시킴으로써 유용한 세팔로스포린계 항생제를 효율적으로 제조할 수 있음을 밝혀내었다. 본 기술에 따라 제공되는 활성 티아졸트리아진 유도체는 반응성이 매우 크고 대단히 안정하여 통상의 산,염기를 이용하여 정제가 용이하고, 취급이 쉬우며 거의 정량적인 수율로 수득되고, 또한 순도면에서도 HPLC 상에서 98%이상의 고순도로 수득되므로 추가의 정제단계를 수행할 필요없이 바로 다음 반응에 사용하여도 충분하고, 세팔로스포란산과의 반응시간 또한 매우 짧아 세팔로스포린 제조분야에서 중간체로 사용할 수 있는 대단히 실용적인 화합물이다활성 티아졸트리아진 유도체는 아미노티아졸아세트산 화합물을 트리아진 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 활성 에스테르를 중간체로 사용하여 세팔로스포린 화합물을 제조함으로써 다음과 같은 장점이 있다. 첫째, 제조가 용이하고 사용이 간편하며 화학적으로 안정한 트리아진 화합물을 사용하여 활성 티아졸트리아진 유도체를 거의 정량적인 높은 수율로 선택적으로 제조하였으며, 둘째, 본 기술의 활성 티아졸트리아진 유도체는 여러 가지 유기용매에 대하여 용해가 매우 잘 되기 때문에 아실화 반응이 균일계 반응으로 진행되어 단시간에 부반응 없이 반응이 완료되고, 셋째, 산염화물이나 혼합 산무수물과는 달리 반응성 활성에스테르 화합물인 본 기술의 화합물은 상온에서 대단히 안정하므로 분리하여 상품화 할 수 있고, 넷째, 반응이 실온에서 수행될 수 있으며, 다섯째, 아미노기를 보호하지 않고도 부반응없이 반응이 거의 정량적으로 진행되기 때문에 티아졸릴아세트산의 아미노 그룹을 보호하여 반응시킨 다음 다시 보호그룹을 제거하는 비경제적인 다단계 제조법이 필요 없으며, 여섯째, 반응이 완료되면 쉽게 미반응 물질들을 제거할 수 있으므로 기존의 방법보다 제조시설을 간단히 할 수 있고, 까다로운 공정이 없으므로 경제적이고도 새로운 아실화 방법이라고 할 수 있다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
알코올 또는 티올 화합물을 촉매 존재하에 카보디이미드 화합물과 반응시켜 디페닐메틸 그룹을 갖는 신규 화합물을 제조한 다음, 이를 에스테르화제로 사용하여 간편하게 세팔로스포린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 현재까지 세팔로스포린 화합물의 카복실산을 간단하고 안전하게 에스테르화하는 방법은 개발되지 못하였으며, 더욱이 대량생산에 적용시킬 수 있는 방법은 전무한 실정이다. 이에 본 기술에서는 종래 기술들의 문제점을 개선하여 보다 온화한 조건에서 이중결합의 위치전이 없이 간편하게 세팔로스포린 유도체의 카복실산을 에스테르화하는 방법을 개발하여 산업적으로 적용하고자 하였으며, 그 결과 본 기술에 의해 제조된 디페닐메틸 그룹을 갖는 신규한 화합물을 에스테르화제로 사용함으로써 효율적이고도 경제적인 에스테르화 방법을 제공하게 되었다.따라서, 본 기술에 따른 신규한 에스테르화제 화합물 및 이 화합물을 이용한 세팔로스포린 유도체의 제조방법은 세팔로스포린계 항생제분야에서 매우 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다1. 저렴하고 용이하게 구입 가능한 원료를 이용하여 중성의 매우 온화한 조건에서 목적하는 세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있다.2. 에스테르화제로 사용되는 신규 화합물이 매우 안정하여 건냉암소에 보관할 경우 6개월 이상의 장기보관이 가능하다.3. 신규한 에스테르화제를 제조한 후, 필요에 따라 이를 분리하지 않고 한 용기내에서 연속반응(One-pot Reaction)을 수행하여 목적 화합물을 제조할 수 있다.4. 신규한 에스테르화제를 제조하기 위한 반응이 유기용매 부재하에 직접 반응물을 접촉시켜 이루어질 수 있어 폐수발생을 극적으로 줄일 수 있을 뿐 아니라, 전체 반응이 거의 실온에서 이루어질 수 있는 등 공업적으로 적용하기에 매우 용이하다.5. 세팔로스포린 유도체의 에스테르화 반응에 있어서 심각한 문제점으로 대두되고 있는 이중결합 위치의 전이가 본 기술에 따른 방법에서는 전혀 발생하지 않는다.6. 목적화합물을 제조하는 반응이 완료된 후 생성된 우레아 유도체가 반응후 반응액에 잘 녹지 않기 때문에 간단한 여과공정으로 제거할 수 있어 목적하는 반응생성물의 단리가 매우 용이하
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
본 기술은 항균제로 유용한 신규한 2-(2-치환된 비닐피롤리딘-4-일)티오카바페넴 유도체, 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.명세세 오본 기술은 박테리아 감염성 질환에 대한 치료제로써 유용한 다음구조식(I)의 신규한 2-(2-치환된 비닐피롤리딘-4-일)티오카바페넴 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.명세서 오
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-04-21
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
세프포독심 프록세틸은 C-3위치에 메톡시메틸기와 C-4 카복실산을 에스테르화 시킨 pro-drug type의 3세대 경구용 항생제이다. 주요 중간체인 7-아미노- 3-메톡시메틸세팔로스포린산(7-AMCA)은 핵심 기술중 하나이며, 중간체인 7-AMCA와 아미노티아졸아세트산을 활성화시약을 사용하여 축합시켜 세프포독심을 제조하고 이소프로필요오드메틸카보네이트와 염기존재하에서 에스테르화시켜 curde세프포독심프록세틸을 얻고, 이를 정제하여 완제품인 세프포독심프록세틸을 제조한다. 본제품은 3세대 경구용항생제로 사용과 복용이 간편하고 그람양성균, 그람음성균에 대해 광범위한 활성을 나타내며, β-락타마제에 대한 안정성이 크고 경구흡수도가 높아 그 시장이 크게 증가하고 있다. 본 기술은 Δ2 이성체의 생성이 없이 목적하는 Δ3 이성체 형태의 세팔로스포린 유도체를 단시간내에 고수율로 제조할 수 있는 경제적인 방법이다. 즉, 상간이동촉매(Phase Transfer Catalyst)인 테트라-n-부틸암모늄염을 사용하여 세펨 유도체로부터 세펨 에스테르의 제조시에 부반응으로 생성되는 Δ2 세펨 이성체의 생성을 거의 완전히 억제하고 고수율 및 고순도로 세펨 에스테르 유도체를 생성시키고, 이 화합물 또는 그의 안정한 염을 티아졸릴아세트산의 고활성 반응성 에스테르 유도체를 이용하여 아실화시킴으로써 아미노보호기의 사용이나 그의 제거공정을 배제하고 단시간의 반응공정으로 목적하는 세펨 유도체를 현저히 개선된 수율로 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공한다. 본 기술은, 선행기술의 방법에 따라 경구용 세팔로스포린 에스테르 프로드럭을 제조하는 경우에 야기되었던 Δ2 이성체의 생성을 현저히 억제함으로써, 최종 생성물의 수율과 순도를 현저히 높일 수 있고 아실화 반응시에 이탈된 활성화기를 쉽게 제거할 수 있어, 경제적이고 단순화된 공정을 제공한다세프포독심프록세틸의 제조에 있어서 세파계 중간체 원료인 7-AMCA의 제조기술은 핵심기술중의 하나이며 7-AMCA는 7-ACA로부터 산촉매하에서 β-락탐화합물의 락톤화를 피하여 제조한다. 수득된 7-AMCA와 아미노 티아졸아세트산의 축합반응을 통해 높은 수율로 세프독심을 제조한다. pro-drug type의 경구용 항생제 개발시 가장 고난도 기술이 요구되어지는 세팔로스포린산의 에스테르화 반응은 상간이동촉매외 극성 유기용매 존재하에서 실시하므로써 부반응인 △2이성체 생성을 억제하고 원하는 △3이성체인 세프포독심프록세틸을 고수율과 고순도로 제조하였다. 즉, 본 기술은 세파중간체인 7-AMCA의 제조와 △2이성체 생성없이 세프포독심프록세틸을 제조하는데 그 특징이 있다. 국내에서 시판되는 세프포독심 프록세틸의 시장규모는 단일품목으로 44.9억원(2000년 기준)이며, 전량 일본으로부터 완제품 형태로 수입하여 판매하고 있다. 해외시장은 2.07억불(1999년 기준)로 이중 일본이 1.06억불(1999년 기준)이고, 미국의 경우1.01억불(1999년 기준)로 그시장성이 매우 크다. 본 기술상의 특장점은 다음과 같다. 첫째, 상간이동촉매인 화학식 3 의 화합물을 사용하기 때문에 부반응으로 인한 Δ2 세펨 이성체의 생성없이 목적하는 Δ3 세펨 이성체만을 생성시킴으로써 Δ2 이성체를 분리 및 정제하기 위한 까다롭고 복잡한 공정이 필요없이 고순도 및 고수율로 목적하는 Δ3 세펨 에스테르 유도체를 수득할 수 있으며, 둘째, 제조가 용이하고 사용이 간편하며 실온에서 장시간 보관이 가능한 대단히 안정한 형태인 티아졸아세트산 활성 에스테르를 사용하여 세펨 에스테르 유도체를 아실화시킴으로써 고수율로 경구용 세팔로스포린 유도체를 수득할 수 있고, 셋째, 티아졸아세트산 활성 에스테르를 사용함으로써 세펨 에스테르의 아미노기를 보호하지 않고도 부반응이 일어나지 않고, 반응 또한 거의 정량적으로 진행하여 여타의 아미노 보호기를 사용한 경우보다 높은 수율로 목적화합물을 수득할 수 있고, 또한 반응후에 유리된 활성화기도 쉽게 제거할 수 있다는 이점을 갖고 있다.
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-20
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
카바페넴계 항생제의 제조를 위한 중요한 중간체로 사용될 수 있는 3-치환된-7-옥소-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것으로 카바페넴계 항생제는 인간과 동물의 박테리아 감염성 질환의 치료를 위한 항생제로 유용하게 사용될 수 있는 화합물로서 그람양성균과 그람양성균 및 대장균에 대해 매우 우수한 항균력을 나타내는 비고전적 베타락탐계 항생제이다. 종래에 알려진 목적화합물의 제조방법은 공정이 대단히 길고, 그 수율 또한 낮아 산업적으로 이용하기 곤란하였다. 이에 종래 기술의 문제점을 개선하고 간편하고도 짧은 공정의 제조방법을 제공하고자 하였으며, 그 결과 합리적 이탈기를 가지는 새로운 카바페넴 중간체를 개발하였다. 즉, 본 기술이 제공하는 3-치환된-7-옥소-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트 화합물은 종래 기술에서 문제가 되었던 부반응이 없이 간단한 방법에 의해 화학식 2 의 카바페넴계 항생제를 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 유용한 중간체 화합물이다카바페넴계 항생제는 토양 미생물인 스트렙토마이세스 카틀레야로부터 미생물 발효 및 정제과정을 통해 카바페넴의 모핵을 갖는 티에나마이신을 수득할 수는 있지만 이와 같이 스트렙토마이세스 카틀레야로부터 분리하는 경우에는 발효수율이 낮아 실제 산업적 목적으로는 이를 원료로 사용할 수 없기 때문에 합성적 방법을 통해서 얻어야 한다. 그러나 종래의 제조방법은 그 공정이 대단히 길어 산업적 이용이 불가능하고 각각의 반응단계별 조작이 대단히 어려우며, 입체화학적으로 사용할 수 없는 이성체가 많이 생겨 이의 분리 정제가 어렵고, 수율 또한 낮은 단점을 가지고 있다. 특히 카바페넴계 항생제의 주요 중간체인 디페닐포스포릴 이탈기가 도입된 2-옥사카바페넴 화합물은 후속반응에서 티올 유도체와 축합반응시킬 때, 반응이 전부 진행되지 않기 때문에 축합 수율이 낮고, 이탈된 디페닐포스포릴기와 많은 부반응으로 인해 실리카겔을 사용한 칼럼크로마토그래피를 이용하여 정제해야하기 때문에 공정상의 어려운 문제가 있다. 따라서, 본 기술에서는 2-옥사카바페넴 화합물을 트리아진 유도체와 반응시켜, 종래의 디페닐포스포릴 이탈기가 아닌 다양한 트리아지닐 그룹을 이탈기로서 도입시킴으로써, 카바페넴 중간체 화합물을 간편하고 짧은 공정으로 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
세팔로스포린계 항생제의 합성중간체 제조방법에 관한 것으로, 본 기술의 화합물은 세팔로스포린계 항생물질의 합성에 필수적인 전구물질로서 매우 중요한 중간체이다. 종래 본 목적화합물의 제조방법들은 불필요한 락톤화합물이 다량으로 생성되어 별도의 정제과정이 요구되는 등 공정 및 수율상의 문제점이 많았다. 이에 본 기술은 이러한 선행기술들의 문제점을 개선하고자 하였으며, 그 결과 완충용액을 사용하여 반응액의 pH 변화를 억제함으로써 불필요한 락톤화합물이 생성되지 않게 하고, 반응조건을 완화시킬 수 있음을 밝혀내었다. 즉, 본 기술은 세팔로스포린 중간체를 제조함에 있어서 부반응 물질인 락톤화합물의 생성을 근본적으로 억제하는 경제적인 새로운 제조방법을 제공한다. 본 기술에 의하면, 종래의 방법에서는 불가피한 부반응 물질인 락톤화합물의 생성 및 강염기의 사용에 따른 베타-락탐환의 분해산물의 생성을 억제하였고, 또한 종래에 비해 획기적인 90%의 수율로 목적하는 세팔로스포린 중간체를 합성할 수 있어 수율증가에 따라 제조원가를 낮춤으로써 효율적이고 경제적인 합성방법이 제공된다. 따라서 본 기술에 따른 목적화합물의 제조방법은 세팔로스포린계 항생제의 산업적인 생산에 적용할 수 있는 유용한 방법이 될 것으로 기대된다종래의 제조방법을 보면 우선 7-아미노 세팔로스포린산을 H2O/MeOH 존재하에서 가성소다로 가수분해하여 아세틸 그룹을 제거하고 7-아미노 그룹을 보호하기 위해 염기 존재하에 해당 아실화제를 반응시켜 목적하는 화합물을 합성하는 방법이 있다. 그러나 이 방법은 반응조건에 매우 민감하여 염기에 불안정한 베타-락탐환이 개열되는 문제점이 있으며, 아실화제를 이용한 아실화 반응시 락톤 화합물이 30%이상 생성되었으며, 총 수율이 50% 수준을 넘지 못하고 있다.한편, 7-아미노-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산과 페닐아세틸클로라이드를 반응시켜 목적 화합물인 7-페닐아세트아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4카복실산을 합성하는 방법이 있다. 그러나, 상기 방법도 불필요한 락톤 화합물이 30%이상 생성되었으며, 분리정제과정을 통하여 목적 화합물을 단지 50%의 수율로 얻을 수 있었다. 따라서 종래의 방법은 불필요한 락톤화합물이 다량으로 생성되어 별도의 정제과정이 필요하므로, 공정상의 번거로움 및 수율 저하를 초래하고 이로 인한 제조경비의 증가 등의 문제로 인해 산업적으로 적용할 수 있는 경제적인 방법이라고는 할 수 없다. 이에, 본 기술은 종래 불가피한 부반응 물질인 락톤 화합물과 베타-락탐환의 분해산물의 생성을 획기적으로 억제하고, 세팔로스포린 중간체를 고수율로 얻을 수 있는 방법이다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-21
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
세펨산 유도체를 카르복실기 활성화시약인 세슘카보네이트 또는 세슘하이드로겐카보네이트를 사용하여 알킬할라이드와 O-알킬화 반응시켜 광범위 항생제인 세펨 유도체를 제조하는 새로운 방법이다. 출발물질인 세펨산 유도체를 아미노티아졸기의 아민기를 보호하지 않고 유리아미노기가 존재하는 형태로 유기용매중에서 특정의 카르복실기 활성화시약을 이용하여 제조하므로써 △2 이성체가 거의 또는 전혀 생성되지 않고 목적하는 △3 이성체 형태인 세펨에스테르 프로드럭을 제조할 수 있는 방법을 제공한다.종래의 제조방법은 먼저 세펨산을 불활성 유기 용매하에서 염기를 사용하여 빙냉하에서 알킬카보네이트와 반응시켜 △3 이성체를 얻은 후 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하는 방법이 있고, 또 세펨산의 금속염을 불활성 유기용매 하에서 알킬카보네이트와 반응시켜 △3 이성체를 얻는 방법이 있다. 그러나, 이 방법들은 △2 이성체의 생성을 억제할 수 없으며 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제해도 순수하게 △3 이성체만 얻어내는 것이 어렵다. 한편, 출발물질로서 세펨산 대신에 세펨금속염을 사용하여 세펨에스테르 유도체를 제조하는 방법이 있으나, 이 방법은 특정한 용매계를 가지는 반응계에서 제한된 종류의 알킬할라이드를 사용함으로써 특정 종류의 세펨유도체의 경우에만 제한적으로 △3 이성체가 △2 이성체로 전환되는 것을 막을 수 있을 뿐이다. 이에 비해 본 기술의 카르복실기 활성화 시약인 세슘카보네이트 또는 세슘하이드로겐카보네이트는 세펨유도체의 카르복실기를 강력하게 활성화시키므로 낮은 온도에서 효과적으로 알킬할라이드와 반응하여 O-알킬화 반응을 쉽게 하므로 △2 이성체가 거의 생성되지 않고 목적하는 △3 이성체가 대부분 생성되는 장점이 있다. 따라서 본 기술에 따르면, 세펨산 유도체를 사용하여 세펨염 형태의 중간체를 분리하지 않고 한 용기내(one pot reaction)에서 제조반응을 수행하여 낮은 온도 조건에서 알킬 할라이드와 짧은 시간동안 반응시켜 보호기 도입, 제거 공정 및 목적물의 정제공정 없이 원하는 △3 이성체 형태의 세펨 에스테르 유도체를 높은 수율 및 높은 순도로 얻을 수 있다.
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-21
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
3-포르밀리파마이신 SV를 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합용매내에서 1-아미노-4-사이클로알킬피페라진 화합물과 반응시킨 후, 결정화시켜 생성화합물을 분리함으로써 피페라지닐이미노 리파마이신을 제조하는 방법이다. 본 제법은 용해도가 우수한 혼합용매를 사용하므로 작업시간이 단축되고 고가의 테트라하이드로푸란 대신에 가격이 저렴한 메탄올로 일부가 대체되기 때문에 원가 및 환경적인 측면에서 우월성이 인정되며, 이후 공정에서도 건조공정이 없고 에틸아세테이트를 사용하지 않으므로 작업공정을 단순화시킬 수 있으며 원가 및 환경적인 면에서 획기적이라 할 수 있다. 또한 결정이 0∼30℃에서 유도되므로 탈수가 양호하여 용매손실은 물론 작업환경이 아주 양호하고 90%이상의 고수율로 좋은 결정을 얻을 수 있으므로 종래 기술에 비해 개선된 제조방법이다.리파마이신류에는 항균활성을 나타내는 여러 가지 많은 화합물들이 있는데, 이 중 1-아미노-4-메틸피페라진과 3-포르밀리파마이신 SV와의 축합물질(리팜피신)은 전염병, 폐결핵 및 나병의 화학요법제로 널리 이용되고 있다. 또한, 1-아미노-4-사이클로펜틸피페라진과 3-포르밀리파마이신 SV와의 축합물질(리파펜틴)은 독성이 적고 광범위 스펙트럼의 항균능을 가지며, 급성 폐질환 치료에 유용할 뿐만 아니라, 마이코박테리움 아비움에 대해 항균력을 가지고 있으며, 마이코박테리움 투버쿨로시스에 대해 리팜피신보다 10배 정도의 효력이 있다고 알려졌다. 종래 피페라지닐이미노 리파마이신의 제조방법을 보면, 3-포르밀리파마이신 SV를 녹이는데 고가의 테트라하이드로푸란을 사용하였으며, 이후 정제공정에서는 진공하에서 반응용매인 테트라하이드로푸란을 완전히 증발시켜야 하는데, 이때 생성물이 열에 의해 변화될 수 있는 가능성이 높고, 불순물의 생성율이 높으며 에너지손실은 물론 환경파괴를 야기할 수 있다. 더욱이, 이 방법은 제조원가가 높고 공정이 복잡함은 물론 작업환경이 까다로우며 수율이 55%밖에 되지 않는 등의 단점이 있다. 본 기술은 이러한 단점을 극복하여, 제조공정이 보다 단순화되고 생성물의 수율이 향상된 피페라지닐이미노 리파마이신의 제조방법을 제공한다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-16
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
(S)-7-메틸캄토테신을 산 존재하에 포름알데하이드원과 아민류를 사용하여 만니히 반응(Mannich Reaction)을 시킴으로써 간단한 공정으로 뛰어난 항암효과를 지닌 캄토테신 유도체를 제조하는 방법으로, 종래에 7-아미노에틸 캄토테신 유도체와 전합성을 통한 그의 합성법이 보고된 바 있으나 제조공정이 복잡하여 보다 간편한 공정으로 캄토테신 유도체를 대량 생산하는 방법이 요구되었다. 즉, 본 기술은 캄토테신 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것으로, 뛰어난 항암효과를 갖는 7-위치에 치환된 캄토테신 유도체를 보다 간편하고 경제적으로 합성할 수 있는 방법이다캄토테신은 1966년 캄토테카 아쿠미나타라는 식물의 줄기에서 최초로 분리동정된 이래 많은 연구가 진행되어 왔다. 임상실험 결과 독성이 심하여 약으로 개발되지는 못하였으나 1985년 토포아이소머라아제 I 을 억제한다는 특이한 약물 작용기전을 발표하면서 새로운 관심을 끌게 되었다. 최근, 캄토테신의 독성은 감소시키고 약효를 증가시키기 위해 그 유도체에 대한 많은 연구가 진행되어 왔으며 그 중에서 1986년 일본 야쿠르트 혼샤에 의해 합성된 CPT-11 (irinotecan)이 임상시험 결과 우수한 항암 활성 및 낮은 독성을 나타내는 것으로 보고되었다. 그 외 스미스클라인 비참사에서 개발된 토포테칸 (topotecan), 글락소에서 개발된 MDO-캄토테신, 9-아미노캄토테신 등이 있으며, 이 중 CPT-11과 토포테칸(topotecan)이 상품화되었다. 이에 본 기술은 (S)-7-메틸캄토테신을 사용하여 복잡한 제조공정을 간단히 함으로써 항암효능이 뛰어난 캄토테신 유도체를 대량으로 생산하는 방법이다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-21
상세보기