일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
2-메틸-4-메톡시아닐린은 방향족 고리에 3개의 작용기를 갖는 화합물로 1위치에 아미노기를 가지고 2 및 4위치에 각각 메틸기와 메톡시기를 갖으며 제조방법은 반응물로 아미노기가 붙어 있는 여러종류의 방향족 화합물을 이용한다.파라이니시딘의 경우에 아미노기와 메톡시기가 1 및 4 위치에 있으므로 2 위치에 메틸화시키며 4-아미노페놀의 경우에는 2 위치에 메틸기를 붙이고 동시에 4 위치의 히드록시기를 메톡시 작용기로 치환하여 2-메틸-4-메톡시아닐린을 제조한다. 메틸화 반응은 디메틸설페이트를 이용하며 메톡시기의 치환은 디메틸설페이트와 염기성 첨가물을 사용한다2-메틸-4-메톡시아닐린의 기존 제조방법은 크레졸을 출발물질로 하여 다단계 촉매 공정을 통하여 제조되며 전체적인 수율이 떨어지고 귀금속 촉매를 사용하기 때문에 이를 회수하는데 비용이 많이 들어 비경제적이고 황산을 사용하므로 환경 문제 등의 단점이 있다.따라서 디메틸설페이트를 촉매 및 메틸화반응에 이용하였으며 크레졸이나 니트로화합물보다 경제적인 아미노기로 치환된 벤젠을 출발물질로 이용하여 원하는 위치에 메틸화 또는 메톡시화를 유발시켜 2-메틸-4-메톡시아닐린을 제조하였다.2-메틸-4-메톡시아닐린은 염료, 특히 감열성 색소와 의약품 등의 정밀화학 제품을 제조하기 위한 중간체로 매우 유용한 물질이다
- 보유기관
- 포항공과대학교
- 등록일
- 2001-06-04
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
티아졸린-아제티디논으로부터 C-3 위치가 치환된 세펨 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로 다음 단계를 거쳐 제조된다.1)티아졸린-아제티디논 화합물을 할로겐화시키는 단계2)단계 1의 화합물을 환원시키는 단계3)단계 2의 화합물을 고리 열림 반응시키는 단계4)단계 3의 화합물을 고리화 반응시키는 단계5)단계 4의 화합물을 가수분해하는 단계제조된 세펨 유도체는 세팔로스포린계 항생제의 중간체로 유용하다세팔로스포린계 항생제는 여러가지 유도체들의 개발이 진행되고 있으나 기존의 세팔로스포린계 항생제는 제조공정이 복잡하고 유독성 용매의 잔존으로 환경오염의 문제가 있거나 수율이 낮은 단점이 있다.공지의 방법으로 제조가 용이한 티아졸린-아제티디논으로부터 C-3 위치가 치환된 세펨 유도체의 제조방법은 경제적인 방법이며 고수율로 얻어질 수 있다.세펨 유도체 화합물의 3위치를 니트로젠 화합물 또는 메르캅토 화합물로 치환하면 세팔로스포린 항생물질을 얻을 수 있으며 항생제는 항균활성이 우수하고 독성이 낮은 우수한 항생제이다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-04
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
퀴놀린디온 유도체로, DNA에 킬레이트화제(Intercalator agents), 알킬화제(Alkylating agents) 및 DNA 절단제(Cutting agents)로 작용하여 우수한 항암효과를 나타낼 뿐만 아니라 독성이 낮아 암 질환의 치료제 및 예방제로 유용하게 사용될 수 있다. 국내의 항암제에 관한 연구개발은 크게 천연물과 백금착물 계열로 나뉜다. 퀴놀론계 화합물은 자연에서 추출되는 많은 항암 활성을 나타내는 화합물로 활성 메카니즘적인 관점에서 독소루비신을 비롯한 킬레이트화제, 미토마이신C를 비롯한 알킬화제 및 스트렙토니그린으로 대표되는 DNA절단제로 작용하여 항암제로 주목받고 있다. 그러나 구조의 평면성으로 인해 세포독성도 나타내어 우수한 효과를 나타냄에도 독성으로 인하여 임상적으로 사용이 제한되고 있는 실정이다. 본 퀴놀린디온 계 항암제는 부작용 및 독성이 낮아 기존의 항암제가 가지고 있는 단점을 개선 할 수 있다현재 항암제로 쓰이고 있는 대다수의 약들은 자연계에서 추출된 항암제이거나 그 유도체라 할 수 있는데 이러한 물질은 구조적인 특수성으로 인하여 화학적으로 합성하기가 매우 어렵다. 본 제품은 순수한 합성물로 이루어져 있으므로 이러한 합성 기술을 바탕으로 약효를 나타내는 천연물질인 화합물의 복잡한 구조 중에서 활성을 나타내는 가장 핵심적인 구조(phamacophore)를 발견하고 이의 구조수식을 이용하여 다양한 화합물을 용이하게 합성하고 화합물의 구조와 활성간의 상관관계를 구축하여 기존의 항암제 보다 낮은 독성을 나타내는 항암제 개발에 이용할 수 있을 것이다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-07-16
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
SERT(serotonin transporter:세로토닌 운반체)자리에 결합하는 6-니트로퀴파진 화합물 유도체에 관한 것으로 뇌의 신경전달물질 중 하나인 세로토닌의 운반체에 결합하여 세로토닌의 작용후 재흡수를 강력하게 차단시켜 신경절내의 세로토닌 농도를 증가시킴으로써 세로토닌에 관련된 우울증 등의 정신질환의 예방 및 치료에 유용한 효과를 나타낸다.기존의 항우울제는 플록세틴, 페록세틴, 세트랄린 등이 상품화 되어 있는데 이들은 제 2세대 항우울제로 분류되며, 이중 미국 릴리사에서 시판중인 플록세틴(상품명:프로작)은 항우울제 특유의 부작용인 구토 및 가려움증, 약물작용의 지연성에도 불구하고 년간 17억불의 매출을 올리는 거대 의약품이다. 현재 특허출원 준비 중인 6-니트로퀴파진 유도체는 이러한 기존 항우울제의 단점을 보완하고자, 세로토닌 트랜스포터에 보다 선택적이고 결합력이 월등이 뛰어나 기존 제품의 부작용을 최소화 한 항우울제 후보물질이라고 할 수 있다기존의 플록세틴, 페록세틴 세트랄린 등의 제 2세대 항우울제가 세로토닌 트랜스포터에 결합하는 동일한 자리에 결합하며, 좀더 강력한 결합친화력을 갖는 화합물인 6-니트로 퀴파진은 그 효능에도 불구하고 현재 이에 대한 연구 및 유도체의 합성이 거의 보고되지 않고 있는 실정이다. 이에 6-니트로 퀴파진의 결합력보다 더 우수한 결합친화력을 갖는 유도체 합성에 성공함으로써 이를 통한 기존 항우울제의 부작용을 최소화한 제3세대 항우울제의 개발이 가능하게 되었다.현재 특허출원 중이고 계속해서 전임상시험을 실시하고 있으며, 전임상 시험이 종료되면 임상시험을 진행 할 수 있는 제약회사 등에 특허 실시권을 넘겨주어 제품화 할 예정이다. 현재 시장에 비추어 볼 때 주요 항우울제의 경우 년간 50억 이상의 매출을 올리고 있으며, 우리나라가 선진화 되어갈수록 선진국형 질병이라고 할 수 있는 우울증 환자의 숫자는 급속히 증가 할것으로 예상되어진다. 따라서 판매로얄티만으로 계산하더라고 년간 3∼8억의 매출이 기대된다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-07-16
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
본 기술은 항암제로서 유용한 신규 캄토테신 유도체인 CKD-602 즉, 7-[2-(N-isopropylamino)ethyl] camptothecin 및 이의 제조방법에 관한 것이다.현재까지의 캄토테신 유도체들은 중국에서 자생하는 나무인 캄프토테카 아쿠미나타에서 얻은 캄토테신을 화학적으로 수식하여 제조된 반합성물질로서, 이들 유도체는 독성문제와 수난용성 및 낮은 제조 수율의 한계를 지니고 있다. CKD-602는 전합성 또는 반합성법을 통하여 제조되는 신규 물질로서, 기존 캄토테신 유도체들의 문제점인 오심,구토,방광염 등의 독성문제를 해결하기 위하여 B환의 7번위치에 아미노기를 함유하는 측쇄를 도입하여 수용성을 높였으며, E환은 topoisomerase-I과의 반응성을 높이는 구조를 형성하였다. 이와 같이 제조된 CKD-602는 수용성이 뛰어난 강력한 topoisomerase-I 효소 저해제 (IC50, 0.119 ㎍/ml)로서, 임상I상 결과 위암, 난소암 및 대장암 환자에게 탁월한 치료효과를 나타냈다.CKD-602의 용도는항암제이며, 서울대학병원에서 진행 중인 임상II상이 2001년에 완료되며 2002년에 제품이 출시될 예정이다.CKD-602는 전합성법 또는 반합성법으로 생산이 가능한 신물질로서, 캄토테신계유도체의 고질적인 문제인 난용성이 해결된 수용성 물질 (>5 mg/kg)이다.CKD-602는 15명을 대상으로 한 임상I상 시험에서 (투여스케쥴: 1일 0.7 mg/m2 용량으로 5일간 투여한후 16일 휴식) 위암 및 난소암환자 각각에서 부분관해가 발생하였으며, 혈소판감소, 설사, 구토등의 부작용은 경미하고 산발적이어서 항암제 개발에 대한 성공 가능성을 기대해 볼 수 있다. 3-컴파트모델로 해석된 혈중반감기는 9-17시간으로 경쟁약물에 비해 비교적 긴 것으로 나타났다. 특히, 전임상실험에서 나타난 CKD-602의 치료안전역 (MTD/ED)은 3.48로서 대조약물인 Topotecan이 1.33인 것에 비해 넓은 것으로 나타나 임상시험에서 비교적 넓은 치료영역을 가질 것으로 사료된다.또한 종양성장억제율(IR%)의 경우 CKD-602는 88%로서 대조약물인 Topotecan이 70%인 것에 비하면 항암효과가 높은 것으로 나타났다.따라서 현재 진행 중인 임상II상이 성공적으로 완료되어 2002년에 시판되면, 저농도의 투여량 및 높은 생산수율을 고려 할때 경쟁품목의 1/5의 가격으로 시장공급이 가능하므로 시장경쟁력이 있으며, 또한 종래 항암제의 문제점인 설사 및 부작용의 문제점을 해결할 수 있다. 국내 항암제 시장은 2000년 현재 1700억원, 해외시장은 124억불의 규모이며 제품출시 후 연간 1억불의 매출이 예상되므로 사업성 또한 매우 높을 것으로 판단된다.CKD-602는 2000년 11월 미국Alza사에 일부formulation에 한정하여 계약금 3000만불, 로얄티 5%의 조건으로 기술수출을 하였다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-04-02
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
본 기술은 항암제로서 유용한 신규 푸마질롤 유도체인 CKD-732 즉, 4-O-(3,4,5-trimethoxy cinnamoyl) fumagillol 및 이의 제조방법에 관한 것이다.푸마질롤은 미생물인 Aspergillus fumigatus에 의해 생산되는 푸마질린(fumagillin)의 가수분해 산물이며, CKD-732는 푸마질롤을 반합성하여 제조한 신규 물질이다.CKD-732는 강력한 혈관 상피세포 성장을 저해 즉, 혈관신생을 저해하는 항암제이다.혈관신생(Angiogenesis)란 새로운 모세혈관이 형성되는 현상으로서, 고형암의 성장과 전이,류마티스성 관절염, 당뇨병성망막증, 건선 등의 질병과 깊은 관계가 있다. 따라서 혈관신생을 저해할 수 있다면 고형암을 치료 할 수 있으며, 특히 혈관신생을 저해하는 항암제는 암세포에 직접 작용하기 보다는 생체의 내피세포에 작용함으로써 내성문제가 일어날 가능성이 적고 부작용이 적으며, 기존 항암제와의 병용요법에 의해 항암효능증대를 기대 할 수 있다.CKD-732는 난용성이 해결된 수용성 물질로서 뛰어난 종양전이억제효과를 나타내는 항암제이다.CKD-732는 미생물발효에 의해 생산되는 푸마질린의 가수분해산물인 푸마질롤을 치환된 신나모일산유도체와 아실화 반응을 시키거나, 치환된 신나밀알콜등과 에테르화 반응을 시켜 제조한다.CKD-732는 우수한 신생혈관 저해효과를 가짐으로써 항암제 또는 암전이억제제로 사용하거나 류마티스 관절염, 건선 및 당뇨병성 망막증 등의 치료제로서 사용 할 수 있다.마우스를 통한 급성독성시험 결과 LD50은 2g/kg이상으로 상당히 안전한 화합물로 평가되었다. CKD-732의 혈관 상피세포 성장저해효과( IC50)는 1.42 X 10 exp(-5) ng/ml로서 비상피세포에 비해 10 exp(9)배의 선택성을 나타내는 것으로 경쟁제품인 Takeda사의 TNP-470에 비해 1,000배 높은 선택성을 가지고 있다. In vtro상의 신생혈관 저해효과 실험에서 세포유주 및 tube formation에 대한 저해작용은 대조군인 TNP-470과 동등 이상의 효과를 나타내었다. 또한 동물실험에서도 뛰어난 종양성장 저해효과 및 치료계수를 나타내었으며, 신생혈관저해로 인한 종양전이 억제에서도 폐로 전이된 pulmonary foci수에 있어 TNP-470에 비해 월등하였다. 이들 결과는 in vitro에서 나타난 저해효과와 상관성이 높은 것으로 상피세포의 신생혈관을 선택적으로 저해하는 것에 기인되는 것이다. CKD-732는 항암제개발의 걸림돌인 독성과 수용성문제가 해결된 물질로서, 암 전이억제에 marketing point를 둔 항암제로 개발될 예정이다.국내 항암제 시장은 2000년에 1700억원, 해외시장은 124억불 규모로서 그 시장성과 사업성은 매우 높을 것으로 판단된다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-04-02
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
방사성동위원소인 홀뮴( Ho166)과 키토산의 착화합물을 제조 한 후 인체에 투여하여 간암 및 관절염을 치료하는 신약에 관한 것이다.종래의 외부방사선치료법은 방사선을 외부에서 조사하므로 내부의 병소에 방사선이 도달하기 위해서는 투과력이 강한 방사선을 이용해야 하며, 이로인해 주변의 정상조직 또는 인체의 다른 장기 까지 피복되어 손상되는 문제점이 있다. 따라서 본 기술의 목적은 방사성물질을 병소에 직접 주입하여 다른 조직의 피복 없이 병소만을 치료하기 위한 것으로서, 이를 위해 방사성핵종을 키토산 담체에 결합시킨 후 방사성-키토산 착화합물의 형태로 구성 한 후 병소조직에 주사제로 투여 한다.방사성-키토산 착화합물 용액을 간암종괴내 또는 염증이 있는 관절강내에 직접 주입하면 체내의 pH에 의해 키토산은 겔화되어 방사성물질인 Ho166이 투여부위 이외의 조직으로 이행되지 않고 병소부위에만 집적되어 종괴 또는 염증조직만을 선택적으로 괴사시킨다.따라서 본기술은 방사선에 의한 정상조직에의 부작용을 최소화시키고 유효성을 극대화시킨 신약으로 간암치료제의 경우는 2000년 9월에 임상2상이 종료되어, 2001년 6월에 발매될 예정이며, 관절염 치료제의 경우는 임상 2상후기를 준비중이다.방사성물질을 이용하여 암 또는 염증을 효과적으로 치료하기 위해서는 담체의 선택이 매우 중요한데, 본 기술에 사용된 키토산담체는 방사성핵종과 높은 친화력이 있어 착화합물을 형성하며, 담체의 생체내 반감기가 핵종의 반감기 보다 길고, 반사선 붕괴가 완료된 후 담체의 입자가 조직내에서 자연 분해되어 핵종 및 담체의 분해 물질이 체외로 배설되는 장점이 있다.더우기 키토산은 제조시의 산성에서는 용액상태로 존재하며, 병소에 주입된 후에는 생체내의 pH 에 의해 겔상태로 변화하는 특징을 지니고 있으므로, 주입된 방사성- 키토산 착물은 병소에 집적된 상태로 존재하여 병소 밖으로 유출되지 않아 정상조직에는 피해를 주지 않는다. 본 기술에 의하면 방사성- 키토산 착화합물, 방사성- 키토산 응집입자, 방사성- 키토산 착물제조용 키트의 형태로 공급이 가능하여, 환자에게 투여의 편리성을 제공한다.따라서 본 기술은 방사성동위원소를 체내에 투여하여 국소적인 방사선조사로 병소조직을 괴사시키는 것을 목적으로 고안된 방사성의약품이며, 이때 중요한 국소체류성을 높이기 위하여 pH에 따라 졸-겔변환을 하고 3가중금속과 강한 착화합물을 형성하는 것으로 알려진 키토산을 사용하여 안전성과 유효성을 극대화시킨 제품이다.본 기술은 기존 항암제의 문제점인 경구 또는 정맥투여후 약물이 혈류를 통해 전신에 퍼지는 부작용을 개선한 것이라 사료된다.현재 임상2상이 종료되어 금년 6월에 간암치료제로 출시될 예정이며, 국내에서만 연간 300억원대의 시장을 형성 할 것으로 예상된다. 국내 항암제 총시장은 2000년 현재1700억원, 해외시장은 124억불 규모이므로 그 시장성과 사업성은 매우 높을 것으로 판단된다
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-20
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
신규 퀴놀론 항생제인 DW-166(판도플록사신)에 관한 것으로, 기존의 대표적인 퀴놀론계 항생제로서 요로감염증등의 치료제인 ciprofloxacin과 ofloxacin의 경우에, 이들의 약효는 우수한 편이나, 하루 2-3회 투여해야 하는 단점이 있다. 이는 체내 약동력학이 부족하기 때문에 일어나는 현상이다. 이로 인하여 하루 투여량이 많아져서 경제적, 신체적 부담이 매우 큰 실정이다. 따라서 1일 1회 투여로써 요로감염증등에 효과가 있는 약물을 개발하는 것은 매우 중요한 의미를 지닌다. 본 항생제는 퀴놀론이나 나프티리딘의 모핵에 5-플루오로-2-피리딜기나, 3-플루오로-4-피리딜기를 도입하여 제조한 신규 물질로서 약물의 반감기, 최고혈중농도,생체이용율, 분포면적 등을 포함하는 약동력학 특성이 매우 우수하여 1일 1회투여로써 요로감염증등의 치료가 가능한 치료제이다. DW-116은 서울대 병원에서 진행중인 임상2상이 2001년에 종료되며, 임상3상이 종료되는 2003년에 제품이 출시될 예정이다DW-116은 광범위한 항균력, 뛰어난 약동력학, 낮은 독성을 지닌 항생제이다.특히, 입원환자의 경우는 정맥주사를 통한 치료가 많은데, 1일 1회의 투여로도 치료가 가능한 약물의 개발은 환자에게 엄청난 편리를 가져다 주게 된다. DW-116은 뛰어난 체내 약동태로 인하여 1일 1회 투여만으로도 기존 퀴놀론항생제의 치료효과와 대비하여 동등이상의 약효를 보이므로 기존약물의 문제점들을 개선 한 것이다.DW-116은 퀴놀론 항생제의 일반적인 문제점인 cytotoxicity 및 phototoxicity가 매우 낮으며, 인체에서의 약동태가 탁월하여 1일 1회 투여로 충분히 약효를 발휘한다
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-21
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항균제로서 유용한 rifabutin의 핵심 중간체인 3-아미노-4-데옥소-4-이미노 리파마이신S 및 이를 이용한 rifabutin의 제조방법에 관한 것이다.종래의 3-아미노4-데옥소-4-이미노 리파마이신 S(3-amino-4-deoxo-4-imino rifamycin S) 제조방법은 리파마이신 S를 소듐아지드(NaN3)에 반응시켜 3-아지도 리파마이신 S를 제조한 다음, 이를 환원하여 3-아미노 리파마이신 S를 제조한 후 암모니아 가스를 반응시켜 제조하였다.그러나 이방법은 소듐아지드를 사용함으로써 폭발성이 매우 높다는 점이 문제점으로 지적되고있다.또한 소듐아지드 대신 니트로기를 도입하여 제조할지라도 니트로기를 환원시 발생하는 폭발성의 문제점은 여전히 존재하며 이들 제조방법은 4단계 이상의 복잡한 반응공정을 수행해야 한다.본 기술은 3-브로모 리파마이신S를 기체상의 암모니아와 반응시킴으로써 3-아미노-4-데옥소-4-이미노 리파마이신S를 단일공정으로 간단히 제조하는 방법으로서 폭발성의 위험이 없다.3-아미노4-데옥소-4-이미노 리파마이신 S는 그 자체로도 항균력을 갖을 뿐 아니라 리파부틴을 제조하기 위한 중간체로도 사용되는 리파마이신 유도체이다.간단한 공정으로 폭발성의 문제가 전혀없이 3-아미노-4-데옥소-4-이미노 리파마이신 S를 제조 할 수 있으며, 여기에 N-이소부틸 피페리돈을 반응시키면 리파부틴을 쉽게 제조할 수 있다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-18
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
본 기술은 항생제인 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetile)의 결정형 및 무정형의 제조방법에 관한 것이다.세푸록심 악세틸은 그람양성 및 그람음성균에 대하여 광범위한 활성스펙트럼을 갖는 경구용 세파계 항생제이다.본 기술에 따른 결정형 세푸록심 악세틸(crystalline cefuroxime axetile)의 제조방법은 세푸록심나트륨(sodium cefuroxime)과 브롬화(RS)-1-아세톡시에틸을 반응시켜 제조한 세푸록심 악세틸에 결정화제로서 물과 에틸아세테이트(ethyl acetate) 혼합용액을 가하거나 물을 먼저 가하고 에틸아세테이트를 가하여 교반한 다음, 물로 세척하여 결정형 세푸록심 악세틸을 분리건조하는 것을 특징으로 한다. 한편 무정형의 세푸록심 악세틸은 본기술에 따라 제조된 결정형 세푸록심 악세틸 또는 공지의 방법에 따라 제조된 세푸록심 악세틸을 유기용매의 사용 없이 물만을 사용하여 교반 한후 통상의 건조방법을 통해 제조 된다.종래의 결정형 세푸록심 악세틸의 제조방법은 결정화용매로 에테르(예, 디이소프로필 에테르, 석유 에테르등)등을 사용하므로 인화점이 낮아 대량생산시 폭발의 위험성이 존재하여 공정상의 어려움이 있고, 또한 세푸록심 악세틸을 용해시키기 위해 과량의 용매를 사용함으로 제조단가가 높아지는 단점이 있다. 아울러 종래방법으로 제조한 세푸록심 악세틸은 정전기가 심하게 발생하므로 제조과정 중 취급이 매우 곤란하다.본 기술은 결정형 세푸록심 악세틸의 제조과정중 유기용매 사용을 최소한으로 줄여 폭발 위험성을 줄이고, 출발물질을 용해시킬 필요가 없으므로 과량의 용매사용이 필요없을 뿐 아니라, 생성물의 정전기 발생을 제거하므로써 취급의 용이성을 제공한다.또한 무정형의 세푸록심 악세틸은 별도의 특수건조시설을 필요로 하지 않아 낮은 단가로 제조가 가능하다.세푸록심 악세틸은 R 및 S형의 이성체비가 약 1:1인 무정형 세푸록심 악세틸이 더욱 우수한 효과를 갖는 것으로 보고 되고 있고, R 및 S형의 이성체비가 약 1:1인 무정형 세푸록심 악세틸이 현재 시판되고 있다. 따라서 본 기술은 먼저 결정형 세푸록심 악세틸을 제조 한 후 이를 출발물질로 하거나, 세푸록심 악세틸을 사용하여 무정형 세푸록심 악세틸을 간단히 제조할 수 있다. 특히, 종래의 제조방법으로 제조한 결정형 세푸록심 악세틸은 정전기가 심하게 발생하기 때문에 제조과정에서 반응용기에 생성물이 달라붙어 손실이 발생할 뿐 아니라, 다음 반응(예를들어 무정형으로의 제조과정) 수행시 취급이 매우 곤란한 단점이 있다. 본 기술은 결정형 세푸록심 악세틸 제조시 나트륨 세푸록심과 브롬화(RS)-1-아세톡시에틸을 반응시켜 제조한 세푸록심 악세틸에 물과 에틸아세테이트의 혼합용액을 가하고 교반한 다음, 물로 세척하여 결정형 세푸록심 악세틸을 분리건조하므로 , 폭발의 위험성도 없고, 출발물질의 용해과정도 필요없을 뿐 아니라, 정전기가 전혀 발생하지 않는다. 또한 본 기술에 따라 제조되는 무정형의 세푸록심 악세틸은 종래 제조방법의 문제점인 과량의 유기용매사용 및 생성물의 회수를 위한 별도의 특수시설(예, 분무건조시설, 로울러건조시설, 동결건조시설 등)없이도 물만을 사용하여 반응온도 0-30도에서 교반하여 무정형의 세푸록심 악세틸의 제조가 가능하다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-04-02
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항생제로서 유용한 cefixime의 핵심 중간체인 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐 메톡시이미노)아세트산을 제조하는 방법에 관한 것이다.본 기술에 따른 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법은 가격이 매우 저렴한 3-히드록시프로피오니트릴을 사용하여 제조한 2-시아노에틸 4-할로게노아세토아세테이트를 출발물질로 하여 옥심화반응, 티아졸고리(thiazole ring) 형성반응, O-알킬화반응, 가수분해반응을 순차적으로 수행하여 제조한다.종래의 세픽심 중간체 제조방법은 출발 물질로서 티오에스테르 형태로 활성화된 4-할로게노아세토아세 테이트를 필수적으로 사용하여야 하는데, 해당 출발물질을 제조하기 위하여 고가의 시약인 메틸술포닐에탄올을 사용함으로써 제조단가가 높아지는 문제점이 있다.본 기술은 가격이 매우 저렴한 3-히드록시프로피니트릴을 사용하여 제조한 2-시아노에틸 4-할로게노아세토아세테이트를 출발물질로 사용함으로써 경제적으로 세픽심의 핵심 중간체를 제조할 수 있다는 점에 특징이 있다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-18
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
신규한 안트라사이클린 유도체의 항암제 개발에 관한 것으로 본 유도체는 생리적 식염수나 중성의 물에서도 용해되며 강한 항암작용을 지니고 있다. 본 화합물은 L1210마우스 백혈병에 대한 항종양효과 실험결과 생존연장율 (T/C%)이 대조군인 독소루비신염산염보다 2배이상 높은 활성을 나타내었다. 또한 본 화합물은 마우스백혈병 세포에 대한 in vitro독성시험결과(IC50) 대조군인 독소루비신이 29ng/ml 인것에 비하여 본 화합물은 6.15ng/ml로서 강하게 세포의 성장을 억제하였다.종래의 안트라사이클린계 물질로서는 방선균의 배양액으로부터 얻어지는 다우노마이신 및 아드리아마이신이 알려져 있으며, 이들 화합물은 넓은 항암 스펙트럼을 가지고 악성종양에 대한 화학요법제로서 임상적으로 널리 이용되고 있다. 그러나 이러한 화합물은 용해도가 낮아 인산염 완충용액에 용해시켜야 하는 등의 사용상의 문제점이 있다. 본 안트라사이클린 항암제는 식염수등에 의해서도 용해가 가능하며, L1210 백혈병 세포를 이식한 CDF1 마우스 실험결과 대조군인 독소루비신염산염 투여군에 비하여 강력한 항종양활성을 나타내었다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-05-23
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
티아졸린-아제티디논(thiazoline-azetidinone) 화합물을 이용하여 C-3 위치가 치환된 세펨 유도체를 제조하여 세팔로스포린계 항생제를 만드는 중간체에 관한 것이다. 즉, 페니실린 G로부터 공지의 방법에 의해 제조 할 수 있는 티아졸린-아제티디논을 출발물질로 하여 C-3 위치가 할로겐으로 치환된세펨 유도체를 제조하는 방법으로 아졸린-아제티디논 화합물의 티아졸린 고리(thiazole ring)를 개환시킨후 염소원자등으로 치환시켜, 전기염소화 반응(Electrochlorination)후 고리화 반응을 시킴으로써 제 3단계로 세팔로스포린계 항생제의 중간체를 제조한다. 세팔로스포린계 항생제는 항균활성이 우수하고 독성도 낮아 현재 가장 많이 사용되는 베타 락탐계(β-lactams) 항생제로서, 미생물의 세포벽의 합성을 저해하여 항균효력을 갖기 때문에 진핵세포 또는 인체에 거의 독성을 나타내지 않으면서 강력한 항균력을 갖는 매우 우수한 항생제이다. 세팔로스포린 C는 3위치의 아세톡시(acetoxy) 그룹이 쉽게 제거 또는 치환될 수 있으며, 7 위치의 아미드 그룹이 쉽게 가수분해 또는 치환 될 수 있다. 세팔로스포린계 항생제는 여러 세대가 개발됨에 따라 다양한 유도체를 만들 필요가 있으며, C-3 위치에 여러 가지 치환기를 도입함으로써 다양한 세팔로스포린계 항생물질을 만들 수 있다.세팔로스포린계 항생제는 7-ADCA 또는 7-ACA를 중간원료 물질로 하여 합성되고 있으나, 7-ADCA 또는 7-ACA를 화학공정에 의해 제조하는 방법은 다단계의 초저온 반응을 필요로 하며 반응 중 사용되는 유독성 용매가 최종제품에 잔존하거나 환경을 오염시키는 등의 문제점이 있어 실용화되지 못하고 있는 실정이었다. 이에 최근에는 세팔로스포린 C의 생산비용이 페니실린(penicillin)에 비해 10배 정도 비싼 것에 착안하여 값싸게 생산할 수 있는 페니실린에서 이들 C-3 위치가 염소나 브롬으로 치환된 세펨 유도체를 제조하고자 하는 연구가 진행되고 있다. 그러나 아직까지는 제조 공정이 복잡하고 수율이 낮은 문제점이 있어 실용화되지 못하고 있는 실정이다. 본 제법은 가격이 저렴한 티아졸린-아제티디논으로 부터 중간체인 디설파이드 화합물을 효과적으로 제조하고,C-3 위치에 염소원자를 선택적으로 치환시키는 방법으로서 C-3 위치가 염소원자로 치환된 세펨유도체를 높은 수율로 제조할 수 있는데, 이들을 3-클로로기를 아세톡시나 니트로화합물 또는 메르캅토 화합물로 치환하면 많은 종류의 세팔로스포린 항생물질을 합성할 수 있는 중요한 중간체 원료로 이용될 수 있다
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-21
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
아세클로페낙의 제조방법으로, 디클로페낙과 알릴 알코올을 다양한 산 촉매 하에서 에스테르화 반응으로 디클로페낙 알릴에스테르를 제조하고, 이것을 오존과 저온 반응시켜 제조를 통해 짧은 반응시간 내에 저렴한 가격의 알릴 알코올을 이용하여 용이하게 에스테르화 반응을 시키고，간단한 장비와 일반적인 유기용매를 사용하여 경제적이며, 고순도로 제공할 수 있다. 아세클로페낙은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산으로 명명되고, 비스테로이드성 소염진통제로 널리 공지되어 있다.종래의 아세클로페낙의 제조방법은 디클로페낙 알칼리 금속염과 벤질 할로아세테이트를 반응시켜 디클로페낙 벤질 에스테르를 제조한 후，수소환원반응에 의하여 벤질기를 제거하여 아세클로페낙을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이와 같은 제조방법은 압축된 수소기체를 반응시키기 위한 특수반응 장치가 필요하고 수소 및 촉매를 공업적으로 사용하는 경우 위험성이 크며, 반응에 사용되는 팔라듐 촉매가 고가이어서 경제적으로도 바람직하지 못한 단점이 있다. 또 다른 제조방법은 디클로페낙 벤질 에스테르를 수소환원 반응시켜 벤질기를 제거하는 대신에 디클로페낙 2-테트라하이드로푸라닐 에스테르를 사용하여 테트라하이드로푸란 용매 하에서 초산으로 테트라하이드로푸라닐기를 제거하여 아세클로페낙을 제조하는 방법이 언급되고 있으나, 이와 같은 제조방법은 수소환원 반응을 거치지 않는다는 장점은 있으나 반응물질 및 반응용매로 고가의 디클로페낙 2-테트라하이드로푸라닐 에스테르와 테트라하이드로푸란을 사용해야 하고, 반응물질로 사용되는 디클로페낙 2-테트라하이드로푸라닐 에스테르의 제조공정이 제시되어 있지 않다는 문제점이 있다. 그 외 제조방법으로 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 3급 알킬 에스테르를 무수 삼불소 아세트산 또는 무수 개미산과 반응시켜 아세클로페낙을 얻는 방법이 기재되어 있으나，가격이 비싸고 산업적으로 다루기 어려운 물질인 무수 삼불소 아세트산 또는 무수 개미산을 사용하는 문제점이 있다. 그러나 본 기술은 디클로페낙과 알릴알코올을 일반적인 유기 용매 하에서 다양한 산 촉매를 사용하여 실온 내지 용매의 비점온도에서 에스테르화 반응시켜 디클로페낙 알릴에스테르를 제조하고, 용매 중에서 오존과 저온 반응시켜 아세클로페낙을 제조하는 공정을 통해, 짧은 반응시간 내에 저렴한 가격의 알릴알코올을 이용하여 쉽게 에스테르 반응시키고，간단한 장비와 일반적인 유기용매를 사용하여 경제적이며, 고순도로 제조할 수 있다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-05-31
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
신규의 트리아존 화합물을 암모늄클로라이드와 반응시킨 후 2당량 이상의 벤젠술폰산과 반응시키거나 직접 2당량 이상의 벤젠술폰산과 반응시켜 암로디핀 베실레이트를 제조에 관한 것으로, 암로디핀의 전구체로 부터 환원하여 말레이트 염을 제조하는 단계와 그 염을 유리염기 형태로 분리하는 종래 방법을 이용하여 두 단계의 공정을 생략하고, 트리아존기를 포함하는 새로운 중간체를 출발물질로 하여 직접 암로디핀 베실레이트를 합성하여 공정을 단축하고 합성공정상의 위험도 또한 현저하게 감소함은 물론 종래의 금속환원제를 사용하는 방법에 의한 경우보다 향상된 수율(90 % 이상)으로 환경친화적인 공정으로 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이다. 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate)는 암로디핀(amlodipine)의 벤젠술폰산염의 일반명칭으로서, 화학명은 3-에틸-5-메틸-2-[2-아미노에톡시메틸]-4-[2-클로로페닐]-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 벤젠술폰산염이고, 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 디하이드로피리딘-디카르복실레이트 형태의 강력한 칼슘길항제(Calcium Channel Blocker)이다.종래의 방법은 아지드 화합물을, 트리페닐포스핀이나 아연 및 염산, 또는 H2/Pd등으로 환원시켜 암로디핀을 제조하거나 프탈이미드화합물로 부터 프탈 이미드기를 제거하여 암로디핀을 제조 후 말레인산을 부가하여 암로디핀 말레이트로 전환하고, 이를 다시 염기로 처리하여 유리형태의 정제된 암로디핀을 분리해내는 방법 내지 유리염기 형태의 암로디핀을 불활성용매 중에서 벤젠술폰산 또는 그의 암모늄염 용액과 반응시켜 생성된 암로디핀 베실레이트를 회수하는 방법을 제시하고 있으나, 이러한 종래 방법은 아지드 화합물을 환원시켜 암로디핀 염기를 제조하고, 이어서 암로디핀 말레이트를 이용하여 정제된 유리형태의 암로디핀을 얻은 다음, 이를 다시 벤젠술폰산과 반응시켜 암로디핀 베실레이트를 얻기 위해 4 단계 이상의 공정을 거쳐야 하므로 제조과정이 복잡할 뿐 만 아니라, 그 과정에서 목적물의 수율이 떨어지고, 수소화반응을 이용함으로써 압축기체를 다루는 특수한 장치가 요구되며, 수소 및 금속촉매를 사용할 경우 상당한 위험성과 아지드 화합물류의 폭발성의 위험성이 있다. 또 다른 종래 기술로 암로디핀의 아미노기를 트리틸기로 보호한 상태에서, 벤젠술폰산으로 처리한 후 트리틸기를 제거함으로써 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이 제시되고 있으나 정제공정이 까다롭고 복잡하며, 수율도 낮다. 그러나 본 기술은 새로운 중간체인 신규한 트리아존 화합물을 2당량 이상의 벤젠술폰산과 반응시키거나, 포화 암모늄클로라이드 수용액과 반응 후 벤젠술폰산으로 반응을 통해 단축된 공정과 안정화 제조방법을 통해 90 %이상의 고수율로 암로디핀 베실레이트를 제조할 수 있다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-05-31
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
세팔로스포린 유도체인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시 이미노)아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 3-엑소 메틸렌 세팜 유도체와 카르복실산 유도체 혹은 그 반응성 유도체를 반응시켜 이미니움염과 반응 후 탈리 하여 3-비닐 세펨 유도체를 만든 후 보호기를 제거를 함으로서 제조한다. 물, 유기 용매의 이성 분계상에서의 반응을 유기 용매 속에서 진행시킴으로서 베타 락탐환이 분해되는 등의 부반응의 일어나는 것을 막을 수 있고 또한 반응 공정도 간편하여 수득율이 높고 생성물이 순도가 높다. 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시 이미노)아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(세픽심)은 광범위한 항균 스펙트럼을 가지는 경구용 세팔로스포린 유도체로 우수한 항균력을 나타내며 세팔렉신이나 아목시실린에 내성을 나타내는 대장균, 폐렴균 등에도 강한 항균력을 나타낸다.종래 기술은 7-아실아미도-3-하이드록시 메틸-3-세펨-4-카르복실산의 에스테르를 오염화인과 반응시켜 7-아실아미도-3-클로로 메틸-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 만들고 이를 트리페닐포스핀과 반응시켜 포스포니움 염을 만든후, 포름알데히드와 위티그 반응을 시켜 7-아실아미도-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 에스테르 화합물 얻어 오염화인을 사용하여 탈아실화시키고, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 만든후, 활성화된 카르복실산 유도체와 반응신 후, 카르복실기 보호기와 아미노기 보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻었다. 그러나 출발 물질인 3-하이드록시 메틸 세펨이 고가이고 위티그 반응시 염기성 수용액에서 반응을 시킴으로써 약한 베타 락탐환이 파괴되는 부반응이 일어나 반응 수득율이 낮아지는 결점이 있다. 그러나 본 기술은 7-아미노-3-엑소메틸렌 세팜-4-카르복실산 트리클로로 에틸 에스테르를 유기 용매중에서 카르복실산 유도체 혹은 그 반응성 유도체와 반응시킨후 이미니움 염과 반응시켜 비닐로거스 만니히 염기 (Vinylogous Mannich base)를 만들고 이를 분리하지 않고 바로 탈리 반응시킨 후 아연으로 아미노기 보호기와 2개의 카르복실기 보호기를 동시에 제거함으로써 목적 화합물을 고수율로 얻을 수 있어, 3위의 비닐기를 도입할 때 종래의 물, 유기 용매의 이성 분계상에서의 반응을 유기 용매 속에서 진행시킴으로서 베타 락탐환이 분해되는 등의 부반응의 일어나는 것을 막을 수 있고 또한 반응 공정도 간편하여 수득율이 높고 생성물이 순도가 높다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-02
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
로바스타틴을 칼륨 t-부톡사이드와 소량의 물을 처리하는 온화한 반응조건하에서 가수분해 반응을 수행한 후, 락톤화 반응 및 락톤환부분의 알콜 보호반응을 수행하고, 이어서 아실옥시트리페닐포스포니움 염을 아실화 반응 및 탈보호 반응을 수행하여 고지혈증 치료 화합물인 심바스타틴을 제조한다.심바스타틴은 생체내에서 콜레스테롤 생합성하는데 이용되고 HMG-COA환원효소를 저해함으로써 생체내 콜레스테롤 수치를 낮추게 한다. 콜레스테롤이 낮아지므로 고밀도 지단백을 높여 동맥경화증, 고지혈증 치료제로 사용되고 있다. 또한 콜레스테롤 저하효과는 심징질환의 위험과 사망률을 감소시킬수 있으며 뇌졸증 예방효과도 있다. 심바스타틴의 구조적 특징은 로바스타틴의 C-8위치의 곁사슬에 메틸기가 도입된 반합성화합물이다. 본기술은 온화한 반응조건에서 짧은 시간에 반응을 수행함으로써 부반응을 획기적으로 감소시킬 수 있었고, 락톤화 반응에서의 분자간 에스테르화 반응으로 부반응을 완전히 배제시킬 수 있고, 환경친화적인 반응으로 산업적으로 응용가능하고, 고수율로 생산 할 수 있다.심바스타틴은 고지혈증 치료제로서 기존의 로바스타틴보다 우수한 약효를 지니고 있으며 1998년 세계시장에서 40억불로 세계적인 blockbuster제품이며 해마다 20%이상의 판매 신장율을 보이고 있다. 종래기술은 로바스타틴의 2-메틸부타노일기를 제거하기 위해, 과량의 수산화리튬을 사용하여 톨루엔 중에서 가열환류하여 재락톤화한 다음 헥산으로 처리한 후, 알코올 보호를 위해 N,N-디메틸포름아미드 중에서 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시켜 아실화 반응을 통해 2,2-디메틸부타노일기를 도입할 수 있다. 이때, 산염화물 또는 디싸이클로헥실카보디이마이드를 축합제로 사용시 클로로화제를 반응시켜 제조함으로서 반응상의 번거로움과 환경오염과 대량생산에는 적합하지 않다. 또 다른 종래 기술은 직접 알킬화하는 방법으로 락톤환을 개열시켜 아마이드 그룹으로 변환시켜야 하는 별도의 추가 공정이 필요함에 따라, 두 단계의 반응공정이 더 필요하다는 단점이 있고, 직접알킬화하기 위해 n-부틸리튬과 같은 강력한 염기는 수분에 매우 민감할 뿐만 아니라 인화성이 높은물질로 산업적으로 이용하기에는 매우 까다로운 시약이다. 그러나 본 기술은 로바스타틴을 칼륨 t-부톡사이드와 유기용매 및 소량의 물 존재하에서 가수분해 반응을 온화한 조건에서 수행한 다음, 유기용매 및 산촉매 조건하에서 락톤화 및 아실화 반응시 아실옥시트리페닐포스포니움 염과 염기 존재하에 수행함으로서, 부반응을 감소시킬 수 있고, 가수 분해 산물인 2-메틸부티르산을 완벽하게 제거함으로써 락톤화 반응에서의 분자간 에스테르화 반응에 따른 부반응을 줄 일 수 있고, 아실옥시트리페닐포스포니움 염을 용기 내에서 간단하게 생성시켜 사용함으로써, 종래의 방법에서와 같이 산염화물을 제조해야 하는 번거로움 및 공해문제를 제거 하였을 뿐만 아니라 유독한 피리딘 용매를 대신하여 산업적으로 널리 사용되고 있는 디클로로메탄 등의 유기용매를 선택하여 사용하고, 온화한 조건에서 수행되므로 산업적으로 적용하는데 유리하도록 하였다. 따라서 본기술은 완전히 새로운 방법으로 고수율(전체 50.5%), 고순도(98.5%이상)의 심바스타틴을 합성하는데 성공하였으며, 특징은 첫째 기존의 저순도, 저수율의 원인인 수용액에서 강염기로의 가수분해 대신 유기용매에서의 반응과 고체로 수득함으로써 부산물인 2-methyl-butyric Acid를 완벽하게 제거할 수 있었다. 둘째, 기존의 기존의 아실화 반응은 유독한 피리딘의 사용과 고온에서의 반응조건으로 저수율이었으나 본 기술은 새로운 아실화 방법으로 고순도 고수율로 목적화합물을 얻었다. 셋째 탈보호화 반응에서의 심바스타틴의 고질적인 문제인 불순물의 생성없이 경제적인 방법은 염산을 이용하는 탈보호화 방법을 개발하여 고순도, 고수율의 심바스타틴을 제조하는데 기술적 특징이 있다
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-02
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
불순한 클라블란산 수용액을 산성화시키고, 수불혼화성 유기용매로 추출하여 유기용매에 용해된 클라블란산 용액을 수득하여 2,4,4-트리메틸-2-펜탄아민 또는 그의 용액을 가하여 클라블란산 수순한 결정성 2,4,4-트리메틸-2-펜탄아민염으로 제조후 2,4,4-트리메틸-2-펜탄아민(TOA)염을 유기용매에 용해시키고 이온담체의 알코올 용액을 가하여 약제학적으로 허용가능한 클라블란산염을 제조에 관한 것으로, 클라불란산은 베타-락타마제의 억제제로서 스트렙토마이세스 클라블리저러스(Streptomyces clavuligerus)의 배양액으로부터 얻어지며 클라블란산 그 자체는 강한 활성을 나타내지 않으나 베타-락탐 항생물질에 대해서는 강한 상승작용을 나타내고 여러 내성균에 대해서도 유효하다. 현재 널리 통용되고 있는 제품은 아목시릴린과 클라불란산의 혼합제로 여러 종류의 내성균에 항균 효과를 나타내므로 임상적으로 이용되고 있다. 클라블란산 및 그의 염이 스트렙토마이세스 클라불리저러스, 스트렙토마이세스 주몬지넨시스및 스트렙토마이세스 카쓰라하마누스와 같은 각종 스트렙토마이세스 미생물의 침액 발효에 의해 생산될 수 있으나 일반적으로 순도가 낮아 약제학적 용도를 위해서는 고도로 정제된 비독성의 클라블란산 또는 그의 염이 필수적이다.종래 기술들은 삼차 부틸아민(TBA) 염 중간체를 경유하여 정제된 클라블란산을 칼륨염으로서 제조하는 기술은 불순한 클라블란산을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 아세톤을 보조용매로서 가하고, 이어서 TBA를 가하여 클라블란산의 TBA염을 결정화하나 다량의 아세톤 용매 혼합물의 사용으로 용매화물을 형성함에 따라 삼차 부틸아민은 공업적 규모로 사용하므로 독성이 있고, 잠재적으로 위험할 수 있다. 그러나 본 기술은 0 내지 10℃ 온도의 불순한 클라블란산 수용액을 산성화시키고, 클라블란산을 수불혼화성 유기 용매, 특히 에틸 아세테이트로 추출하여 클라블란산의 유기 용매 중 용액을 수득하고, 이어서 이를 통상의 기술에 따라 건조 및 탈색시킨 다음, 0 내지 10℃의 온도의 상기 건조 및 탈색된 클라블란산 유기 용매 용액에 삼차 옥틸아민 또는 그의 용매용액을 가하여 수순한 결정성 클라블란산 삼차 옥틸아민염을 형성후 0 내지 5%의 물을 함유하는 이소프로판올에 용해시키고, 이온 담체의 알코올 용액을 가하여 목적하는 클라블란산의 약제학적으로 허용되는 결정성 염을 수득한 다음 이를 통상의 방법으로 단리하여 순수한 클라블란산을 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있다. 본 기술의 중간체인 삼차 옥틸아민 염은 쉽게 단리될 수 있고, 매우 묽은 용액에서 클라블란산 TOA염을 침전시킬 수 있음으로서 이온 교환 컬럼 용출액으로서 수득된 것과 같은 불순한 클라블란산을 비교적 묽은 수용액에 직접용매 추출가능하다. 또한, TOA는 물에 매우 적은 양만이 용해가능하므로 공정의 폐액으로부터 TOA를 회수하기가 용이하고, 경제적, 환경오염 방지 면에서 중요하다. 본 기술에 의해 수득된 클라블란산 TOA염은 최종적인 클라블란산 칼륨에서 HPLC에 의해 불순물인 클라밤-2-카르복실레이트가 실질적으로 검출되지 않았다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-02
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
불순한 클라불란산 수용액을 산성 조건 하에서 케톤과 알킬 아세테이트의 혼합 용매로 추출한 다음, 케톤 또는 알칸올 용매에 용해시킨 알칸산 알칼리 금속염을 첨가하여 클라불란산 알칼리 금속염의 제조 방법으로 아민 형성 과정이 생략되므로, 공정이 한단계 단축됨으로 인해 용매가 절약되고 수율도 향상되므로 경제적일 뿐만 아니라 독성의 아민 화합물을 취급하는 데서 발명하는 위험을 예방할 수 있다. 클라불란산은 베타-락타마제의 억제제로서 스트렙토마이세스 클라블리저러스(Streptomyces clavuligerus)의 배양액으로부터 얻어지며 클라블란산 그 자체는 강한 활성을 나타내지 않으나 베타-락탐 항생물질에 대해서는 강한 상승작용을 나타내고 여러 내성균에 대해서도 유효하다. 현재 널리 통용되고 있는 제품은 아목시릴린과 클라불란산의 혼합제로 여러 종류의 내성균에 항균 효과를 나타내므로 임상적으로 이용되고 있다.종래 기술은 불순한 클라불란산을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 아세톤을 보조 용매로서 가하고, 3차 부틸아민을 혼합하여 클라불란산의 3차 부틸아민염을 결정화시키고, 이를 중간체로서 단리해낸다. 그러나, 이러한 방법은 3차 부틸아민을 처리하기 전에 에틸 아세테이트 추출물에 다량의 아세톤을 첨가하기 때문에 많은 양의 용매가 소모될 뿐 만 아니라 3차 부틸아민염에 대해 아세톤 용매화물을 생산할 뿐 만 아니라 고도로 독성이며, 휘발성인 삼차 부틸아민의 사용으로 인한 심각한 단점이 수반된다 .아민의 다수는 클라불란산의 염을 제조하는 데 부적합하거나, 흡습성 및/또는 독성을 가지는 클라불란산의 아민염을 형성하므로 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용하기에 부적합하다. 또한 독성 및 휘발성이 비교적 적은 3차 옥틸아민염으로부터 클라불란산염을 제조하는 방법이 기재되어 있으나, 약제학적으로 허용되는 클라불란산염을 수득하기 위한 중간 단계로서 클라불란산의 아민염을 생성시키는 단계가 포함되기 때문에 공정이 복잡해지고, 다량의 용매가 사용됨으로 인해 공정 경제 상의 문제 및 환경 문제를 초래할 수 있으며, 용매의 회수도 용이하지 않다. 그러나 본 기술은 스트렙토마이세스 클라불리저러스 NRRL 3585의 변이주를 배양한 배양액으로부터 클라불란산 음이온을 음이온 교환수지 상에 흡착시키고, 이를 전해질 수용액으로 용출시켜 클라불란산 수용액을 정제한 후 산성 조건하에서 케톤과 알킬 아세테이트의 혼합 용매로 클라불란산을 추출하고, 이 추출물을 통상의 방법으로 처리한 후, 케톤 또는 알칸을 알칼리 금속염으로 첨가하여 클라불란산 알칼리 금속염의 제조함으로써 종래의 방법에 비하여 클라불란산 아민염이 형성 단계가 완전히 생략되므로 공정이 단축되고 용매가 절약되며 수율도 향상되었다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-21
상세보기
일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
박테리아 감염성 질환에 대한 치료제로써 유용한 약물학적 성질을 갖는 신규한 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체를 제공한다. 본 화합물은 우수한 항균활성을 나타내면서 DHP-I 효소에 대해서도 강력한 내성을 나타내었다. 유사한 화합물인 티에나마이신은 그람양성 및 그람음성균에 대해 광범위하고 강력한 항균범위를 나타내는 것으로 나타나고, 높은 임상적 유용성을 가지는 β-락탐 항생물질로써 큰 기대를 모았었다. 그러나 티에나마이신 그 자체는 화학적으로 불안정하고 신장의 탈수소효소-1-(DHP-I 효소)에 의해 상체내에서 쉽게 분해될 수 있기 때문에, 임상적으로 투여하였을때 생체내에서 항균활성이 쉽게 감소하는 경향을 나타내며 뇨중 회수량도 매우 낮은 문제점을 지니고 있다. 본 기술의 화합물은 이러한 문제점을 극복한 신규 화합물이다.종래기술들은 티에나마이신의 우수한 항균활성을 유지하면서도 화학적 안전성이 개선된 화합물을 제조하고자 하는 목적으로 다수의 티에나마이신 유도체가 합성되었다. 이러한 티에나마이신유도체 중에서, 티에나마이신의 아미노기를 포르밀화시켜 제조된 이미페넴은 β-락타마제 생성균주를포함한 다양한 박테리아에 대하여 티에나마이신과 동등하거나 보다 더 높은 수준의 항균활성을 나타내며, 특히 슈도모나스 에루기노자(Pseudomonas aeruginosa)에 대하여는 티에나마이신의 활성보다 2 내지 4배 정도 더 강력한 항균활성을 나타내면서, 수용액상태에서 티에나마이신에 비해 다소 증가된 안정성을 나타내었기 때문에 실용화되어 임상적으로 이용 할 수 있는 약제학적 생성물로 개발되었다. 그러나 이미페넴은 티에나마이신과 마찬가지로 인간의 신장에 존재하는 DHP-I 효소에 의해 쉽게 분해되기 때문에 요로 감염증의 치료에는 사용될 수 없으며, DHP-I 효소에 의한 분해산물은 심각한 신장독성을 유발시킨다. 따라서, 이미페넴은 단독으로 투여하는 것이 불가능하고 실라스타틴(Cilastatin)과 같은 DHP-I 효소억제제와 병용 투여하여야만 한다. 본 기술은 중간체 화합물인 신규한 2-치환된 머캅토피롤리딘 화합물을 이용하여 신규한 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체 를 제조하여 항균활성을 실험한 결과 우수한 항균활성을 나타내면서 DHP-I 효소에 대해서도 강력한 내성을 나타내었다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-21
상세보기