일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
DNA 재조합기술에 의하여 대장균으로부터 생성되는 봉입체(inclusion body) 형태의 인간 과립구 콜로니 자극인자(이하 hG-GSF)를 활성형으로 재생시키는 방법이다. 일반적으로 대장균으로부터 과발현되는 목적 단백질의 대부분이 불용성의 봉입체의 형태로 생산되므로 그 자체의 생리적 기능이 상실된 상태가 된다. 단백질의 활성은 단백질이 자신의 천연구조를 정확히 형성할 때 나타나게 되므로 목적 단백질 고유의 생리적 기능을 회복할 수 있기 위해서는 단백질 덩어리인 봉입체를 적절한 용제로 용해시킨 후 천연구조로 재생시켜야만 한다. 이에 본 기술은 변성된 단백질들이 최적 조건하에서는 봉입체 형태로 진행되려는 경향보다는 자신의 천연구조로 진행되려는 경향을 지니고 있다는 사실에 기초하여, 산화제를 도입하지 않음으로써 인위적인 디설파이드 결합의 형성을 배제하고, 외부환경의 조건, pH, 반응온도, 반응시간, 단백질의 농도 등을 적절히 조절함으로써 봉입체 형태의 hG-GSF가 자연적으로 자신의 천연구조를 형성하여 활성을 회복하도록 하여 상기 단백질의 수율을 높이는 방법을 제공한다. 본 기술은 hG-GSF의 활성화 공정의 일부인 디설파이드 결합의 형성단계에 관한 것이지만, 그 효과는 전체 생산수율에 결정적인 영향을 미칠 정도로 현저하여 hG-GSF의 수율이 월등히 높아지며, 또한 본 기술의 공정은 인위적인 산화, 환원제의 첨가를 배제함으로써 공정을 단축시키고, 비용을 절감하는 효과도 지닌다DNA 재조합기술이 획기적으로 발달되면서 미생물 숙주를 이용한 호르몬, 사이토카인, 인터페론 등과 같은 많은 생리활성 단백질들의 대량 생산이 가능하게 되었고, 이들 중 일부는 이미 유용한 의약품으로 사용되고 있다. 일반적으로 대장균은 유전자 조작이 용이하고 목적 단백질의 생성량이 많으며 배양이 순조롭다는 장점을 지니고 있어 숙주 세포로 주로 사용되고 있으나, 목적 단백질의 대부분이 불용성의 봉입체의 형태로 생산되므로 그 자체의 생리적 기능이 상실된 상태가 된다는 단점도 지니고 있다. 따라서 대장균내에서 생산된 봉입체 형태의 목적 단백질을 목적에 맞게 이용하기 위해 봉입체 형태의 목적 단백질을 활성형으로 재생시키는 단계가 필수적으로 요구된다. hG-GSF는 사이토카인류의 하나로서, 조혈계에서 골수의 다기능 조혈간세포(pluriopotent hematopoietic stem cell)로부터 과립구 세포와 거식세포 등으로의 분화 및 성숙을 유도 조절한다. 대장균으로부터 생산되는 hG-GSF는 N-말단의 메치오닌을 포함하여 175개의 아미노산으로 구성되어 있으며 분자량은 약 19KD정도이고 생체내에 존재하는 천연형과 동일한 생물학적 활성을 나타낸다. 본 기술에서는 봉입체 형태의 hG-GSF를 적당한 카오트로픽제나 계면활성제를 포함한 알칼리성 용액에서 용해시킨 후, 인위적으로 산화제를 가하지 않고서도 자연적으로 천연의 구조를 형성하도록 함으로써 활성형으로 재생시킬 수 있으며, 아울러 활성형 단백질로의 수율 또한 높일 수 있는 방법을 제공한다
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- 2001-06-20
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
숙주로부터 생성된 봉입체(inclusion body)형태의 인간 과립구 콜로니 자극인자(hG-GSF)를 산 침전법 및 반복적인 칼럼 크로마토그래피를 행하여 정제하는 방법이다. 종래 hG-GSF의 정제방법들은 소규모 실험실 수준에 적합한 것일 뿐으로 공정규모, 공정효율 및 비용 등이 전혀 고려되지 않아, 큰 규모로의 산업적 목적으로 이용하기에는 매우 복잡하고 비용 또한 많이 요구되며, 또한 오염물질의 존재 여부의 확인도 이루어지지 않았다는 문제점을 지니고 있다. 이에 본 기술은 대장균으로부터 추출한 봉입체를 카오트로픽제 등으로 용해시킨 후, 활성화 공정을 통하여 활성형으로 전환시켜 얻은 hG-GSF 봉입체 용액을 출발물질로 하여, 용해액으로부터 대부분의 대장균 유래 단백질과 불활성형의 hG-GSF를 산 침전법을 이용하여 1차 제거하였고, 이에 따라 이후의 칼럼 크로마토그래피 공정을 단순화시킬 수 있었으며 소규모의 칼럼을 통해서도 다량의 순도 높은 활성형 hG-GSF를 회수할 수 있었다. 즉, 산 침전법을 도입함으로써 전체 공정을 단순화시키고 이에 따라 공정효율을 높이고 공정 비용이 크게 절감되는 효과를 얻을 수 있었고, 임상용으로 적합한 고수율, 고순도의 활성형 hG-GSF를 정제할 수 있었다hG-GSF는 조혈계에 작용하는 사이토카인으로 골수의 다기능 조혈간세포(pluripotent hemopoietic stem cell)로부터 과립구 세포와 거식 세포 등으로의 분화 및 성숙을 유도 조절하며, 특히 과립구 세포중 호중구 세포의 증식과 활성을 촉진함으로써 암 화학요법에 의한 호중구 감소증, 골수이식시 호중구 증가촉진 등에 임상적으로 유용하다. 대장균으로부터 추출한 hG-GSF의 봉입체는 불활성형이므로 임상적으로 사용하기 위해서는 활성화 공정을 필수적으로 거쳐야만 하는데, 활성화 공정중 중합체 또는 변이체 등의 불활성형 hG-GSF가 계속 잔존할 우려와 숙주 세포인 대장균으로부터 유래된 단백질 및 DNA도 다량 포함되어 있을 우려가 있으므로, 이들 불순물을 완전히 제거하여 최종 활성형 hG-GSF만을 얻기 위하여서는 여러 단계의 정제방법을 이용해야만 한다. 그러나 공정의 규모가 확대되는 산업적 이용의 경우, 칼럼 크로마토그래피의 규모가 커지고 그 사용 횟수가 증가되어 공정 비용에 커다란 영향을 미치게 되는 문제점이 나타난다. 이에 본 기술은 활성형 hG-GSF의 정제 공정을 단순화하여 공정 비용을 감소시키면서도 높은 순도의 hG-GSF를 얻을 수 있는 정제 방법을 제공한다. 본 기술로 얻은 최종 정제액은 내독소, 대장균 유래 단백질 및 DNA, 불활성형의 hG-GSF가 완전히 제거되어 임상용으로 사용하기에 적합한 고순도의 활성형 hG-GSF 가 된다
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- 2001-06-20
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
쑥추출물로 된 위장질환 치료제에 관한 것으로, 특히 유파틸린과 자세오시딘을 고농도로 함유하며 위궤양 병변 억제효과와 프로스타글란딘 생합성 촉진작용을 나타내는 쑥추출물의 제조방법 및 이들의 위장질환 치료제로서의 용도이다. 최근 위염 및 위궤양의 치료제로 위산분비를 촉진하는 히스타민의 작용을 억제하는 히스타민-H2 길항제인 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘, 또는 프로톤 펌프 저해제인 오메프라졸 등이 많이 사용되고 있으나, 이들 약제를 사용하는 경우 재발율이 높으며, 특히 장기 복용시 라니티딘, 시메티딘, 파모티딘 등은 위종양을 유발하고, 오메프라졸의 경우에는 신경 내분비 세포종양을 유발한다는 보고가 있어서, 인체에 안전한 위궤양 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다. 이에 예로부터 쑥이 민간약으로 사용되어 왔음에 착안하여 쑥추출물의 약리활성을 조사한 결과, 쑥추출물 및 이 쑥추출물로부터 분리된 유파틸린 및 자세오시딘이 위장질환에 효과가 있었다. 또한 쑥추출물 자체가 유파틸린과 자세오시딘의 단일성분 또는 두 가지 성분을 사용할 때보다 더욱 강력한 위장질환 억제효과를 나타내었다. 본 기술에 의해 70-100%의 에탄올로 추출한 쑥추출물은, 유파틸린이나 자세오시딘을 단독 또는 병용 투여하는 경우에 비하여 위병변 억제효과가 클 뿐만 아니라 유파틸린이나 자세오시딘이 가지고 있지 못한 효과, 즉 장관에서의 흡수성이 뛰어나고, 위벽세포보호 작용을 하는 프로스타글란딘의 생합성을 촉진하는 작용까지 하므로 위장질환치료제로서 매우 우수한 효과를 나타낸다위염과 위궤양은 소화기 질환 중에서 가장 빈도수 높은 질병으로서, 위장관 점막이 위산에 의해 소화되어 궤양을 형성하는 상태를 말하며, 인구의 약 10% 가량이 일생중 한번은 위염이나 위궤양을 경험하는 것으로 알려져 있다. 위염 및 위궤양은 발생원인은 정확히 밝혀져 있지는 않지만, 산 및 펩신(위산)분비의 증가, 위점막의 구조나 형태의 결손, 점액분비의 감소, 중탄산이온 분비의 감소, 프로스타글란딘 생산저하 등을 들 수 있으며, 최근 헬리코박터피롤리의 감염에 의해서도 위궤양이 발생된다는 보고가 있다. 본 기술에서는 쑥추출물의 여러 가지 용매와 추출방법에 따른 추출물의 성분 및 효력에 대하여 실험을 한 결과, 필요에 따라 물로 수용성분을 추출하여 제거하고, 70-100%의 고농도의 에탄올로 추출한 다음 분리·정제공정을 거친 추출물이 유파틸린과 자세오시딘보다도 더 강력한 위장질환치료 효과를 나타내는 것을 밝혀내고, 위장질환 치료제로서 매우 유용한 쑥추출물의 제조방법을 확립하였다
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- 2001-06-22
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
의약품으로 중요한 생리물질로서 체내기관이나 담에 널리 분포되어 있으며, 약학적으로 콜레스테롤성 담석의 용해제, 담즙 분비이상으로 인한 소화불량, 이담제 등 치료학적으로 유용한 타우로우르소데옥시콜린산을 얻기 위한 정제방법에 관한 것이다. 본 기술은 합성된 조담즙산을 물과 분리가 되는 유기용제에 용해 또는 현탁된 용액에 산성제 또는 알카리제로 처리하여 수용액으로 한 다음, 산성 또는 알칼리 조건하에서 무기염으로 포화시킨 후 교반하여 층분리하고 유기층을 반복 추출 분리하여 정제하거나, 비이온성 앰버라이트 XAD계 포리머 흡착제로 정제하는 방법을 특징으로 하는 담즙산 또는 그 염의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 기술은 종래의 제조방법을 개량한 조제 담즙산의 공업적 정제방법으로서, 특히 타우로우르소데옥시콜린산 등 담즙산의 정제에 유효하다. 본 기술에 따르면, 물과 분리가 되는 유기용제와 산성 또는 알칼리 수용액을 이용한 두층액 추출법에 의한 것으로, 처리조작이 간편하고 단시간에 분리가 가능하여, 타우로우르소데옥시콜린산을 고순도, 고수율로 수득할 수 있으므로 대량공업생산의 정제법으로 우수하다일반적으로 타우로우르소데옥시콜린산은 우르소데옥시콜린산을 원료물질로 하여 용매중에서 염기하에서 산무수물 등 산 활성체를 제조한 후, 타우린의 염기염이나 알카리금속염으로 용해하여 축합시키는 일련의 공정으로 제조할 경우, 공정상 어쩔 수 없이 생성 수반되는 여러 가지의 부생성물 및 원료, 즉 우르소데옥시콜린산, 타우린, 유기염, 무기염 등이 잔류하게 되는데, 이들이 목적 화합물과 수용성이고 용해성이 유사하여 통상의 방법으로는 효과적으로 분리정제하기 어렵다. 이에 본 기술은 종래의 분리정제법을 개량하여, 합성된 조담즙산을 물과 분리가 되는 유기용제에 용해 또는 현탁시킨 용액에 산성제 또는 알카리제로 처리하여 수용액으로 한 다음, 산성 또는 알카리하에서 무기염으로 포화시킨 후 교반하여 층분리하고, 유기층을 반복 추출하여 분리정제하는 방법을 제공한다. 보다 정제된 조제 담즙산을 제조키 위해 흡착포리머 앰버라이트 XAD계 흡착제를 사용할 수 있으며, 본 기술의 담즙산을 상용 앰버라이트의 조작에 따라 흡착할 수도 있고, 바로 흡착없이 용리할 수도 있다. 본 기술의 방법으로 얻어진 담즙산은 기존 방법에서의 공기중 급격한 인습문제, 부생물의 잔존문제 등을 해결하였고 고수율로 정제되었다.
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
결핵치료에 사용되는 D-시클로세린(D-4-아미노-3-이속사졸리디논)을 경제적이고 공업적으로 대량 생산할 수 있는 새롭고 진보된 방법에 관한 것이다. D-시클로세린은 결핵치료에 사용되는 항생물질로서 이미 알려진 화합물이다. 이 화합물의 제조방법에는 종래 D-α-아미노-β-클로로피로피온산 메틸에스테르 염산염을 출발물질로 하여 히드록실아민 염산염과 반응시켜서 D-α-아미노-β-클로로프로피오히드록사민산을 제조한 다음 가성소다 용액에서 고리화 반응하여 D-시클로세린을 제조한 후, D-시클로세린을 분리정제하기 위하여 다량의 8-히드록시퀴놀린을 사용하는 방법이 있으나, 고가인 8-히드록시퀴놀린을 다량 사용하여야 하기 때문에 양산 방법으로서는 적합하지 않다. 또한 스트렙토마이세스 올르키데시오스 균주를 이용한 발효법에 의거 D-사이클로세린을 제조하는 방법도 제안되었으나, 이 방법은 수득율이 낮아 경제성이 없는 것으로 알려져 있다. 이에 본 기술에서는 출발물질로서 D-세린을 사용하여 여기에 ROH의 존재하에 SOX2를 반응시켜서 중간화합물을 제조한 후, 이 중간화합물에 하이드록실아민 또는 그 산 부가염을 반응시켜서 목적화합물인 사이클로세린을 높은 수율과 순도로서 제조하는 방법을 제공하고 있다D-세린 화합물을 SOX2 및 ROH와 반응시켜 얻어진 화합물을 알칼리성에서 히드록실아민 또는 그 산 부가염과 반응시켜서 목적화합물의 알카리염을 생성시킨 다음, 브롬화수소산 및 요오드화수소산에서 선택된 산으로 중화시켜서 최종 목적물인 D-시클로세린을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 기술에서의 목적화합물인 D-시클로세린의 분리과정에서, 염산으로 pH를 조절할 경우에는 생성된 염화나트륨이 알코올 용매중에서 D-시클로세린보다 용해도가 훨씬 낮기 때문에 생성된 D-시클로세린중에는 다량의 염화나트륨이 함유되어 있어 순도가 좋지 못하였으나, 중화제로 브롬화수소산 또는 요오드화 수소산을 사용할 경우 생성되는 무기염인 브롬화 나트륨, 요오드화 나트륨 등은 D-시클로세린보다 훨씬 용해도가 좋아 알코올용매에 전부 용해하여 제거될 수 있기 때문에 고체상태의 고순도 D-시클로세린을 높은 수율로 얻을 수 있는 장점이 있다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-20
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
세포탁심과, (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(E)-3-메탄설포닐아미노-1-프로페닐]피롤로딘-4-일-티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카바펜-2-엠-3-카르본산(이하 화합물 1) 또는 메로페넴에서 선택된 화합물을 유효성분으로 함유함으로써 높은 상승효과를 가지는 약학적 조성물이다. 세포탁심은 베타 락탐환을 갖고 있는 세팔로스포린계 항생제의 일종이며, 화합물 I과 메로페넴은 베타 락탐환을 갖고 있는 카바페넴계 항생제의 일종으로 병원균에 대해 광범위의 강한 항균활성을 나타낸다. 본 기술에서는 화합물 I과 메로페넴의 베타 락타마제 저해 활성을 이용하여, 세포탁심과 소량의 화합물 I 또는 메로페넴을 병용함으로써, 세포탁심 내성인 베타 락타마제 생산균주에 대한 세포탁심의 항균활성을 탁월하게 개선하였으며, 더욱이 항녹농균 활성도향상시키는 결과를 보였다. 특히, 화합물 I 혹은 메로페넴의 농도가 MIC의 1/4 이하에서 세포탁심의 항균력이 약 30-200배 이상 개선되었으므로 화합물 I 혹은 메로페넴과 세포탁심의 병용시 항균력 개선이 화합물 I과 메로페넴 자체의 항균력의 영향을 받지 않았다. 따라서, 본 기술은 베타 락타마제를 생산하는 그람양성균 및 음성균을 포함한 광범위한 세균감염증의 예방 및 치료를 위하여 효과적으로 이용될 수 있다베타 락탐계 항생물질은 항균작용의 본질이 살균적 작용이며, 동시에 살균기전이 세균에만 독특하게 나타나 안전성을 확보하고 있는 것으로 알려져 있으므로 현재도 세균감염을 퇴치하는데 베타 락탐 항생물질인 페니실린 및 세팔로스포린류가 광범위하게 사용되고 있다. 세포탁심은 베타 락탐환을 갖고 있는 세팔로스포린계 항생제의 일종으로, 황색포도상구균을 포함한 그람양성균 및 그람음성균에 대하여 광범위의 강한 항균활성을 나타낸다. 그러나, 세프타지딤을 제외한 대부분의 제3세대 세팔로스포린계 항생제와 마찬가지로 세포탁심은 녹농균에 대하여 항균활성을 나타내지 못하며, 베타 락타마제에 의하여 항균활성이 크게 저하된다는 결점을 갖고 있다. 한편, 화합물 I과 메로페넴은 베타 락탐환을 갖고 있는 카바페넴계 항생제의 일종으로 그 자체적으로도 항녹농균활성을 포함한 강한 항균력을 가지고 있는데, 본 기술에 의해 베타 락타마제에 대하여 강한 친화성을 가지고 있으며, 이 효소와 결합하여 그 활성을 억제한다는 사실이 밝혀졌다. 이에 본 기술에서는 화합물 I과 메로페넴의 베타 락타마제 저해 활성을 이용한 연구를 수행한 결과, 소량의 화합물 I 또는 메로페넴과 세포탁심의 병용에 의하여 세포탁심 내성인 베타 락타마제 생산균주에 대한 세포탁심의 항균활성이 탁월한 상승효과를 나타낼 뿐 아니라 항녹농균 활성도 개선되는 효과가 있음을 보여주며, 세포탁심의 항녹농균활성과 베타 락타마제 안정성이 개선된 신규의 상승효과를 가지는 화합물 I 혹은 메로페넴과, 세포탁심을 함유하는 약학적 조성물을 제공하고 있다
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- 특허법인충정
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- 2001-06-20
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 기술의 목적화합물은 포유류 및 인간의 위산분비를 억제시키는 작용을 갖고 있다. 종래 목적화합물의 제조방법은 중간생성물이 매우 불안정하고, 제조방법이 까다로울 뿐만 아니라 목적화합물의 수율이 낮아 산업적으로 이용하기가 어려운 문제점이 있었다. 이에, 본 기술에서는 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조함에 있어서 한 반응기에서 공정을 수행함으로써, 종래의 방법에 비하여 간단한 공정으로 목적화합물을 얻을 수 있는 방법을 제공한다. 즉, 본 기술에 의하면 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 고수율로 제조할 수 있고, 제조 공정이 편리하여 산업적으로도 매우 유용하다.5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 5-메톡시-2-머캅토벤즈이미다졸과 3,5-디메틸-4-메톡시피리딜-2-메틸클로라이드를 적절한 용매하에서 BER(Borate Exchange Resin)과 반응시킴으로써, 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)티오]-1H-벤즈이미다졸을 고수율(95%)로 얻고, 이를 적절한 pH하에 옥손 또는 m-클로로벤조익산을 반응시킴으로써 목적화합물인 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법을 제공한다. 본 기술은 반응 종료후 일반적인 추출 및 정제작업이 필요없다는 점과, 반응 종료후 레진을 여과하고, 여과되어진 레진은 묽은 염산으로 세척함으로써 원상태로 재생이 가능하다는 점, 한 반응기(One-pot reaction)에서 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 획득할 수 있다는 큰 장점을 지니고 있다. 따라서 간단한 공정으로 고수율로 목적 화합물을 얻을 수 있다
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- 2001-05-18
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
우르소데옥시콜린산(이하 UDCA)을 함유하는 투명연질캅셀제 및 UDCA와 비타민 등과 같은 기타 유효성분을 함유하는 투명연질캅셀제제 및 이의 제조방법에 관한 기술이다. UDCA은 그 용해성이 매우 낮기 때문에 UDCA 및 이 성분과 기타 유효성분을 함유하는 연질캅셀은 지금까지 개발되어 있지 않았다. 이에 본 기술은, 연질캅셀제조시 일반적으로 많이 사용하는 콩기름, 옥수수기름 등의 성분으로서, 우수한 가용화 능력과 물과 거의 섞이지 않는 성질을 가지고 있으며, 인체에 아무런 영향을 미치지 않는 등 여러 가지 연질캅셀의 내용물 부형제로 사용가능한 불포화 지방산인 올레인산, 리놀레인산, 리놀레닌산 등을 이용하여 UDCA와 여러 가지 비타민들을 함유하는 투명연질캅셀을 만드는 방법이다. 또한, 본 기술에서는 상기 방법으로 제조한 투명연질캅셀이 물리적, 화학적으로 안정한 제제임을 입증하였다. 이렇게 제조된 투명연질캅셀제는 연질캅셀의 내용물이 액체상태이므로 젤라틴셀에 충진하기가 용이하고, 현탁액과 같은 침전현상이 없어 안정성이 뛰어나며 캅셀들의 함량 균일성 유지가 용이할 뿐만 아니라, 투명한 연질캅셀안에 액체상태의 약물을 충진하여 투여 후 신속히 용출, 흡수되어 높은 혈중농도를 나타내므로 고형제제보다 더욱 빠른 효과를 기대할 수 있으며, 내부를 관찰할 수 있는 투명한 연질캅셀이므로 충진된 내용물의 상태와 변질상태를 육안으로도 알 수 있어 상품성이 매우 뛰어나다일반적으로 연질캅셀제의 내용물은 액상, 현탁상으로 되어 있고 젤라틴을 주성분으로 하는 캅셀기제에 충진되어 있다. 연질캅셀은 오미, 오취 또는 착생성이 있는 의약품의 투여에 편리하고 유상, 현탁상 등 복용하기 힘든 의약품을 고형화하고 용량을 일정하게 할 수 있는 특징을 가지고 있다. 연질캅셀은 연질캅셀에 사용할 수 있는 내용물 부형제가 제한되어 있어 캅셀내용물의 가용화가 어렵다는 점과 안정성을 확보할 수 있는 셀조성의 문제 등으로 인해서 약물현탁액이 들어있는 불투명연질캅셀이 대부분이며 투명연질캅셀은 그 수가 매우 미미한 실정이다. 이에 본 기술은 UDCA를 내용물 부형제로서 분자량 600이하의 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 불포화지방산에서 선택된 1종 이상의 부형제에 용해시키고 연질 젤라틴 캅셀에 충진하여 통상의 연질캅셀의 제조방법으로 제조된 UDCA를 함유하는 투명연질캅셀 조성물을 제공한다. 특히, 본 기술에서는 캅셀에 함유되어 있는 주성분을 용해하는 과정에서 열을 가하는 공정이 모두 포함되어 있다. 일반적으로 비타민류들이 열, 빛, 공기 등에 불안정하기 때문에 이는 연질캅셀의 제조공정중 일반적으로 흔히 볼 수 있는 방법이 아니고 본 기술에만 특별하게 사용된 방법이다. 이렇게 제조된 투명연질캅셀에 함유된 주성분들의 경시적인 함량변화를 보면 거의 변화가 없으며, 따라서 제조공정중 열을 가하는 공정에 상관없이 본 기술의 제조방법으로 제조한 투명연질캅셀은 화학적으로 안정한 투명연질캅셀임을 확인할 수 있었다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
비수용성으로서 코팅성이 우수하여 가소제나 정전기 방지제의 사용없이도 코팅이 용이하며 팽윤에 의하여 약물을 방출하는 폴리머로 약물 함유 핵을 코팅하여 공극이 작고 치밀한 방출제어 필름막을 형성시킨 뒤, 그 외측에 이 막의 팽윤을 억제시킬 수 있는 견고한 필름을 코팅하면 결국 두 막의 장점을 모두 갖는, 즉 막조직이 치밀하고 팽윤도가 낮아 약물투과가 낮은 방출제어막을 얻는다. 본 기술에서는 에틸셀룰로오스를 사용하여 첨가제가 없으므로 균질하고 치밀한 구조를 갖는 1차 방출 제어막을 코팅하고, 그 위에 유드라지트 RS 100(Eudragit RS 100)으로 다시 한 번 코팅함으로써 1차 코팅막의 팽윤을 억제시켜, 적은 코팅량으로도 약물방출을 효과적으로 억제할 수 있는 이중막 시스템(Double Layer System)을 개발하였다.지속성제제는 일반의약품에 비하여 복용이 간편하며, 안정적인 약물의 혈중농도를 유지함으로써 일반의약품 투여시 약의 최고혈중농도가 치료농도역보다 높거나 낮아져서 부작용이 발생하거나 약효가 저하되는 단점을 방지할 수 있는 이점이 있는데, 이들 중 제제로부터의 약물방출을 제어하는 경구투여 지속성제제들이 가장 널리 이용되고 있다. 경구 지속성제제들로부터 원하는 속도로 약물을 방출시키기 위한 방출제어 방법중, 제어 방출막형 지속성제제에 있어서, 충분한 방출제어 효과를 얻을 수 있는 두께의 제어 방출막을 얻기 위해 다량의 폴리머를 코팅해야 하므로 코팅시간, 코팅용매 및 폴리머의 원가, 장시간의 코팅으로 인한 과립간의 뭉침현상 등 경제성이 떨어지고, 코팅량을 증가시키는 경우에는 대부분 서방성의 용출(sustained release)보다는 지연성의 용출(delayed release)을 보이기 때문에 원하는 용출패턴을 얻기 어렵다. 또한, 서방성제제의 방출 제어막으로 사용되는 폴리머들은 대부분 코팅시 가소제, 점착방지제, 정전기방지제 등의 첨가제를 필요로 하는데, 원래의 폴리머 필름의 약물투과도는 매우 낮지만 첨가제의 영향으로 투과도가 증가되어 서방화가 어려워지거나 약물방출패턴이 원치 않는 형태로 변경되는 문제점이 있다. 따라서, 비수용성 코팅물질 중 가장 이상적인 것은, 첨가제의 사용없이 코팅이 가능하고 수용액중에서의 팽윤도가 낮아 소량의 코팅으로도 충분한 약물방출 효과를 얻을 수 있는 물질이다. 본 기술의 서방성 제제는 이중의 방출 제어막을 이용한 지속성제제로서 단일방출막을 사용한 제제에 비하여 적은 양의 방출 제어막으로도 방출제어 효과가 우수하므로, 용해도가 큰 약물의 경우에도 보다 적은 양의 제어 방출막 코팅에 의해 대상약물의 서방화가 가능할 뿐 아니라, 제조가 용이하고 제조시간 및 원료를 절감함으로써 제조경비를 줄일 수 있는 효과가 있다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
분무건조법을 이용한 염산온단세트론 이수화물의 입도를 감소시키는 방법 및 이 방법에 의해 제조된 염산온단세트론 이수화물 및 이를 유효성분으로 함유하는 제약 조성물에 관한기술이다.본 기술에서는 염산온단세트론 이수화물을 이용하여 항구토제를 제조할 때 요구되는 작은 입도의 염산온단세트론·이수화물을 얻기 위하여 분무건조 방법을 통하여 얻은 염산온단세트론 이수화물이 기존의 일반적인 건조과정을 거친 약물에 비해 훨씬 더 미세한 입자로 구성됨을 밝혀내었다. 본 기술의 제조방법에 의해 염산온단세트론 이수화물을 매우 미세한 입자크기로 제조할 수 있으며, 이러한 미세한 입도의 염산온단세트론 이수화물을 이용하여 정제 조성물을 제조할 경우 정제, 조성물의 함량이 균일하게 되며 제약 조성물 투여시 빠른 약물 용출효과가 나타나게 된다.온단세트론은 분자량이 293.37인 C18H19N3O의 분자식을 가지는 화합물이며, 세로토닌 수용체에 대한 길항작용을 갖는 약물로서, 5-히드록시 트립타민3(5-HT3) 수용체에서 5-HT3을 매우 선택적이고 강력하게 길항하여 수용체에 대한 5-HT3의 작용을 억제함으로써 항암치료시 사용되는 항암제 및 방사선 치료로 인해 유발되는 오심, 구토의 예방 및 치료에 널리 사용되고 있다.염산온단세트론 이수화물을 오심, 구토의 예방 및 치료에 사용할 경우 경구투여에 적합한 약물의 단위 투여량은 5 및 10 ㎎이며, 적당한 부형제와 혼합하여 정제를 만든다. 염산온단세트론 이수화물의 경우 정제 1개당 주성분의 비율이 적기 때문에 함량 균일성이 중요한 문제로 대두되며, 정제를 제조하기 위해서는 적합한 입도를 갖는 염산온단세트론 이수화물을 사용하여야 한다. 본 기술의 염산온단세트론 이수화물은 순용매 혹은 용매 혼합물을 이용하여 염산온단세트론 원료를 결정화하는 방법을 통해 얻을 수 있다. 이때 사용되는 용매에 따라서 재수화 과정이 포함될 수 있는데, 재수화는 K2SO4 등의 포화용액이 담긴 용기에 염산온단세트론 이수화물을 항량이 될 때까지 넣어두는 방법을 통하여 이루어진다. 본 기술의 입도 감소방법에 의하면 크기가 100％ 20㎛ 미만이고, 약 85％(중량분율)는 크기가 8㎛ 미만인 매우 작은 입도를 갖는 염산온단세트론 이수화물을 얻을 수 있다. 따라서 인체내 투여시 빠른 용출로 인하여 신속한 약리작용을 일으키는 우수한 제약 조성물을 제조하는데 유용하게 이용될 수 있
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
클라불란산과 베타 락탐계 항생물질을 포함하는 세균감염증 치료제용 약학적 조성물에 관한 기술이다. 지금까지 클라불란산과 베타 락탐계 항생물질로 구성된 조성물이 실용화된 예는 클라불란산과 매우 유사한 약동력학적 특성을 나타내는 아목시실린과 티카르실린의 조성물에 불과할 뿐 다른 베타 락탐계 항생물질과의 조성물이 실용화된 바는 없었다. 이에 본 기술은 베타 락탐계 항생물질과 클라불란산으로 구성되며, 본 기술의 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물은 베타 락탐계 항생물질의 첫 번째 최고 혈중농도 도달시간이 클라불란산과 같거나 길어지도록 함과 동시에 2회 이상의 혈중농도 피크를 나타내도록 하고, 베타 락탐계 항생물질의 최고 혈중농도피크 도달 시간이 클라불란산과 같거나 길어지도록 함과 동시에 생물학적 반감기도 길어지도록 약동력학적 특성을 변화시킴으로써 사람 또는 동물에서 베타 락타마제 생산 세균 감염증 치료에 매우 우수한 효과를 나타낸다. 즉, 이 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물은 베타 락타마제 생산 세균감염증에 대한 치료효과를 상승적으로 개선시킨다베타 락탐계 항생물질의 항균 작용은 살균 작용인데, 그 살균 기전은 독특하게 세균에만 나타나므로 매우 안전하여 현재 세균감염을 퇴치하는데 베타 락탐계 항생물질인 페니실린 및 세팔로스포린류가 광범위하게 사용되고 있다. 그러나 베타 락탐계 항생물질이 광범위하게 사용됨에 따라 세균은 내성을 획득하게 되었으며, 가장 대표적인 내성 기전은 베타 락탐계 항생물질을 가수분해하여 항균활성을 소실시키는 베타 락타마제의 작용인 것으로 알려져 있다. 클라불란산은 베타 락탐계 항생물질의 일종으로, 그 자체만으로는 항균력이 약하지만 많은 세균에 있어서 베타 락탐계 항생물질에 대한 내성의 원인이 되는 베타 락타마제에 대하여 강한 친화성을 가지고 있으며, 이 효소에 대하여 비가역적으로 결합하여 그 활성을 억제하기 때문에 베타 락탐계 항생물질들과 병용하면 항균력이 현저히 증가된다. 따라서, 본 기술에서는 베타 락탐계 항생물질들의 최고혈중농도 도달 시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 약동력학적 특성을 변화시켜, 클라불란산이 먼저 베타 락타마제를 생산하는 세균과 접촉하여 효소의 활성을 저해함으로써 베타 락타마제에 의하여 가수분해되는 베타 락탐계 항생물질을 최소화할 수 있도록 베타 락탐계 항생물질들의 약물 방출속도를 조절함으로써, 클라불란산과의 단순 조성물에 비하여 베타 락타마제 세균 감염증에 대한 치료효과가 월등히 개선되도록 하였
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 항진균제중의 하나인 이트라코나졸의 약제학적 조성에 관한 것으로 용해도 및 용해속도를 증가시켜 경구투여에 적합한 제형으로의 개발을 위한 제조기술이다. 이트라코나졸 등의 아졸계 항진균제는 물에 녹기 어렵기 때문에 제제학적으로 효과적인 제형으로 개발하기 어렵다. 따라서 사이크로덱스트린과 그 유도체를 이용하여 복합체를 형성하고, 수용성폴리머와 약물을 이용한 비드 제형으로의 개발 등을 통해 이트라코나졸의 용해도와 생체이용율을 높이려는 시도가 있어 왔다. 본 기술에서는 이트라코나졸 등의 아졸류를 유기산류와 공융혼합물을 형성하게 하였을 때, 이 공융혼합물은 용해도가 클 뿐만 아니라 용해속도가 증가되어 경구용 제제에 적합하다는 사실을 밝혀내었다. 공융혼합물의 제조방법은 용융법과 용해법이 있는데, 용융법으로 제조된 이트라코나졸과 구연산의 공융화합물은 이트라코나졸 원료에 비해 용해도가 40배 증가하고, 용해법으로 제조된 공융혼합물은 54배 증가하였다. 즉, 이트라코나졸 원료에 비해 용해법(감압증류법)을 이용하였을 때 용해속도 및 용해도가 크게 증가하고, 이트라코나졸과 구연산의 공융혼합물에서 용출률 및 용출속도가 가장 우수한 것을 알 수 있다. 본 기술에 의하면, 이트라코나졸과 구연산이 공융혼합물을 형성하면 이트라코나졸의 용해도를 증가시킬 뿐만 아니라 용출속도를 증가시킬 수 있다. 따라서, 이를 이용해 경구투여에 적합한 제형으로의 개발에 기여할 수 있는 제조방법을 제공할 수 있다이트라코나졸은 C35H30C12N8O4의 분자식을 갖고, 분자량이 705.64이다. 엷은 노랑색을 띄는 분말로, 물에는 녹기 어렵고, 알코올에는 약간 녹으며, 염화메틸렌에는 잘 녹는다. 약염기성(pKa=3.7) 약물로 위액과 같은 낮은 pH 상황에서 거의 이온화되며, 지용성이 크다. 또한 약리적으로는 경구, 주사, 국소적으로 적용할 때, 광범위한 영역에서 항진균력을 나타내는 물질로 알려져 있다. 고체상태의 약물은 용해가 이루어져야 비로소 상피세포를 통한 흡수가 가능하다. 그런데 물에 난용성인 약물의 경우 고형제제로부터의 용해가 느리고 흡수과정에서 용해가 율속단계로 작용한다. 따라서 이러한 난용성 약물인 경우 용해속도를 높이려는 시도가 필요하다. 이런 시도로 약제학적인 영역에서는 일반적으로 약물의 용해성을 입자경, 결정다형, 무정형, 고용체 및 공융혼합물, 포접화합물, 용매화화합물 및 기타 병용 약물, 첨가제 등에 따라 변화시킨다. 이에, 본 기술은 용해도가 증대되고 용해속도가 증가된, 아졸류의 항진균제인 이트라코나졸과 유기산류와의 공융화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 제제를 제공한다. 본 기술에 사용될 수 있는 유기산류로서는 구연산, 주석산, 아스코르빈산, 젖산, 사과산, 호박산 등이며, 공융혼합물의 제조방법으로 두 약물을 균질 혼합하고 가열하여 녹인 후 냉장에 보관하여 재결정을 얻어 공융혼합물을 얻는 용융법과, 두 약물을 유기용매에 녹여 용매를 증발시켜 공융혼합물을 형성하는 용해법 등 두 가지 방법을 모두 사용하였다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
5-데옥시-5-플루오로우리딘 및 그의 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 5-데옥시-5-플루오로우리딘은 종양조직 내에 높은 활성을 나타내는 피리딘 뉴클레오사이드 포스포릴아제에 의하여 5-플루오로우라실(5-FU)로 변환된 다음 약효를 나타내는 것으로 위암, 결장, 직장암 등에 유효함이 보고되었다. 5-데옥시-5-플루오로우리딘의 종래 제조방법들은 매우 고가인 시약을 사용하여야 하고, 공정이 까다로울 뿐만 아니라 부생성물이 생성되는 등 산업적으로 이용가치가 떨어지는 단점이 있다. 따라서, 본 기술의 목적은 종래 기술의 문제점을 해소하면서 5-데옥시-5-플루오로우리딘을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 기술에 의하면, 저가의 시약을 사용하고 정제과정이 간단하며 부생성물을 생성하지 않으므로 5-데옥시-5-플루오로우리딘 및 그의 중간체를 산업적으로 편리하고 효율적으로 그리고 고수율로 제조할 수 있다 5-데옥시-5-플루오로우리딘 및 그 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 본 기술의 5-데옥시-5-플루오로우리딘의 제조방법은 (1) 메틸 2,3-O-이소프로필리덴-5-O-파라톨루엔설포닐-D-리보퓨라노오스를 환원제와 반응시킴으로써 메틸 5-데옥시-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보퓨라노오스를 얻는 단계; (2) 이렇게 얻어진 화합물을 산과 아세트산 무수물로 연속 처리하여 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드를 얻는 단계; (3) 5-데옥시-1,2,3-트리-O-아세틸-D-리보퓨라노사이드와 2,4-비스-(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실을 사염화주석의 존재하에서 축합반응시킴으로써 중간체인 1-(5-데옥시-2,3-디-O-아세틸-β-D-리보퓨라노실)-5-플루오로우라실을 선택적으로 얻는 단계; 및 (4) 이 중간체를 가수분해하여 본 기술의 목적화합물인 5-데옥시-5-플루오로우리딘을 얻는 단계로 구성된다. 이와 같이 본 기술은 5-데옥시-5-플루오로우리딘 및 그 중간체를 제조함에 있어 저가의 시약을 사용하고 정제과정이 간단하며 부생성물이 형성되지 않으므로 산업적으로 편리하고 효율적인 방법이라고 할 수 있다
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- 2001-05-18
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
암유전자의 활성에 의해 유도되는 세포의 형질전환을 저해함으로써 암세포를 정상 세포로 전환시킬 수 있는 신규한 사이클릭 테트라펩티드 화합물 및 미생물을 이용하여 화합물을 제조하는 기술이다. 본 기술에 따른 사이클릭 테트라펩티드 화합물은 기존의 사이클릭 테트라펩티드류 화합물들과는 그 구성아미노산 성분이 상이할 뿐 아니라 기존의 사이클릭 테트라펩티드류 화합물들이 분자내에 에폭시기를 함유하는데 비해 에폭시기를 함유하지 않는 특징을 갖는 신규한 화합물이다. 또한 본 화합물은 트라폭신 A, B와 마찬가지로 암유전자의 활성에 의한 세포의 형질전환을 저해하는 활성을 나타내지만, 트라폭신 A, B가 분자내의 에폭시기에 의해 활성을 나타내는데 비해 본 기술의 화합물은 에폭시기를 갖지 않으므로 세포의 형질전환 저해 활성의 기전은 트라폭신 A, B와는 상이하다. 더욱이 본 기술에서 사이클릭 테트라펩티드류 화합물을 푸사리움속의 미생물에서 생산하는 방법은 전혀 알려져 있지 않은 것이다. 본 기술의 신규한 사이클릭 테트라펩티드 화합물은 암유전자의 활성에 의하여 유도되는 세포의 형질전환을 저해함으로써 암세포를 정상 세포로 전환시킴과 동시에 암세포의 증식을 저해하므로 항암제의 유효성분으로 유용하다.현재까지 알려져 있는 항암제중 사이클릭 테트라펩티드류 화합물에는 클라미도신, HC-독소, WF-3161, cyl-1, 2 및 트라폭신 A, B 등이 있는데, 이들은 공통적으로 분자내에 에폭시기를 함유하고 있다. 특히 트라폭신 A, B는 암유전자의 활성에 의해 유도되는 세포의 형질전환을 저해하는 활성을 가지며 이 활성은 분자내에 존재하는 에폭시기에 기인하는 것으로 알려져 있다. 그러나 에폭시기를 포함하는 화합물들은 에폭시기의 큰 반응성으로 인하여 생체내 투여시 빠른 속도로 다른 물질로 전환되므로, 시험관내 효력이 우수하여도 생체내 효력으로 잘 반영되지 않으며 비선택적 반응성으로 인한 부작용 유발능이 크다는 문제점을 갖는다. 이에 푸사리움 옥시스포룸 BYJ3로부터 사이클릭 테트라펩타이드 화합물을 얻고, 이 화합물이 암유전자의 활성에 의하여 유도되는 세포의 형질전환을 저해하여 암세포를 정상 세포로 전환시킴과 동시에 암세포의 증식을 저해함을 밝혔다. 또한 본 기술의 항암제는 사이클릭 테트라펩티드 화합물과 병용 가능한 다른 항암제를 함유하는 약물학적 제제로 제공하는 것도 가능하다
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
D-시클로세린(D-4-아미노-3-이속사졸리디논)을 경제적이고 공업적으로 대량 생산할 수 있는 방법에 관한 것이다. D-시클로세린은 결핵치료에 사용되는 항생물질로서 이미 그 구조가 알려진 화합물이다. 종래 D-시클로세린의 제조방법에서는 염산히드록실 아민 수용액을 사용하였는데, 이 수용액에 가성소다 용액을 가할 경우 염으로 존재하는 염산과 가성소다 용액과의 산, 알칼리 중화반응으로 상당히 많은 발열을 하기 때문에 투입시간의 지연과 함께 강력한 냉각 장치를 필요로 하는 단점을 갖고 있으며, 염산히드록실 아민의 염산을 중화시키기 위해 다량의 가성소다가 더 필요할 뿐 아니라, 산, 알칼리 중화반응에서 생성된 소금은 반응이 끝난 뒤 여과작업시간이 더 걸리기 때문에 생산공정에 적용하는데는 어려움과 불편함이 있었다. 따라서, 본 기술에서는 이러한 문제점을 원료인 염산히드록실 아민 대신에 상업적으로 대량구입이 가능한 50% 히드록실아민 수용액으로 대체 사용함으로서 기존공정의 문제점을 해결하게 되었다. 즉 50%히드록실아민 수용액은 염의 형태로 되어 있지 않기 때문에 산, 알칼리 중화열이 발생하지 않아 온도조절이 쉬울 뿐만 아니라 가성소다 반응당량을 줄일 수 있고, 생성되는 소금의 양이 감소되어 여과작업시간의 단축은 물론 수율도 증가하여 공업적으로 대량생산 할 수 있게 된다종래 D-시클로세린의 제조방법을 보면, D-α-아미노-β-클로로피로피온산 메틸에스테르염산염을 출발물질로 하여 히드록실아민 염산염과 30% 가성소다 수용액을 낮은 온도에서 반응시켜서 D-α-아미노-β-클로로프로피온산을 제조한 다음 계속해서 가성소다 용액으로 pH를 조절하면서 고리화 반응하여 D-시클로세린을 제조한다. 이때 염산히드록실 아민 수용액을 낮은 온도로 유지하도록 하여 히드록실아민을 유리시키게 되어있는데, 이는 생성되는 히드록실아민이 강염기성 수용액에서 매우 불안정하여, 암모니아 등으로 분해되기 때문에 낮은 온도를 유지하지 않으면 안되기 때문이다. 그러나 염산히드록실 아민 수용액은 전술한 많은 문제점을 갖기 때문에 산업화에 적합하지 않다. 이에 본 기술에서는 50% 히드록실아민 수용액을 이용하여 산, 알칼리 중화열을 발생시키지 않고 온도조절이 용이할 뿐만 아니라 가성소다 반응당량을 줄이고 생성되는 소금의 양이 감소되어 여과작업시간을 단축시키는 것은 물론 수율도 증가하여 공업적으로 대량생산할 수 있는 D-시클로세린의 제조방법을 제공한다
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- 등록일
- 2001-06-20
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
유효성분으로서 칼시토닌을 함유하는 경비투여용 액제로서 안정성을 향상시키고 비강 적용시 칼시토닌의 전신흡수를 증가시킨 새로운 비강분무액 조성 기술이다. 본 기술은 아미노에칠설폰산(타우린)이 칼시토닌에 대해 안정성을 증강시키며, 아미노에칠설폰산과 하이드록시메칠셀룰로오즈와 조성물로 제조하여 비강에 적용시 칼시토닌의 전신 흡수가 증가되며, 칼시토닌의 약리작용인 혈장 칼슘농도 저하가 더 현저히 나타남을 보여준다. 또한 적출 토끼 비점막을 이용한 in vitro 투과도의 증가도 확인할 수 있었으며, 비점막 자극성은 없었으므로, 본 기술에 따른 칼시토닌을 함유하는 약제학적 조성물은 안정성과 체내흡수를 증가시킨 칼시토닌의 새로운 비강 분무액 조성이라고 할 수 있다. 본 기술은 연어, 인간, 뱀장어, 카보, 닭, 돼지류 칼시토닌에서 선택된 칼시토닌을 활성성분으로서 함유하며, 여기에 안정화제로서 아미노에칠설폰산, 침투증강제로서 하이드록시프로필 메칠셀룰로오즈 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 비강 분무용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 기술에 따른 비강 분무용 약제학적 조성물은 액제상태에서 칼시토닌의 안정성을 향상시키며, 비점막에 적용시 흡수율을 증가시키고, 비점막 자극성은 없는 신규의 약제학적 조성물이다칼시토닌은 갑상선에서 발견된 호르몬으로 32개의 아미노산으로 구성된 분자량 약 3400의 폴리펩타이드로서 혈청 칼슘 및 인산의 저하작용이 있다. 골신생을 촉진하고 신장에 대하여 뇨중 인산배설을 증가시키므로 변형성 골염, 소아의 본태성고칼슘증, 원발성부갑상선기능항진증, 암의 골전이의 치료 및 골다공증 등에 사용되고 있다. 그러나 골다공증과 같은 만성질환의 치료에 칼시토닌을 장기간 정맥, 근육 및 피하투여시는 위험과 불편을 수반하므로 다른 투여경로가 요구된다. 경구투여시는 위액 및 펩신, 트립신 등의 프로테아제에 의해 쉽게 분해되므로 미세 융모가 많고 흡수 표면적이 커서 약물의 작용 발현 시간이 신속한 비점막 투여를 생각할 수 있다. 그러나 고분자 펩타이드는 비점막을 통해 잘 통과되지 않아 생체이용률이 극히 낮다는 단점이 있다. 그러므로, 제제의 안정성을 유지하며, 독성과 자극성이 없어 신속하게 흡수촉진효과를 발현하고 장기간 사용할 때 점막조직에 손상을 입히지 않는 안전성을 보장할 수 있는 흡수 촉진제의 개발이 중요하다. 이에 본 기술은 액제상태에서 칼시토닌의 안정성을 향상시키며, 비점막에 적용시 흡수율을 증가시키며, 비점막 자극성은 없는 새로운 약제학적 조성물을 제공하고 있다
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- 2001-06-22
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
6-O-메틸 에리트로마이신 A 즉, 클라리트로마이신의 제조방법 및 그 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것으로, 6-O-메틸 에리트로마이신 A는 항균제로서 종래의 에리트로마이신 A에 비해 산성조건하에서 보다 안정할 뿐만 아니라 보다 강력한 항균활성을 갖는다. 특히 이 화합물은 경구투여에 의해 여러 감염증 치료에 현저한 효과를 나타낸다. 아울러 최근에는 헬리코박터 필로리균에 대한 뛰어난 항균활성 때문에 더욱 주목받고 있다. 본 기술의 목적은 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조함에 있어서 종래의 방법에 비하여 산업적으로 편리하고 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다. 본 기술에 따르면, 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 적당한 산화제와 반응시킴으로써 옥시드화된 3-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 간단하게 얻고, 이로부터 3-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 에테르 유도체를 2, 4 등의 히드록시기에 보호기를 붙이거나 또는 별다른 보호기를 붙이지 않고도 그대로 메틸화 반응을 진행하여 높은 선택성과 높은 수율로 6위치의 히드록시기에 메틸화를 할 수 있어 목적화합물을 고수율로 그리고 경제적으로 제조하는 것이 가능하게 되었다종래 에리트로마이신 A의 6위치 히드록시기를 메틸화시켜 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조하는 방법으로서는 몇 개의 방법이 알려져 있다. 먼저 에리트로마이신 A 의 2-히드록시기의 수소원자 및 3-디메틸아미노기의 메틸기를 벤질옥시카르보닐기로 치환시킨 후, 생성된 화합물을 메틸화하는 방법은 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성이 없기 때문에 6위치 이외의 히드록시기에 메틸화된 부생성물이 다수 얻어지게 되며 매우 유해한 염화벤질옥시카보닐을 사용한다는 단점이 있다. 또, 벤질옥시카르보닐기로 치환된 화합물을 옥심유도체로 바꾼 후 이를 메틸화시키는 방법이 있지만, 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성은 높지만, 6위치의 히드록시기를 메틸화시킨 후 나중에 다시 3-위치에 메틸화시키는 번거로운 과정을 거치게 되는 단점이 있다. 이외에도 여러 가지 제조방법이 있지만, 산업적으로 이용하기에는 곤란한 결점이 있다. 이에 본 기술에서는 에리트로마이신 A 옥심 유도체의 3-디메틸아미노기를 아민 옥시드 형태로 만들어 주면 통상의 방법들에서 필요한 2-과 4-히드록시기의 보호 없이도 6위치의 히드록시기에 높은 선택성으로 메틸화시킬 수 있음을 밝혀내었으며, 이때 생성된 3-디메틸아민옥시드는 메틸화 반응후 환원하여 원래의 3-디메틸아미노기로 쉽게 바꿀 수 있었다. 따라서 목적화합물을 고수율로 제조할 수 있다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-20
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클라리트로마이신 즉, 6-O-메틸에리트로마이신 A 의 제 2형의 제법에 관한 것으로, 이 화합물은 항균제로서 에리트로마이신 A에 비해 산성조건하에서 보다 안정할 뿐만 아니라 보다 강력한 항균활성을 갖는다. 특히 이 화합물은 경구투여에 의해 여러 감염증 치료에 현저한 효과를 나타낸다. 아울러 최근에는 헤리코박터 파이롤리균에 대한 뛰어난 항균활성 때문에 더욱 주목받고 있다. 종래 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제 2형을 얻는 방법은 얻어진 제 1형을 80℃이상의 온도에서 진공건조하거나 위에서 열거한 유기용매이외의 유기용매나 혼합용매를 사용하는 것이다. 그러나, 이 혼합용매들은 대부분 시럽 무정형의 6-O-메틸에리트로마이신 A를 녹이는(용해) 능력이 낮아 용액을 가열하여 녹인 다음 끓는 상태에서 여과를 해야하는 단점이 있다. 이에 본 기술에서는 에리트로마이신 A에서부터 합성되어진 6-O-메틸에리트로마이신 A를 테트라히드로퓨란과 5-12개의 탄소수를 가진 히드로카본과 4-10개의 탄소수를 가진 에테르와의 혼합용매를 사용하여 6-O-메틸에리트로마이신 A 제 2형을 제조하는 방법을 제공한다.최근 6-O-메틸에리트로마이신 A의 원 개발사인 에보트에서는 6-O-메틸에리트로마이신 A는 두가지 형태의 결정형을 갖는다는 것을 발견했으며 그것들을 각각 “제 1형"과 “제 2형”으로 지정하였다. 그 각각의 결정형들은 적외선 분광법, DSC이나 분말 X-ray 회절법 등으로 구별할 수 있다. 제 2형을 얻는 방법은 제 1형을 거쳐서 얻는 방법과 직접 제 2형을 얻는 방법, 예를 들면 에탄올과 물의 혼합용매를 사용하거나 직쇄 혹은 가지달린 에테르와 히드로카본과의 혼합용매를 사용하는 것이다. 본 기술은 시럽 혹은 무정형의 불순물이 포함되어있는 6-O-메틸에리트로마이신 A로부터, 종래의 방법과 전혀 다르고 신규한 고리 에테르 화합물인 테트라히드로퓨란과 다른 유기용매의 혼합물을 사용하여 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제 2형을 얻는 방법을 제공한다. 즉, 6-O-메틸에리트로마이신 A를 고리 에테르인 테트라히드로퓨란에 용해시키고 얻어진 용액을 5-12개의 탄소수를 가진 히드로카본과 4-10개의 탄소수를 가진 에테르에서 선택된 용매와의 혼합용매로 처리하여 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제 2형을 제조하는 것이다. 본 기술에 따른 6-O-메틸에리트로마이신 A 제 2형으로의 전환방법은 환류시켜야 하는 번거로움과 용매증기의 발생을 억제할 수 있고 불순물의 침전을 용매들의 혼합비율을 조정함으로써 최소화시킴으로써 고순도 및 고수율의 6-O-메틸에리트로마이신 A 제 2형을 얻을 수 있다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-20
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
페닐아세트아미드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 아미드의 질소에 치환된 아릴알킬기를 갖고, 페닐기에는 4-아미노에톡시기가 치환된 소염진통작용을 가지는 페닐아미드 유도체와 그의 산 부가염 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 최근 들어 고추속 식물의 과즙에 함유되어 있는 캡사이신이 진통효과를 가지고 있다는 것이 널리 알려져 있으며, 문헌상에도 천연 캡사이신(트란스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)과 합성 캡사이신(N-바닐릴-노난아미드)이 진통효과가 있는 약물로서 기술되어 있다. 또한, 캡사이신 및 그 유도체들에 대한 화학적, 약리학적 검토 결과들도 이미 밝혀져 있으며, 진통제 또는 소염제로 사용되기에 유용한 아미노에톡시벤질아민 유도체 등이 보고되어 있다. 그러나, 종래의 진통제들은 진통효과가 우수하면 마약성이 있고, 반면에 비마약성이면 진통효과가 떨어진다는 단점이 있었다. 이에 본 기술에서는 비마약성이면서도 동시에 종래의 화합물들과 비교해서 진통효과가 탁월할 뿐만 아니라, 소염작용까지 겸비한 신규한 화합물인 페닐아세트아미드 유도체 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 하는 새로운 소염진통제를 제공한다페닐아세트아미드 유도체 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 하는 소염진통제로서, 본 기술의 페닐아세트아미드 유도체는 다음과 같은 과정을 거쳐 제조되게 된다. 디메틸벤질클로라이드의 화합물로부터 아민 유도체를 제조한 후, 이것을 페닐아세트산과 함께 분말화된 4Å 분자체의 존재하에서 150-160℃의 온도로 2-5시간 동안 가열시켜 아미드 유도체를 얻은 다음, 이것을 염기로서 NaH, 용매로서 테트라히드로퓨란을 사용하여 1,2-디브로모에탄과 반응시킨 후, 이어서 나트륨아미드(NaN3)와 반응시키면 아지드로 치환된 아지드 화합물이 얻어지게 되는데, 이때 촉매로서 n-Bu4NBr를, 용매로서 벤젠을 사용하여 용매의 비등점 온도에서 반응을 시킨다. 이와 같이 하여 얻어진 화합물을 수소 가압하에서 Pd-C를 촉매로 하여 환원시키면 목적화합물인 페닐아세트아미드 유도체가 얻어지게 된다. 본 기술의 페닐아세트아미드 유도체는 벤젠핵에 알킬기 및 메톡시기가 치환되었던 종래의 유도체와는 달리 여러 가지 관능기들이 아릴알킬기 및 메톡시기로 치환된 유도체인 것이다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
진통 및 소염작용이 우수한 4-아미노페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그들의 제조방법에 관한 것이다. 캡사이신(capsaicin)이 진통효과를 가지고 있다는 사실은 잘 알려져 있다. 캡사이신은 고추속(capsicum) 식물의 과즙에 함유되어 있는 매운 성분으로 천연 캡사이신 외에도 합성 캡사이신(N-바닐릴-노난아미드)도 진통작용이 있는 약물로 밝혀져 있다. 또한, 4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드 유도체 또는 N-{4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질}아미드 유도체들이 진통제 혹은 항자극제로서 유용한 화합물로 개발되었다. 그러나, 캡사이신 및 이와 유사한 구조의 화합물들은 진통효과가 있으나 캡사이신 특유의 자극성과 독성의 문제가 있다. 따라서, 본 기술은 캡사이신류 화합물의 4-위치의 산소를 아미노기로 변환시켜 독성 및 자극성이 완화되고 약리학적 및 생리학적으로 활성이 탁월한 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다. 즉, 본 기술에 따른 4-아미노페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 아미드와 4-아미노기의 질소에 다양한 치환기들이 도입됨으로써 종전 화합물보다 우수한 진통효과를 갖는다 4-아미노페닐아세트산과 아민 화합물을 반응시켜 4-아미노페닐아세트아미드 화합물을 제조하거나, 4-페닐아세트산을 아민화합물과 반응시켜 얻은 페닐아세트아미드를 니트로화시켜 4-니트로페닐아세트아미드를 수득한 다음 이 화합물을 환원시켜 4-아미노페닐아세트아미드 화합물을 제조하고, 이 화합물에 다양한 아미노 치환기를 도입시킴으로써 제조할 수 있다. 아실기의 도입은 통상적인 유기합성 방법으로 아실클로라이드와 적당한 염기를 사용하거나 디시클로헥실카보디이미드(DOC)등의 축합제를 사용하여 카르복실산과 직접 축합시켜 얻을 수도 있다. 우레아 또는 티오우레아 유도체는 시아네이트 또는 티오시아네이트의 알칼리 염과 반응시켜 얻을 수 있다. 4-위치에 피페라진기를 도입하는 방법으로 4-아미노페닐 아세트아미드와 비스(2-클로로에틸)아민을 톨루엔 등의 불활성 용매중에서 적당한 염기의 존재하에 반응시킨다. 즉, 본 기술은 4번 위치에 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 갖는 4-아미노페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서, 소염 및 진통 작용이 탁월한 화합물을 제공한다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-21
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