일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
카바페넴 및 페넴계 항생제의 제조시 유용한 중간체인 (3S,4S)-3-[(1R)-히드록시에틸]-4-아실-1-p-메톡시페닐-2-아제티디논(이하 아제티디논)을 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.목적화합물인 아제티디논의 종래의 제조방법에 따르면, 아제티디논 고리 형성 반응시에 목적화합물인 트랜스-아제티디논이 각 치환기에 따라 67∼89%정도의 수율로 얻어진다. 그러나 반응 부산물인 이중고리 헤미케탈 화합물과 시스-아제티디논이 각 치환기에 따라 9∼26%까지 생성되는 문제점이 있다. 본 기술에서는 이러한 종래의 문제를 해결하고자 엔아민의 분자내 고리화 반응을 이용하여 입체선택적으로 트랜스-아제티디논을 합성하는 새로운 제조방법을 개발하게 되었다.아제티디논의 입체선택적인 제조방법에 관한 것으로, 먼저 L-트레오닌을 기존의 방법을 이용하여 (2R, 3R)-에폭시부틸산을 얻고, 이것을 2급 아민과 반응시켜 (2R, 3R)-에폭시아미드를 얻으며, 생성된 (2R, 3R)-에폭시아미드를 벤젠 또는 디클로로메탄 용매하에 아민류 화합물, 탈수제 및 루이스 산을 이용하여 0℃ 내지 환류온도 범위에서 반응시켜 트랜스-아제티디논을 입체선택적으로 제조하는 방법이다. 본 기술에서 합성되는 아제티디논 화합물은 β-락탐계 카바페넴 항생물질 합성용 중간체로 유용한 화합물인 디아조아제티디논을 제조하는데 사용할 수 있다.즉, 천연에 풍부하게 존재하고 저렴한 L-트레오닌을 출발물질로 하여 짧은 공정으로 아제티디논환을 입체선택적으로 제조하므로 경제성이 뛰어나고, 트랜스 C3-C4 아제티디논환을 분자내 엔아민 고리형성 반응을 이용해 제조함으로써 수율이 높고 입체선택성이 뛰어난 아제티디논의 입체선택적 제조방법이다
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- 특허법인충정
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
카바페넴 및 페넴계의 β-락탐항생제의 중요 중간체인 (3R,4R)-4-아세톡시-3-{[1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시]에틸}-2-아제티디논(이하 4-아세톡시아제티디논)을 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 종래의 4-아세톡시아제티디논의 제조공정들은 비록 현재 산업화되어 대량생산에 성공하였지만, 고가의 출발물질을 사용하고 있다는 점과 첨단제조공법이 도입되었지만 전체적인 제조수율이 저조하다는 점 등 여러가지 문제점들을 공통적으로 내포하고 있다.이에 본 기술에서는 천연에 풍부하게 존재하는 L-트레오닌으로부터 합성된 에폭시아미드 화합물이 아제티디논 유도체 합성에 유용하다는 것을 알아내고, 이 에폭시아미드 화합물을 출발물질로 하여 본 기술의 목적화합물인 4-아세톡시아제티디논 화합물을 합성하는 개선된 공정을 제공한다. 본 기술에 따르면 4-아세톡시아제티디논 화합물을 경제적이고 높은 수율로 제조할 수 있게 된다4-아세톡시아제티디논은 이미 알려진 화합물로서 카바페넴 및 페넴계 항생제의 중요 중간체이며, 일본의 3개 화학회사, 가네가후지, 산토리-일본소다 및 타카사고를 통해 매년 많은 양이 생산되어 전 세계에 공급되고 있는 중간체이다. 상기 일본의 세 회사의 제법과 비교하여 본 기술의 특징과 장점을 요약하면 다음과 같다.1. 천연에 풍부하게 존재하고 저렴한 L-트레오닌으로부터 합성된 에폭시아미드 화합물을 출발물질로 하여 짧은 제조공정(5단계)을 거쳐 목적 화합물인 4-아세톡시아제티디논을 입체선택적으로 수득함으로써 경제성이 뛰어나다.2. 둘째 C3-C4 아제티디논환 형성 반응을 입체선택적으로 다양한 반응조건하에서 진행시켜 최상의 조건을 도출함으로써 전체적인 합성 수율을 높였다.3. 아제티디논환의 보호기인 p-메톡시페닐기의 제거를 오존을 이용하여 수행함으로써, 기존의 산화제(세릭 암모늄나이트레이트 등)에 의한 환경오염을 방지하였고, 전기화학적 산화반응을 이용한 아세톡시화 역시 공해 발생을 최소화 할 수 있는 방법이다. 따라서, 본 기술은 최첨단의 4-아세톡시아제티디논 합성기술로서 우수한 경제성과 함께 높은 합성수율을 얻을 수 있는 장점이 있
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
카바페넴 및 페넴계의 β-락탐 항생제의 중요 중간체인 (3S,4S)-3[(1R)-1-히드록시에틸]-4-알콕시카르보닐-2-아제티디논(이하 트랜스아제티디논)을 천연에 풍부하게 존재하는 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 기술의 목적물질인 트랜스아제티디논은 이미 알려진 화합물로서, 종래의 제조 방법은, 첫째, 1,3-디시클로헥실카보디이미드를 사용한 축합반응 수행시 발생되는 부산물(DCU 등)의 제거가 용이하지 않았으며, 특히 에폭시화할 때 보고된 수율에 비해 수율이 떨어졌고, 둘째 C3-C4 β-락탐환 형성반응에서 상당량의 입체이성체가 발생하여 분리가 어려웠으며, 셋째 합성단계가 까다롭고 복잡하며 목적화합물 합성 과정에서 심각한 부반응이 일어나 수율이 저하되는 단점이 발견되었다. 이에 본 기술에서는 종래의 제조방법의 문제점들을 해결하고자, 천연에 풍부하게 존재하는 저렴한 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 목적 화합물인 트랜스아제티디논을 입체선택적으로 제조하는 새로운 방법을 개발함으로써, 종래 방법에 비해 경제적이고 크게 향상된 수율로 목적화합물을 얻을 수 있다 L-트레오닌을 출발물질로 하여 합성된 (2S, 3R)-2-브로모-3-히드록시-부티릭산을 알킬-N-(아릴 혹은 치환된 벤질)글리시네이트와 커플링 시약의 존재하에서 반응시켜 히드록시브로모아미드 화합물을 제조한 후, 당량의 알칼리금속류 강염기와 반응시켜 에폭시아미드를 얻고, 다시 동량의 알칼리금속류 강염기로 처리하여 C3-C4 β-락탐환 형성반응을 통해 목적화합물인 트랜스아제티디논을 합성하는 방법이다. 특히, 본 기술의 4단계 공정은 기존의 기술에 비해 여러 측면에서 장점을 나타낸다. 첫째 종래의 기술에 의하면 고가의 리튬헥사메틸디실라자이드(LiHMDS)를 1당량 사용하여 61%의 수율밖에는 얻지 못했으나, 본 기술에서는 그 수율을 대폭 향상시켰으며, 또한 상업적으로 널리 이용되는 저렴한 리튬 아미드(LiNH2)를 주 염기로 작용시키고 헥사메틸디실라잔을 촉매량 사용함으로서 합성원가 차원에서 우수한 결과를 얻을 수 있었다. 둘째, 반응 수율에 있어서도 본 기술의 단계 4는 반응 수율이 84-86%로서 종래 기술의 61%에 비해 수율이 월등히 개선되었다. 셋째, 반응기전 면에서 종래 기술은 THF 용매상에서 열역학적 조절에 의해 원하지 않는 이성체가 상당량 발생하나, 본 기술의 방법은 CH2Cl2 용매하에서 운동역학적 조절을 함으로써 이성체 발생을 근본적으로 제거한 장점이 있다
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항진균작용을 가지며 진균감염증의 치료에 유용한 화합물인 트리아졸 유도체인 플루코나졸을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시키는데 있어서, 일반식 (R1)3R2N+X-의 화합물과 트리메틸 설프옥소니움 아이오다이드의 존재하에 유기용매중에서 반응시켜 플루코나졸을 얻는 트리아졸 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 기술의 트리아졸 유도체의 제조방법은 종래의 방법에 비해 제조공정이 간단하며, 높은 수율로 목적화합물을 얻을 수 있고, 폭발성이나 인화성이 적은 용매를 사용함으로써 대량생산에도 유리하다트리아졸 유도체는 일반명 플루코나졸로 잘 알려져 있으며, 종래 그 제조방법으로서 대표적인 것은, 먼저 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 그리냐드 또는 1-리듐화 중간체 형태로 전환시키고 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 디할로알코올을 얻고, 1,2,4-트리아졸을 반응시켜서 목적화합물인 플루코나졸을 합성하는 방법, 또, 1,3-디플루오로벤젠으로부터 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 제조하고, 염기인 K2CO3 존재하에 1,2,4-트리아졸과 디메틸포름 아미이드 용매를 사용하여 목적화합물을 합성하는 방법, 할로히드린 중간체와 4-아미노 1,2,4-트리아졸을 반응시켜 중간화합물을 얻고, 이것을 NaNO2/HCl로 처리하여 탈아미노화하여 목적화합물을 고수율(85.4%)로 얻는 방법 등이 있다. 그러나 이 방법들은, 제조공정에 사용되는 용매가 인화성이 매우 크고 폭발성이 있어 위험하거나, 최종단계의 반응수율 및 최종 수율이 44-66%로서 낮은 단점이 있다. 이에, 본 기술에서는 상기의 문제점을 해결하고자 중간체 화합물인 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸로부터 트리아졸 유도체를 제조하는 효율적인 방법을 개발하게 되었다. 본 기술은 일반식 (R1)3R2N+X-의 화합물과 트리메틸 설프옥소니움 아이오다이드의 존재하에 유기용매중에서 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시킴으로써 목적화합물을 고수율로 안전하게 얻을 수 있었다
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항진균작용을 가지며 진균감염증의 치료에 유용한 화합물인 트리아졸 유도체인 플루코나졸을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시키는데 있어서, 트리메틸 설프옥소니움 아이오다이드와 세슘카보네이트 또는 세슘하이드록사이드의 존재하에 유기용매중에서 반응시켜 플루코나졸을 얻는 트리아졸 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 기술의 트리아졸 유도체의 제조방법은 종래의 방법에 비해 제조공정이 간단하며, 높은 수율로 목적화합물을 얻을 수 있고, 폭발성이나 인화성이 적은 용매를 사용함으로써 대량생산에도 유리하다.특허등록 : 0196652 0200246트리아졸 유도체는 일반명 플루코나졸로 잘 알려져 있으며, 종래 그 제조방법으로서 대표적인 것은, 먼저 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 그리냐드 또는 1-리듐화 중간체 형태로 전환시키고 1,3-디클로로아세톤과 반응시켜 디할로알코올을 얻고, 1,2,4-트리아졸을 반응시켜서 목적화합물인 플루코나졸을 합성하는 방법, 또, 1,3-디플루오로벤젠으로부터 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 제조하고, 염기인 K2CO3 존재하에 1,2,4-트리아졸과 디메틸포름 아미이드 용매를 사용하여 목적화합물을 합성하는 방법, 할로히드린 중간체와 4-아미노 1,2,4-트리아졸을 반응시켜 중간화합물을 얻고, 이것을 NaNO2/HCl로 처리하여 탈아미노화하여 목적화합물을 고수율(85.4%)로 얻는 방법 등이 있다. 그러나 이 방법들은, 제조공정에 사용되는 용매가 인화성이 매우 크고 폭발성이 있어 위험하거나, 최종단계의 반응수율 및 최종 수율이 44-66%로서 낮은 단점이 있다. 이에, 본 기술에서는 상기의 문제점을 해결하고자 중간체 화합물인 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸로부터 트리아졸 유도체를 제조하는 효율적인 방법을 개발하게 되었다. 본 기술은 트리메틸 설프옥소니움 아이오다이드와 세슘카보네이트 또는 세슘하이드록사이드의 존재하에 유기용매중에서 1,2,4-트리아졸을 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸과 반응시킴으로써 목적화합물을 고수율로 안전하게 얻을 수 있었다
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- 2001-06-20
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 염, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로 종래 우수한 항균력과 광범한 항균스펙트럼을 나타내는 수많은 퀴놀론계 항균제가 개발되어 왔는데, 이들 기존의 퀴놀론계 항균제들은 항균력이 강한 반면 중추신경계에 대한 독성이 강하거나, 경구 흡수도가 낮거나 용해도가 나쁜 단점을 가지고 있어 만족스럽지는 못하였다. 이에 본 기술에서는 퀴놀론계 모핵의 7번 위치에 피페라진환이 직접 치환되어 있는 대부분의 종래 화합물들과는 달리, 7번 위치에 아미노 그룹으로 가교된 4-아미노 피페라지닐 그룹을 도입함으로써, 그람양성균에 대해서 뿐만 아니라 그람음성균에 대해서도 사이프로플록사신에 비해 동등 내지 훨씬 우수한 항균력을 나타내며, 독성이 오플록사신 보다 훨씬 작아 안전하게 사용할 수 있으며, 경구 흡수도, 반감기 등이 탁월한 신규한 퀴놀론계 유도체를 제조하게 되었다. 또한, 5위치(R2)에 아미노기를 도입시킨 유도체는 메티실린 내성 황색 포도상구균에 대해서도 탁월한 항균작용을 나타내었다종래 그람음성균에 의해 야기되는 요도염에 대한 치료제로 날리딕산이 소개된 이래, 오플록사신, 디플록사신, 로메플록사신 등의 많은 퀴놀론계 항균제가 개발되어 현재 임상중이거나 시판중에 있으며, 그 중에서도 특히, 일반명이 사이프로플록사신인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산은 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 매우 강력한 항균력을 나타내는 것으로 알려져 있는데, 대부분 상기 문제점들이 있었다. 이에 본 기술의 퀴놀론 카르복실산 유도체, 즉 퀴놀론계 모핵의 6번 위치에는 불소, 7번 위치에는 치환된 4-아미노피페라지닐 아미노기를 도입시킨 신규한 퀴놀론계 유도체들은 그람양성 및 그람음성균에 대해 광범하고 강력한 항균 스펙트럼을 갖는 새로운 항균제로 유용하게 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 기술의 화합물은 약제학적으로 유용한 담체를 사용하여 비경구 투여용 근육 또는 정맥주사제, 또는 고형제나 액체형의 경구투여용 조성물로 제형화될 수 있다
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- 2001-05-18
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
물에 용해되지 않은 닐바디핀 속효성 고형제제를 위한 가용화제의 조성물 및 그 제조방법에 관한 기술이다. 닐바디핀은 경구 투여시 물에 대한 낮은 용해도로 혈중 이행률이 충분하지 못하며 따라서 생체이용율이 낮다. 따라서 닐바디핀의 가용화는 생체이용율의 향상 측면에서 필수적이다. 종래 많은 투여량의 약물에 대해 투여량을 감소시켜 동등한 효과를 가지면서도 약물로 인한 부작용을 줄이기 위한 목적으로서, 또는 생체이용율이 낮은 약물에 대해 충분한 약효를 나타내는 제제의 설계를 위한 목적으로서 여러 가지 제조방법 및 가용화제가 연구되었다. 본 기술은 수용액상에서 점도가 낮은 등급의 메틸 셀룰로오스와 폴리비닐 피롤리돈을 단독 혹은 혼합 사용함으로써 난용성의 문제를 해결한 것으로, 고형제제로 제조된 난용성 약물을 통상의 과립제조법에 따른 과립제 및 정제로 하여 속효성 고형제제로 제조할 수 있다. 또한 난용성 약물의 용해도를 높이기 위해 가용화 효과가 있는 고분자물질을 사용하고 별도의 고체분산체의 제조공정과 설비없이 통상의 제조방법으로 과립을 제조하여 작업시간을 단축하는 작업성과 경제성이 높은 난용성 약물의 속효성 고형제제를 제조하는 방법을 제공한다.본 기술의 고형제제 조성물 및 고형제제는 난용성 약물 단독원료에 비해 현저히 개선된 용해도를 갖는다난용성 약물의 용해도를 증가시키면서 과립제, 캅셀제 및 정제로 제조하기 위해 사용되는 가용화 방법으로 포접화합물, 계면활성제, 가용화 효과가 있는 고분자물질 등이 일반적으로 사용되고 있다. 이 중 포접화합물에 의한 포접물 형상과 계면활성제를 이용한 복합체 형성은 제조공정이 번거롭고, 제조방법에 따라 생성물의 용해도 차이가 커서 최적조건을 잡는데 어려움이 있다. 또한 가용화 효과가 있는 고분자물질을 사용한 방법도 여러 가지가 알려져 있으나, 공정시간이 길어지는 등 개선의 여지가 많다. 본 기술은 닐바디핀 1중량부를 난용성 약물을 용해할 수 있는 적당량의 유기용매에 비점이하의 온도에서 용해시키고 1-10중량부의 메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합기로 구성된 가용화 고분자에 분산시켜 고체분산체를 제조하고 이를 건조시킴을 특징으로 하는 닐바디핀 속효성 고형제제의 제조방법에 관한 것이다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항균제로서 유용하고 안전성이 뛰어난 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(이하 Q-35) 2수화물에 관한 것이다.본 기술의 화합물 Q-35는 아세토니트릴에서 재결정된 것으로 뛰어난 항균성을 갖는 것으로 알려져 있었으나, 의약품으로서의 실용화 단계에서 아세토니트릴에서 재결정된 Q-35는, 온도의 상승에 따라 중량이 증가한다고 하는 결점이 있고, 안전성이 좋지 않은 등 의약품으로서 개발하는 것은 곤란하였다. 이에 본 기술에서는 고습도의 조건하에서도 안정한 Q-35를 얻는 방법을 연구한 결과, Q-35에는 함유수분량이 일정하지 않는 결정(이하 결정 III), 1수화물의 결정(이하 결정 II), 2수화물의 결정(이하 결정 I) 및 무수물 결정의 4 종류의 결정형태가 있고, 각각의 형태는 재결정 용매의 종류에 의해 좌우되는 것을 알아내었다. 또한, 아세토니트릴에서 재결정한 Q-35는 III형 결정이라는 것, I형 결정(Q-35 2수화물)이 고습도 조건에서 가장 안정되고, 건조 또는 가열 조건에서 무수물로 변화하지만, 방치하면 2 수화물로 회부된다는 것을 밝혔다. 본 기술에 따르면, 2수화물인 Q-35 I형 결정이 다른 결정형과 비교하여 흡습, 연합 등의 제제학적 조건하에서 뛰어난 안정성을 나타내므로, 약품제조시에 극히 바람직한 결정형이라고 할 수 있다Q-35의 정제는 용매중에서 가열환류 및 가열건조를 실시한 다음 정제용의 용매로 행해진다. 이 경우에, 어떤 결정형이 생성되는지는 사용하는 정제 용매에 따라 좌우된다. 즉, 에탄올 혹은 아세토니트릴에 완전히 용해한 후 용매를 감압 유거하면 III형 결정이, 메탄올에 현탁후 가열 환류하면 II형 결정이, 에탄올-물(1:1)에 현탁후 가열 환류하면, I형 결정이 생성되었다. 본 기술에 의하면, Q-35 III형 결정은 안전성이 매우 불량하며, Q-35 I형 및 Q-35 II형 결정은 어느 것이나 건조조건하에서 탈수하여 무수물이 되지만, 공기중에 방치하면 다시 수분을 흡수하여 각각 Q-35 I형 결정 및 Q-35 II형 결정으로 회복되는 것이 확인되었다. 또, II형 결정은 에탄올 함유량 50%이하의 용매를 연합함으로써 I형 결정으로 일부 전이하는 것이 확인되었고, I형 결정은 건조(무수) 조건하에서는 결정수를 상실함에 의해 중량변화가 있지만, 고습도하에서는 현저한 흡습은 나타내지 않고, 또한 결정전이도 보이지 않으므로, 습식조입에 의한 제제화를 하는 경우는 I형 결정이 II형 결정보다도 우수하다고 할 수 있다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
저급알킬기가 치환된 피페라진기를 갖는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 본 기술의 화합물과 그 중간체는 이미 알려진 화합물로서, 그람양성균뿐만 아니라 녹농균을 포함한 그람음성균에 대해서도 강력한 항균활성을 갖는 우수한 항균제이며, 경구 또는 비경구적으로 투여했을 때 높은 혈중 농도를 갖는 안정성이 우수한 화합물로 알려져 있다. 본 기술의 화합물의 제조방법은 출발물질로부터 여러개의 복잡한 공정으로 이루어져 있기 때문에 공정을 수행하는데 시간이나 제조경비가 많이 들고, 더욱이 출발물질로 사용하는 2,3-디플루오로-6-니트로페놀 화합물도 2단계의 공정에 의해 제조되기 때문에 그 산업적 이용은 바람직하지 못하였다. 이에 본 기술에서는 종래 기술의 복잡한 공정을 거치지 않고도 간단하고 경제적인 방법으로 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체를 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공한다.2,3,4,5-테트라플루오르 벤조산을 출발물질로 하여, 여기에 메틸기를 도입하여 2,3,4,5-테트라플루오르 아세토페논을 얻고, 이를 N-아세틸-2-피롤리돈과 반응시켜 2,3,4,5-테트라플루오르 벤조일아세톤을 얻는다. 이 화합물을 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산 존재하에서 반응시킨 후 엘-알라닌올을 가하여 3-(2,3,4,5-테트라플루오르 벤조일)-4-[[(2s)-1-히드록시-2-프로필아미노]-3-부텐-2-온을 얻는다. 이 화합물에 알카리금속 하이드라이드, 알콕시드 또는 알카리금속 염기로 환상화반응을 하여 목적화합물중 하나인 6-아세틸-9,10-디플루오로-3(s)-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-d]-1,4-벤조옥사진을 얻는다. 이렇게 얻어진 목적화합물은 신규 물질로서 최종 목적화학물인 9-플루오로-3(s)-메틸-10-(4-메틸피라진-1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-d]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산을 제조하는 주요 중간체이다. 즉, 상기 얻어진 화합물에 피리디늄염을 반응시키고, 여기에 N-알킬 피페라진을 반응시킨 다음, 피리도벤조옥사진 핵의 6위치에 있는 4차 암모늄염을 산화시키거나 가수분해시켜 최종적으로 목적하는 화합물인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제조할 수 있다. 본 기술에 따르면 종래 기술의 복잡한 다단계 방법에 비하여 훨씬 간단하고 편리하며, 그에 따라 경제적인 면에서도 장점을 갖는다
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
저급알킬기가 치환된 피페라진기를 갖는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 본 기술의 화합물과 그 중간체는 이미 알려진 화합물로서, 그람양성균뿐만 아니라 녹농균을 포함한 그람음성균에 대해서도 강력한 항균활성을 갖는 우수한 항균제이며, 경구 또는 비경구적으로 투여했을 때 높은 혈중 농도를 갖는 안정성이 우수한 화합물로 알려져 있다. 본 기술의 화합물의 제조방법은 출발물질로부터 여러 개의 복잡한 공정으로 이루어져 있기 때문에 공정을 수행하는데 시간이나 제조경비가 많이 들고, 더욱이 출발물질로 사용하는 2,3-디플루오로-6-니트로페놀 화합물도 2단계의 공정에 의해 제조되기 때문에 그 산업적 이용은 바람직하지 못하였다. 이에 본 기술에서는 종래 기술의 복잡한 공정을 거치지 않고도 간단하고 경제적인 방법으로 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체를 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공한다. 2,3,4,5-테트라플루오르 벤조산을 출발물질로 하여, 이 화합물을 설폰화하여 생성되는 화합물을 분리하지 않고 바로 에틸시아노 아세테이트 아니온염을 반응시켜 2,3,4,5-테트라플루오르벤조일 아세토니트릴을 얻는다. 여기에 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산 존재하에서 반응시킨 후 엘-알라닌올을 가하여 1-시아노-2-[[(2s)-1-히드록시-2-프로필아미노]-1-(2,3,4,5-테트라플루오르 벤조일)에텐을 얻는다. 이 화합물에 알카리금속 하이드라이드, 알콕시드 또는 알카리금속 염기로 환상화반응을 하여 목적화합물중 하나인 9,10-디플루오로-3(s)-메틸-6-시아노-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-d]-1,4-벤조옥사진을 얻는다. 이렇게 얻어진 목적화합물은 신규 물질로서 최종 목적화학물인 9-플루오로-3(s)-메틸-10-(4-메틸피라진-1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-d]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산을 제조하는 주요 중간체이다. 즉, 상기 얻어진 화합물에 N-알킬 피페라진을 반응시킨 다음, 피리도벤조옥사진 핵의 6위치에 있는 시아노기를 산화시키거나 가수분해시켜 최종적으로 목적하는 화합물인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제조할 수 있다. 본 기술에 따르면 종래 기술의 복잡한 다단계 방법에 비하여 훨씬 간단하고 편리하며, 그에 따라 경제적인 면에서도 명백한 장점을 갖는다.
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- 특허법인충정
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- 2001-06-20
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
간질환 예방 및 치료효과를 갖는 신규한 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체에 관한 것으로, 특히 옥사인덴환의 2, 5, 및 7 위치가 치환된 새로운 화합물을 합성하여 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 나타내는 것을 제공한다. 본 기술에 의해 제조되는 신규 제니핀 유도체의 간보호 효과는 사염화탄소 모델과 D-갈락토사민 모델을 이용하여 확인하였는데, 랫트를 실험동물로 하여 본 기술의 신규화합물을 4일간 경구투여한 후 사염화탄소 및 D-갈락토사민 유발 간장해에 대한 화합물의 억제효과를 측정하였다. 그 결과 본 기술의 화합물은 간보호제로서 널리 공지되어있는 실리마린에 비해서도 우수한 간보호 효과를 가지고 있는 것으로 나타났다. 또한, 본 기술의 화합물의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용하여 급성독성시험을 실시한 결과, 1 회 경구투여시 각 화합물의 LD50 은 2,000mg/kg이상으로서 상당히 안전한 화합물로 평가되었다.인간의 신체장기중 생체내 대사가 가장 활발하게 일어나는 간에 바이러스나 각종 약품과 같은 유해물질, 영양부족 등 여러 다양한 원인에 의해 급성 또는 만성의 장애가 일어나면 지방간, 간염, 황달, 간경변, 간경화, 간암 등이 야기될 수 있다. 이러한 간질환 치료제로는 실리마린 말로틸레이트, 디디비, 플루메시놀 등이 보고되어 있다. 또한, 천연물에서 분리된 이리도이드 유도체인 피크로리브에 간보호 활성이 있다고 보고된 바 있으나, 간보호 활성을 갖는 이리도이드 유도체로서 본 기술에 따른 신규한 제니핀 유도체는 지금까지 공지된 바가 없다.제니핀 및 오쿠빈은 이리도이드 계통의 천연물로서 항B형 간염 바이러스 활성을 비롯하여 간보호작용, RNA 및 단백질 생합성의 억제, 해독활성 등의 생체활성도 가지고 있으며, 특히 제니핀의 경우 항암제로서의 유효성도 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물은 생체내에서 분해되어 디알데히드를 생성하면서 알부민 등 생체내 단백질의 아미노산 잔기와 결합함으로써, 뇨, 변 및 각종 장기를 푸른 빛으로 변화시키고 면역독성을 유발시키는 등의 부작용을 나타낸다. 본 기술에 의해 제조된 신규한 제니핀 유도체는 안전하면서도 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 지니고 있다.
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
간질환 예방 및 치료효과를 갖는 신규한 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체에 관한 것으로, 특히 옥사인덴환의 2, 5, 7 및 8 위치가 치환된 새로운 화합물을 합성하여 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 나타내는 것을 제공한다. 본 기술에 의해 제조되는 신규 제니핀 유도체의 간보호 효과는 사염화탄소 모델과 D-갈락토사민 모델을 이용하여 확인하였는데, 랫트를 실험동물로 하여 본 기술의 신규화합물을 4일간 경구투여한 후 사염화탄소 및 D-갈락토사민 유발 간장해에 대한 화합물의 억제효과를 측정하였다. 그 결과 본 기술의 화합물은 간보호제로서 널리 공지되어있는 실리마린에 비해서도 우수한 간보호 효과를 가지고 있는 것으로 나타났다. 또한, 본 기술의 화합물의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용하여 급성독성시험을 실시한 결과, 1 회 경구투여시 각 화합물의 LD50 은 2,000mg/kg이상으로서 상당히 안전한 화합물로 평가되었다.인간의 신체장기중 생체내 대사가 가장 활발하게 일어나는 간에 바이러스나 각종 약품과 같은 유해물질, 영양부족 등 여러 다양한 원인에 의해 급성 또는 만성의 장애가 일어나면 지방간, 간염, 황달, 간경변, 간경화, 간암 등이 야기될 수 있다. 이러한 간질환 치료제로는 실리마린 말로틸레이트, 디디비, 플루메시놀 등이 보고되어 있다. 또한, 천연물에서 분리된 이리도이드 유도체인 피크로리브에 간보호 활성이 있다고 보고된 바 있으나, 간보호 활성을 갖는 이리도이드 유도체로서 본 기술에 따른 신규한 제니핀 유도체는 지금까지 공지된 바가 없다.제니핀 및 오쿠빈은 이리도이드 계통의 천연물로서 항B형 간염 바이러스 활성을 비롯하여 간보호작용, RNA 및 단백질 생합성의 억제, 해독활성 등의 생체활성도 가지고 있으며, 특히 제니핀의 경우 항암제로서의 유효성도 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물은 생체내에서 분해되어 디알데히드를 생성하면서 알부민 등 생체내 단백질의 아미노산 잔기와 결합함으로써, 뇨, 변 및 각종 장기를 푸른 빛으로 변화시키고 면역독성을 유발시키는 등의 부작용을 나타낸다. 본 기술에 의해 제조된 신규한 제니핀 유도체는 안전하면서도 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 지니고 있다.
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
그람양성균, 그람음성균 모두에 대해 우수한 항균작용을 나타내는 우수한 항균제인 신규한 퀴놀론, 나프티리딘 및 벤조옥사진 유도체 및 그의 염과 그의 제조방법에 관한 것이다.종래 우수한 항균력과 광범한 항균스펙트럼을 나타내는 수많은 퀴놀론계 항균제가 개발되어 왔는데, 이들 기존의 퀴놀론계 항균제들은 항균력이 강한 반면 중추신경계에 대한 독성이 강하거나, 경구 흡수도가 낮거나 용해도가 나쁜 단점을 가지고 있어 만족스럽지는 못하였다.이에 본 기술에서는 퀴놀론계 모핵의 3-아미노 피롤리딘이 치환된 대부분의 종래 화합물들과는 달리, 3번 위치에 시클로프로필아미노기가 치환된 사이클릭아민 화합물을 도입함으로써, 그람양성균에 대해서뿐만 아니라 그람음성균에 대해서도 사이프로플록사신에 비해 동등 내지 훨씬 우수한 항균력을 나타내는 신규한 퀴놀론계 유도체를 제조하게 되었다.1963년 그람음성균에 의해 야기되는 요도염에 대한 치료제로 날리딕산이 소개된 이래 우수한 항균력과 광범위한 항균 스펙트럼을 가지는 수많은 퀴놀론 항균제가 개발되어 왔다.그 중에서도 특히 사이프로플록사신은 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 매우 강력한 항균력을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이외에도 오플록사신, 디플록사신, 로메플록사신 등의 많은 화합물이 개발되어 현재 임상중이거나 시판중에 있다.종래 그람음성균에 의해 야기되는 요도염에 대한 치료제로 날리딕산이 소개된 이래, 오플록사신, 디플록사신, 로메플록사신 등의 많은 퀴놀론계 항균제가 개발되어 현재 임상중이거나 시판중에 있으며, 그 중에서도 특히, 일반명이 사이프로플록사신인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산은 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 매우 강력한 항균력을 나타내는 것으로 알려져 있는데, 대부분 상기 문제점들이 있었다. 이에 본 기술의 퀴놀론 카르복실산 유도체, 즉 퀴놀론계 모핵의 3번 위치에는 치환된 시클로프로필아미노기를 도입시킨 신규한 퀴놀론계 유도체들은 그람양성 및 그람음성균에 대해 광범하고 강력한 항균 스펙트럼을 갖는 새로운 항균제로 유용하게 사용될 수 있다. 더욱이 본 기술에 따르는 신규화합물은 중추신경계에 대한 독성이 사이프로플록사신 등의 기존 퀴놀린계 항균제보다 훨씬 낮아 안전하게 사용할 수 있으며, 혈중농도, 반감기 및 경구 흡수도도 기존의 퀴놀론계 항균제보다 훨씬 우수하였다
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
비스테로이드성 소염진통제로서 위장관내 부작용이 극소화된 티아펜타렌 카르복실산의 에스테르 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 이 화합물의 유효성분을 함유하는 소염진통제의 조성물에 관한 것이다. 종래에 티아펜타렌 카르복실산 화합물 및 그 유도체들은, 동물실험에서 기존의 비스테로이드성 소염진통제에 비하여 뛰어난 항염증 효과를 나타내고 있으며 위장관 독성 면에서도 종래의 인도메타신보다는 우수하지만, 다른 비스테로이드성 소염진통제와 비교시 다소 높은 독성을 나타낸다고 알려져 있다. 이에 본 기술에서는 종래의 티아펜타렌 카르복실산 화합물을 바탕으로 하여 뛰어난 항염증 효과를 나타내며 위장관 독성을 경감시킨 화합물로서, 티아펜타렌 카르복실산의 에스테르 유도체를 합성하였으며, 이는 새로운 비스테로이드성 소염진통제로 유용하게 사용될 수 있다. 즉, 기술에 따르면 종래의 비스테로이드성 소염진통제인 인도메타신에 비해 우수한 항염증 효과와 안정성을 지니는 신규한 티아펜타렌 카르복시산의 에스테르 유도체가 제공된다약 100여년 전에 아스피린이 개발된 이후, 다양한 종류의 비스테로이드성 소염진통제들이 통증, 발열, 염증 및 관절염 치료제로서 광범위하게 사용되어져 왔다. 그러나 이들 약물의 장기간 사용은 심각한 위궤양, 출혈 등의 부작용을 나타내어 그 사용에 많은 제한을 받아 왔다. 이에 본 기술은 신규한 소염진통제로서 티아펜타렌 카르복실산의 에스테르 유도체를 합성하였으며, 그 효능을 조사하기 위해 카라게닌 유발수종 실험을 실시하였고, 위장관 손상도 등 독성을 알아보기 위해 소화기독성 실험과 급성독성실험을 시행한 결과, 종래 티아펜타렌 카르복실산 화합물과 비교하여 약효 면에서 동등 내지 우수하고, 부작용이 감소된 안전한 화합물이라는 것을 확인하였다
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
간질환 예방 및 치료효과를 갖는 신규한 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체에 관한 것으로, 특히 옥사인덴환의 2, 5, 및 7 위치가 치환된 새로운 화합물을 합성하여 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 나타내는 것을 제공한다. 본 기술에 의해 제조되는 신규 제니핀 유도체의 간보호 효과는 사염화탄소 모델과 D-갈락토사민 모델을 이용하여 확인하였는데, 랫트를 실험동물로 하여 본 기술의 신규화합물을 4일간 경구투여한 후 사염화탄소 및 D-갈락토사민 유발 간장해에 대한 화합물의 억제효과를 측정하였다. 그 결과 본 기술의 화합물은 간보호제로서 널리 공지되어있는 실리마린에 비해서도 우수한 간보호 효과를 가지고 있는 것으로 나타났다. 또한, 본 기술의 화합물의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용하여 급성독성시험을 실시한 결과, 1 회 경구투여시 각 화합물의 LD50 은 2,000mg/kg이상으로서 상당히 안전한 화합물로 평가되었다.인간의 신체장기중 생체내 대사가 가장 활발하게 일어나는 간에 바이러스나 각종 약품과 같은 유해물질, 영양부족 등 여러 다양한 원인에 의해 급성 또는 만성의 장애가 일어나면 지방간, 간염, 황달, 간경변, 간경화, 간암 등이 야기될 수 있다. 이러한 간질환 치료제로는 실리마린 말로틸레이트, 디디비, 플루메시놀 등이 보고되어 있다. 또한, 천연물에서 분리된 이리도이드 유도체인 피크로리브에 간보호 활성이 있다고 보고된 바 있으나, 간보호 활성을 갖는 이리도이드 유도체로서 본 기술에 따른 신규한 제니핀 유도체는 지금까지 공지된 바가 없다.제니핀 및 오쿠빈은 이리도이드 계통의 천연물로서 항B형 간염 바이러스 활성을 비롯하여 간보호작용, RNA 및 단백질 생합성의 억제, 해독활성 등의 생체활성도 가지고 있으며, 특히 제니핀의 경우 항암제로서의 유효성도 알려져 있다. 그러나, 이들 화합물은 생체내에서 분해되어 디알데히드를 생성하면서 알부민 등 생체내 단백질의 아미노산 잔기와 결합함으로써, 뇨, 변 및 각종 장기를 푸른 빛으로 변화시키고 면역독성을 유발시키는 등의 부작용을 나타낸다. 본 기술에 의해 제조된 신규한 제니핀 유도체는 안전하면서도 우수한 간질환 예방 및 치료효과를 지니고 있다.
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
그람양성균, 그람음성균 모두에 대해 우수한 항균작용을 나타내는 우수한 항균제인 신규한 퀴놀론, 나프티리딘 및 벤조옥사진 유도체 및 그의 염과 그의 제조방법에 관한 것이다.종래 우수한 항균력과 광범한 항균스펙트럼을 나타내는 수많은 퀴놀론계 항균제가 개발되어 왔는데, 이들 기존의 퀴놀론계 항균제들은 항균력이 강한 반면 중추신경계에 대한 독성이 강하거나, 경구 흡수도가 낮거나 용해도가 나쁜 단점을 가지고 있어 만족스럽지는 못하였다. 이에 본 기술에서는 퀴놀론계 모핵에 3-아미노 피롤리딘이 치환된 대부분의 종래 화합물들과는 달리, 3번 위치에 1,3-디아미노 사이클릭아민 화합물을 도입함으로써, 그람양성균에 대해서뿐만 아니라 그람음성균에 대해서도 사이프로플록사신에 비해 동등 내지 훨씬 우수한 항균력을 나타내는 신규한 퀴놀론계 유도체를 제조하게 되었다. 더욱이 본 기술에 따르는 신규화합물은 중추신경계에 대한 독성이 사이프로플록사신 등의 기존 퀴놀린계 항균제보다 훨씬 낮아 안전하게 사용할 수 있으며, 혈중농도, 반감기 및 경구 흡수도도 기존의 퀴놀론계 항균제보다 훨씬 우수하였다1963년 그람음성균에 의해 야기되는 요도염에 대한 치료제로 날리딕산이 소개된 이래 우수한 항균력과 광범위한 항균 스펙트럼을 가지는 수많은 퀴놀론 항균제가 개발되어 왔다.그 중에서도 특히 사이프로플록사신은 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 매우 강력한 항균력을 나타내는 것으로 알려져있다. 이외에도 오플록사신, 디플록사신, 로메플록사신 등의 많은 화합물이 개발되어 현재 임상중이거나 시판중에 있다. 종래 그람음성균에 의해 야기되는 요도염에 대한 치료제로 날리딕산이 소개된 이래, 오플록사신, 디플록사신, 로메플록사신 등의 많은 퀴놀론계 항균제가 개발되어 현재 임상중이거나 시판중에 있으며, 그 중에서도 특히, 일반명이 사이프로플록사신인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산은 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 매우 강력한 항균력을 나타내는 것으로 알려져 있는데, 대부분 상기 문제점들이 있었다. 이에 본 기술의 퀴놀론 카르복실산 유도체, 즉 퀴놀론계 모핵의 3번 위치에는 치환된 1,3-디아미노 사이클릭아민 화합물을 도입시킨 신규한 퀴놀론계 유도체들은 그람양성 및 그람음성균에 대해 광범하고 강력한 항균 스펙트럼을 갖는 새로운 항균제로 유용하게 사용될 수 있다
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- 2001-06-21
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생명과학 > 기타 유전자 공학
효모 사카로마이세스 세레비시에에서 재조합 인간 혈장알부민을 효율적으로 생산하기 위한 고효율 알부민 발현벡터 조립 및 이를 함유한 형질전환체의 배양 방법에 관한 것이다. 본 기술에서는 인체에 대해 병원성이 없고 내독소를 생산하지 않는 GRAS 미생물이며 현재 여러 효모 시스템 중에서 숙주-벡터 시스템이 가장 잘 확립되어 있는 효모 사카로마이세스 세레비시에를 숙주로 하여 분비 발현율이 우수한 재조합 알부민 발현 벡터를 개발하고 이로써 알부민 단백질을 높은 발현율로 생산할 수 있는 배양조건을 확립하고자 하였다. 이에 본 기술은 효모 사카로마이세스 세레비시에에서의 알부민 발현 벡터들을 제조하는 과정과 상기 발현 벡터를 함유한 효모 형질전환체의 선별, 이로부터 재조합 인간 혈장 알부민의 발현을 극대화하고 동시에 분비된 HSA의 분해를 최소화하여 고농도로 축적된 재조합 인간 혈장 알부민을 생산하는 공정으로 구성된다. 본 기술에 따르면 조립된 HSA 발현벡터로 형질전환된 효모균주를 완충용액이 첨가된 배지에서 배양하면 고효율로 발현분비된 재조합 HSA 단백질을, 분해되지 않은 완전한 형태로 배지에 축적된 상태로 얻을 수 있어, 의약산업상 매우 유용한 기술이 될 것이다인간 혈장알부민(HSA)은 585 개의 아미노산으로 이루어진 분자량 66.6 kDa 크기의 단백질이다. 혈장 단백질 함량의 약 60%를 차지하는 알부민은 혈장의 삼투압을 유지하는 역할과 더불어 지방산, 담즙 색소, 아미노산, 스테로이드 호르몬, 금속 이온들을 운반하는 역할을 한다. 알부민은 혈장 확장액의 대체용액으로 또는 출혈시 혈액보충액으로 사용되고 있어 의료학적으로 그 수요량이 크게 증가하고 있다. 현재까지 인간 혈장알부민은 혈액으로부터 분리 정제한 것을 주로 사용하고 있으나, 병원균이나 바이러스의 오염에 의한 안정성 문제가 최근 크게 대두되고 있어서 재조합 알부민의 대량생산이 절실히 필요하게 되었다. 본 기술은 효모 사카로마이세스 세레비시에 유래의 프로모터와 알부민 자체 또는 효모 유래의 분비 시그날을 포함한 알부민 cDNA를 포함한 알부민 발현벡터의 조립, 이를 함유한 형질 전환 효모의 선별, 완충액 또는 질소원의 첨가로 인해 배지 pH를 5-6으로 유지함으로써 형질전환체에서 발현분비된 알부민의 분해를 최소화시켜 인간 혈장알부민을 고효율로 배양 생산하는 방법으로써, 본 기술에 의해 재조합 알부민의 대량생산이 가능해 진
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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일반기술
생명과학 > 기타 유전자 공학
효모 한세눌라 폴리모르파에서 재조합 인간 혈청 알부민을 효율적으로 대량 생산하기 위한, 고효율 알부민 발현벡터 조립 및 이를 함유한 형질전환체의 제조 및 배양방법에 관한 것이다.본 기술에서는 메탄올 자화효모로서 높은 생산성 및 고농도 배양의 장점으로 인해 새로운 재조합 단백질 발현 시스템으로 각광을 받고 있는 효모 한세눌라 폴리모르파를 숙주로 하여 분비 발현율이 우수한 재조합 알부민 발현 벡터를 개발하고, 이 벡터들이 도입된 형질전환주의 선별 및 고효율 발현주의 선별을 통해 인간 혈청알부민을 제조하는 방법을 제공하자 하였다..따라서 본 기술은 메탄올 자화효모 한세눌라 폴리모르파를 숙주세포로 하여 인간 혈청 알부민을 발현시키는 데 적합한 발현벡터들을 조립하는 과정과 상기 발현벡터를 함유한 효모 형질전환체 선별, 이로부터 고효율 발현주를 선별하는 과정 및 고효율 발현주로부터 인간 혈청 알부민을 제조하는 방법으로 구성된다. 본 기술에 따르면 조립된 HSA 발현벡터로 형질전환시킨 고효율 생산 변이주에서 선별된 재조합 한세눌라 폴리모르파 변이주를 메탄올이 함유된 배지에서 배양시켜, 발현분비된 재조합 인간 혈청알부민을 대량으로 생산할 수 있으므로, 알부민의 수요가 급증하고 있는 의약산업상 매우 유용한 기술이 될 것이다인간 혈청알부민 (HSA)은 585개의 아미노산으로 이루어진 분자량 66.6 kDa 크기의 단백질이다. 혈장 단백질 함량의 약 60%를 차지하는 알부민은 혈장의 삼투압을 유지하는 역할과 더불어 지방산, 담즙 색소, 아미노산, 스테로이드 호르몬, 금속 이온들을 운반하는 역할을 한다. 알부민은 혈장확장액의 대체용액으로 또는 출혈시 혈액보충액으로 사용되고 있어 의료학적으로 그 수요량이 크게 증가하고 있다. 현재까지 인간 혈청알부민은 혈액으로부터 분리 정제한 것을 주로 사용하고 있으나, 병원균이나 바이러스의 오염에 의한 안정성 문제가 최근 크게 대두되고 있어서 재조합 알부민의 대량생산이 절실히 필요하게 되었다. 재조합 단백질 생산시 숙주 세포로서 효모 사카로마이세스 세레비시에가 갖는 단점들의 보완을 위하여 최근에 여러 효모 시스템이 대체숙주로서 개발되었다. 이들 중 효모 한세눌라 폴리모르파는 값 싼 원료물질인 메탄올을 에너지원과 탄소원으로 이용할 수 있어 경제성이 높고, 메탄올 대사에 관련되는 메탄올 옥시다제(MOX) 또는 알코올 옥시다제(AOX) 유전자의 프로모터와 같이 비교적 조절이 용이하면서도 매우 강력한 프로모터를 갖고 있어 산업적 응용 측면에서 응용성이 매우 높다. 또한 고농도 배양이 용이하고 형질 전환시 발현 목표유전자가 숙주의 염색체상으로 다수 도입되어 비선택 배지에서 도입된 발현벡터의 안정성이 뛰어난 장점이 있다. 본 기술은 효모 한세눌라 폴리모르파 DL-1 유래의 MOX 프로모터와 알부민 자체의 분비 시그날을 포함하는 알부민 cDNA를 이용하여 발현벡터를 조립하고, 이를 효모 한세눌라 폴리모르파에 도입하여 조립된 발현벡터가 염색체에 삽입된 형질 전환 효모를 선별, 발효 배양시켜 인간 혈청알부민을 고효율로 발현시켜 인간 혈청알부민을 대량 생산할 수 있는 방법이다
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
삼환계 아졸 화합물 중에서 진균증 치료 등에 탁월한 약효를 지니는 이트라코나졸의 경구용 제제 및 그의 제조방법이다. 본 기술에서는 이트라코나졸의 경구용 제제 개발을 위하여 이트라코나졸의 고체분산체를 제조하는 방법으로 용매법중 분무건조법을 적용하여 열에 의해 약제학적 안정성에 문제가 있는 용융법의 단점을 개선하였고, 제조공정 시간의 단축 및 제제의 수득율을 향상시켜 잔류유기용매가 잔존하지 않는 이트라코나졸 고체분산체를 제조함으로써 생체이용율이 향상된 이트라코나졸 경구용 제제를 개발하였다. 또한 담체로서 pH 의존성 방출성향을 갖는 이트라코나졸과 pH 의존성이며 친수성인 폴리머와의 고체분산체를 제조함으로써, 이트라코나졸의 흡수과정의 율속단계인 용출속도를 획기적으로 증가시켜 약물의 생체이용율을 높이고 음식물 섭취여부에 따른 약물의 생체이용율이 변화하는 현상을 감소시킬 수 있었다이트라코나졸은 항진균제로서 광범위한 스펙트럼을 나타내는 효과적이며 안전한 치료제로 인지되어 왔다. 이트라코나졸은 경구용, 주사제용, 외용제로 사용 가능한 광범위 항진균제라고 알려졌는데, 광범위한 조직분포 경향을 보이므로 통상적으로 경구로 투여되어 왔다. 그러나, 위액과 같은 낮은 pH에서만 이온화되는 pH 의존성 용해성을 갖는 것으로 알려졌고, 물이나 묽은 산용액에 대하여 극히 난용성이기 때문에 약물의 용해도와 생체이용율을 증가시키기 위한 많은 시도가 진행되어 왔다. 난용성 약물을 가용화하는 기술로는 난용성 약물의 용출속도를 증가시키기 위한 수단으로 약리적 활성이 없는 친수성 폴리머와의 고체분산체를 형성시키는 방법이 제시되어 왔다. 일반적으로 친수성 폴리머를 담체로 하여 고체분산체를 제조하는 방법으로는 용매법, 용융법, 용매-용융법 등이 있다. 이와 달리 본 기술에서 사용한 분무건조법은 용매에 용해된 약물과 담체가 매우 빠른 시간내에 분무 직후 건조되므로 제조시간이 매우 짧고, 제조온도를 낮은 온도로 유지시킴으로써 온도 상승에 의해 안정성에 영향을 미치지 않으므로 산업화에 매우 유리한 면이 있다.본 기술은 이트라코나졸 1중량부에 pH 의존성이고 불활성인 친수성 폴리머 0.5∼5.0 중량부를 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 중 1종 이상의 용매에 용해, 분산, 분무건조시켜 고체분산체를 형성하여 제조함으로써, 생체이용율이 향상된 이트라코나졸 경구용 제제의 제조방법이다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-23
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
천연에 풍부하게 존재하는 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여, 일명 오너-워즈워드-애몬스(HWE) 반응에 의해 (E)-엔올티오에테르 유도체를 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 종래 엔올티오에테르 유도체의 제조방법은, 첫째 출발물질로 사용되는(R)-부텐-1,3-디올 및 (R)-메틸-3-히드록시부틸레이트가 생화학적 전이반응을 거쳐 수득되는 고가의 화합물들이고, 둘째 합성 단계가 길고 복잡하며, 셋째 엔올티오에테르 유도체 합성시 E(트랜스)/Z(시스)의 비율이 2.5/1이하의 낮은 입체선택성을 나타낸다는 단점이 있기 때문에 이에 대한 개선이 요구되었다. 본 기술에서는 천연에 풍부하게 존재하는 저렴한 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 종래의 합성법보다 단순화된 3단계 반응에 의해 목적하는 (E)-엔올티오에테르 유도체를 높은 입체선택성으로 제조할 수 있는 방법을 개발하였다(E)-엔올티오에테르 유도체는, 강력한 항생작용을 발현하는 카르바페넴계 및 페넴계 β-락탐 항생물질들을 제조하는데 있어서 유용한 중간 화합물인 4-아세톡시아제티디논 유도체, 4-페닐티오아제티디논 유도체 및 4-페닐설폰아제티디논 유도체들의 합성에 있어서 중요한 중간체이다. 본 기술은 L-트레오닌을 출발물질로 하여, 유리 2차 히드록시기가 보호된 L-트레오닌 유도체를 닌히드린으로 감성화시켜 (2R)-2-(트리알킬실릴옥시)프로판알을 합성하고, 포스포네이트 일리드, 포스포늄 일리드 또는 포스핀옥사이드 일리드와 상기 수득된 알데히드를 반응시키는 HWE 반응에 의해 (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-페닐티오-1-부텐, (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-메톡시페닐티오)-1-부텐, (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-메틸페닐티오)-1-부텐 및 (E)-(3R)-3-트리알킬실릴옥시-1-(p-클로로페닐티오)-1-부텐과 같은 (E)-엔올티오에테르 유도체를 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 기술상의 제조방법은 종래 방법에 비해, 첫째, 값싼 α-아미노산인 L-트레오닌을 출발물질로 하여 짧은 제조공정을 거쳐 목적 화합물을 수득함으로써 제조원가 절감을 이루었으며, 둘째, 기존의 제조 방법에 비해 높은 입체선택성으로 (E)-엔올티오에테르 유도체들을 제조할 수 있는 장점이 있다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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