일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
6-O-메틸 에리트로마이신 A 즉, 클라리트로마이신의 제조방법 및 그 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것으로, 6-O-메틸 에리트로마이신 A는 항균제로서 종래의 에리트로마이신 A에 비해 산성조건하에서 보다 안정할 뿐만 아니라 보다 강력한 항균활성을 갖는다. 특히 이 화합물은 경구투여에 의해 여러 감염증 치료에 현저한 효과를 나타낸다. 아울러 최근에는 헬리코박터 필로리균에 대한 뛰어난 항균활성 때문에 더욱 주목받고 있다. 본 기술의 목적은 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조함에 있어서 종래의 방법에 비하여 산업적으로 편리하고 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다. 본 기술에 따르면, 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 적당한 산화제와 반응시킴으로써 옥시드화된 3-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 유도체를 간단하게 얻고, 이로부터 3-디메틸아민 옥시드 에리트로마이신 9-옥심 에테르 유도체를 2, 4 등의 히드록시기에 보호기를 붙이거나 또는 별다른 보호기를 붙이지 않고도 그대로 메틸화 반응을 진행하여 높은 선택성과 높은 수율로 6위치의 히드록시기에 메틸화를 할 수 있어 목적화합물을 고수율로 그리고 경제적으로 제조하는 것이 가능하게 되었다종래 에리트로마이신 A의 6위치 히드록시기를 메틸화시켜 6-O-메틸 에리트로마이신을 제조하는 방법으로서는 몇 개의 방법이 알려져 있다. 먼저 에리트로마이신 A 의 2-히드록시기의 수소원자 및 3-디메틸아미노기의 메틸기를 벤질옥시카르보닐기로 치환시킨 후, 생성된 화합물을 메틸화하는 방법은 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성이 없기 때문에 6위치 이외의 히드록시기에 메틸화된 부생성물이 다수 얻어지게 되며 매우 유해한 염화벤질옥시카보닐을 사용한다는 단점이 있다. 또, 벤질옥시카르보닐기로 치환된 화합물을 옥심유도체로 바꾼 후 이를 메틸화시키는 방법이 있지만, 6위치의 히드록시기에 대한 메틸화 반응의 선택성은 높지만, 6위치의 히드록시기를 메틸화시킨 후 나중에 다시 3-위치에 메틸화시키는 번거로운 과정을 거치게 되는 단점이 있다. 이외에도 여러 가지 제조방법이 있지만, 산업적으로 이용하기에는 곤란한 결점이 있다. 이에 본 기술에서는 에리트로마이신 A 옥심 유도체의 3-디메틸아미노기를 아민 옥시드 형태로 만들어 주면 통상의 방법들에서 필요한 2-과 4-히드록시기의 보호 없이도 6위치의 히드록시기에 높은 선택성으로 메틸화시킬 수 있음을 밝혀내었으며, 이때 생성된 3-디메틸아민옥시드는 메틸화 반응후 환원하여 원래의 3-디메틸아미노기로 쉽게 바꿀 수 있었다. 따라서 목적화합물을 고수율로 제조할 수 있다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-20
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
클라리트로마이신 즉, 6-O-메틸에리트로마이신 A 의 제 2형의 제법에 관한 것으로, 이 화합물은 항균제로서 에리트로마이신 A에 비해 산성조건하에서 보다 안정할 뿐만 아니라 보다 강력한 항균활성을 갖는다. 특히 이 화합물은 경구투여에 의해 여러 감염증 치료에 현저한 효과를 나타낸다. 아울러 최근에는 헤리코박터 파이롤리균에 대한 뛰어난 항균활성 때문에 더욱 주목받고 있다. 종래 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제 2형을 얻는 방법은 얻어진 제 1형을 80℃이상의 온도에서 진공건조하거나 위에서 열거한 유기용매이외의 유기용매나 혼합용매를 사용하는 것이다. 그러나, 이 혼합용매들은 대부분 시럽 무정형의 6-O-메틸에리트로마이신 A를 녹이는(용해) 능력이 낮아 용액을 가열하여 녹인 다음 끓는 상태에서 여과를 해야하는 단점이 있다. 이에 본 기술에서는 에리트로마이신 A에서부터 합성되어진 6-O-메틸에리트로마이신 A를 테트라히드로퓨란과 5-12개의 탄소수를 가진 히드로카본과 4-10개의 탄소수를 가진 에테르와의 혼합용매를 사용하여 6-O-메틸에리트로마이신 A 제 2형을 제조하는 방법을 제공한다.최근 6-O-메틸에리트로마이신 A의 원 개발사인 에보트에서는 6-O-메틸에리트로마이신 A는 두가지 형태의 결정형을 갖는다는 것을 발견했으며 그것들을 각각 “제 1형"과 “제 2형”으로 지정하였다. 그 각각의 결정형들은 적외선 분광법, DSC이나 분말 X-ray 회절법 등으로 구별할 수 있다. 제 2형을 얻는 방법은 제 1형을 거쳐서 얻는 방법과 직접 제 2형을 얻는 방법, 예를 들면 에탄올과 물의 혼합용매를 사용하거나 직쇄 혹은 가지달린 에테르와 히드로카본과의 혼합용매를 사용하는 것이다. 본 기술은 시럽 혹은 무정형의 불순물이 포함되어있는 6-O-메틸에리트로마이신 A로부터, 종래의 방법과 전혀 다르고 신규한 고리 에테르 화합물인 테트라히드로퓨란과 다른 유기용매의 혼합물을 사용하여 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제 2형을 얻는 방법을 제공한다. 즉, 6-O-메틸에리트로마이신 A를 고리 에테르인 테트라히드로퓨란에 용해시키고 얻어진 용액을 5-12개의 탄소수를 가진 히드로카본과 4-10개의 탄소수를 가진 에테르에서 선택된 용매와의 혼합용매로 처리하여 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제 2형을 제조하는 것이다. 본 기술에 따른 6-O-메틸에리트로마이신 A 제 2형으로의 전환방법은 환류시켜야 하는 번거로움과 용매증기의 발생을 억제할 수 있고 불순물의 침전을 용매들의 혼합비율을 조정함으로써 최소화시킴으로써 고순도 및 고수율의 6-O-메틸에리트로마이신 A 제 2형을 얻을 수 있다
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- 특허법인충정
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- 2001-05-20
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
페닐아세트아미드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 아미드의 질소에 치환된 아릴알킬기를 갖고, 페닐기에는 4-아미노에톡시기가 치환된 소염진통작용을 가지는 페닐아미드 유도체와 그의 산 부가염 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 최근 들어 고추속 식물의 과즙에 함유되어 있는 캡사이신이 진통효과를 가지고 있다는 것이 널리 알려져 있으며, 문헌상에도 천연 캡사이신(트란스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)과 합성 캡사이신(N-바닐릴-노난아미드)이 진통효과가 있는 약물로서 기술되어 있다. 또한, 캡사이신 및 그 유도체들에 대한 화학적, 약리학적 검토 결과들도 이미 밝혀져 있으며, 진통제 또는 소염제로 사용되기에 유용한 아미노에톡시벤질아민 유도체 등이 보고되어 있다. 그러나, 종래의 진통제들은 진통효과가 우수하면 마약성이 있고, 반면에 비마약성이면 진통효과가 떨어진다는 단점이 있었다. 이에 본 기술에서는 비마약성이면서도 동시에 종래의 화합물들과 비교해서 진통효과가 탁월할 뿐만 아니라, 소염작용까지 겸비한 신규한 화합물인 페닐아세트아미드 유도체 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 하는 새로운 소염진통제를 제공한다페닐아세트아미드 유도체 또는 그의 산부가염을 유효성분으로 하는 소염진통제로서, 본 기술의 페닐아세트아미드 유도체는 다음과 같은 과정을 거쳐 제조되게 된다. 디메틸벤질클로라이드의 화합물로부터 아민 유도체를 제조한 후, 이것을 페닐아세트산과 함께 분말화된 4Å 분자체의 존재하에서 150-160℃의 온도로 2-5시간 동안 가열시켜 아미드 유도체를 얻은 다음, 이것을 염기로서 NaH, 용매로서 테트라히드로퓨란을 사용하여 1,2-디브로모에탄과 반응시킨 후, 이어서 나트륨아미드(NaN3)와 반응시키면 아지드로 치환된 아지드 화합물이 얻어지게 되는데, 이때 촉매로서 n-Bu4NBr를, 용매로서 벤젠을 사용하여 용매의 비등점 온도에서 반응을 시킨다. 이와 같이 하여 얻어진 화합물을 수소 가압하에서 Pd-C를 촉매로 하여 환원시키면 목적화합물인 페닐아세트아미드 유도체가 얻어지게 된다. 본 기술의 페닐아세트아미드 유도체는 벤젠핵에 알킬기 및 메톡시기가 치환되었던 종래의 유도체와는 달리 여러 가지 관능기들이 아릴알킬기 및 메톡시기로 치환된 유도체인 것이다
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- 특허법인충정
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
진통 및 소염작용이 우수한 4-아미노페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그들의 제조방법에 관한 것이다. 캡사이신(capsaicin)이 진통효과를 가지고 있다는 사실은 잘 알려져 있다. 캡사이신은 고추속(capsicum) 식물의 과즙에 함유되어 있는 매운 성분으로 천연 캡사이신 외에도 합성 캡사이신(N-바닐릴-노난아미드)도 진통작용이 있는 약물로 밝혀져 있다. 또한, 4-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드 유도체 또는 N-{4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질}아미드 유도체들이 진통제 혹은 항자극제로서 유용한 화합물로 개발되었다. 그러나, 캡사이신 및 이와 유사한 구조의 화합물들은 진통효과가 있으나 캡사이신 특유의 자극성과 독성의 문제가 있다. 따라서, 본 기술은 캡사이신류 화합물의 4-위치의 산소를 아미노기로 변환시켜 독성 및 자극성이 완화되고 약리학적 및 생리학적으로 활성이 탁월한 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다. 즉, 본 기술에 따른 4-아미노페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 아미드와 4-아미노기의 질소에 다양한 치환기들이 도입됨으로써 종전 화합물보다 우수한 진통효과를 갖는다 4-아미노페닐아세트산과 아민 화합물을 반응시켜 4-아미노페닐아세트아미드 화합물을 제조하거나, 4-페닐아세트산을 아민화합물과 반응시켜 얻은 페닐아세트아미드를 니트로화시켜 4-니트로페닐아세트아미드를 수득한 다음 이 화합물을 환원시켜 4-아미노페닐아세트아미드 화합물을 제조하고, 이 화합물에 다양한 아미노 치환기를 도입시킴으로써 제조할 수 있다. 아실기의 도입은 통상적인 유기합성 방법으로 아실클로라이드와 적당한 염기를 사용하거나 디시클로헥실카보디이미드(DOC)등의 축합제를 사용하여 카르복실산과 직접 축합시켜 얻을 수도 있다. 우레아 또는 티오우레아 유도체는 시아네이트 또는 티오시아네이트의 알칼리 염과 반응시켜 얻을 수 있다. 4-위치에 피페라진기를 도입하는 방법으로 4-아미노페닐 아세트아미드와 비스(2-클로로에틸)아민을 톨루엔 등의 불활성 용매중에서 적당한 염기의 존재하에 반응시킨다. 즉, 본 기술은 4번 위치에 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 갖는 4-아미노페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서, 소염 및 진통 작용이 탁월한 화합물을 제공한다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-21
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일반기술
농림·수산 > 가축 사료영양
베타카로틴을 생성 축적하는 능력을 갖는 신규한 파피아속 효모 변이주를 개발하여 베타카로틴을 생산하는 방법으로, 적색의 아스탁산틴을 다량 생산하는 파피아 로도지마 ATCC 66272를 변이처리하여 베타카로틴에서 아스탁산틴으로의 생합성 경로를 차단시킴으로써 베타카로틴이 축적되는 황색변이주인 파피아 로도지마 YA-15를 제조하였다. 변이주를 배양하여 얻은 배양물을 세포벽 분해효소로 처리하고 건조하여 얻은 황색분말을 천연색소원하여 사료 조성물로 이용한다.베타카로틴은 노란색으로부터 오렌지색에 걸친 색깔을 나타내는 카로티노이드로서 동물과 사람에서 비타민 A의 전구체로서 작용하는 우수한 항산화제이며, 특정 종류의 암에 대해 예방 및 치료효과를 나타내고, 활성산소 및 광독성 분자들에 의해 일어나는 세포 또는 조직손상을 감소시키는 역할을 한다. 또한 빛에 노출되었을 때 특히 산화되기 쉬운 화합물을 안정화하는데도 이용된다. 신균주 파피아 로도지마YA-15는 적색 색소인 아스탁산틴을 생성 및 축적하는 파피아 로도지마를 돌연변이 처리하여 얻은 변이주로서, 아스탁산틴 대신에 베타카로틴 생성능을 갖는 점에 특징이 있다. 베타카로틴은 가축용 또는 양어용의 사료로 사용되며, 특히 황색을 부여할 수 있으므로 아름다운 외관을 추구하는 관상용 어류 또는 황색이 요구되는 기타 식용 어류의 사료로서 유용하게 사용될 수 있다.
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- 특허법인충정
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- 2001-05-16
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
위궤양 치료제인 오메프라졸의 중간체인 피리딘 유도체의 제조방법으로서, 피리딘 모핵의 4-NO2 기를 메톡시기로 치환시킴에 있어서 피리딘 모핵의 N-옥사이드 화합물을 사용하지 않고도 그 치환이 가능하다는 사실을 밝혀내었으며, 따라서 N-옥사이드 생성공정 및 4-NO2기를 메톡시기로 치환후의 N-옥사이드 환원공정이 필요없고, 전체적인 수율이 약 67% 이상으로 목적화합물을 제조할 수 있는 새로운 방법이다.종래의 2-하이드록시메틸 피리딘 유도체의 제조방법은 중간 생성물인 2-시아노피리딘 유도체를 과산화수소로 다시 산화시켜서 피리딘 모핵의 N-옥사이드로 전환시킨 후, 니트로기(NO2)를 메톡시기(CH3O)로 치환시키고, 다시 N-옥사이드를 환원시켜서 카르복실산 메틸에스테르 유도체를 제조하여야만 되는 번거로운 공정을 거쳐야만 하였으며 전체적인 수율이 약 28% 정도의 낮은 수율에 불과하였다. 이에 본 기술은 2-시아노피리딘 유도체의 니트로기를 메톡시기로 치환시킨 다음, 염기성 수용액 중에서 가수분해 반응시켜 카르복실산 메틸에스테르 유도체를 제조하고, 이를 메탄올 또는 에탄올과 산촉매하에서 반응시켜 피리딘 카르복실산의 메틸에스테르 또는 에틸에스테르 화합물을 제조한 다음, 환원제인 소디움보로하이드라이드를 사용하여 에스테르화된 부분을 환원시켜 목적화합물인 2-하이드록시메틸 피리딘 유도체를 고수율로 제조한다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-16
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
우수한 항균작용을 갖는 세펨 유도체(세포탁심)를 제조하는 새로운 방법으로 비스[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔릴)메틸]카보디이미드(BDC)와 1-히드록시-6-트리플루오로메틸벤조트리아졸(FOBT)을 사용하여 고순도의 세펨 유도체를 제조하는 간편한 방법을 제공한다. 세펨 유도체는 일반적으로 유기산과 7-아미노-세팔로스포란산(7-ACA) 또는 그 유도체를 반응시켜 합성될 수 있다. 종래에는 유기산의 반응성 아미드 및 혼합 산무수물을 제조하는 것에 의한 활성화 방법으로 유기산의 아민기를 보호한 다음 아실화 반응을 시키고 나서 다시 보호기를 제거하여야 하는 번거로움이 따른다. 본 기술은 유기산의 아미노기를 보호하지 않고 실온에서 반응성 유도체로 전환시켜 이를 반응액으로부터 분리해낼 필요없이 7-아미노세팔로스포란산과 온화한 온도조건에서 아실화 반응을 정량적으로 수행시킨 후 고순도의 목적물을 분리해낼 수 있으므로 종래의 기술에 비해 경제적이고 공업적 생산 공정에 유용하여, 산업화에 매우 유리하다종래의 세펨유도체의 제조방법은 유기산의 2-피리딘티오에스테르, 2-벤조티아졸에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르를 제조한 다음 아실화 반응을 수행하여 목적화합물을 제조한다. 이와 같은 반응성 에스테르 화합물의 제조시에 축합제로서, 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 등을 사용할 수 있는데, 이 방법을 이용하여 산업적 규모로 세펨 유도체를 제조하고자 하는 경우, 생성된 유기산의 반응성 에스테르를 분리해 낸 후 다시 7-ACA나 그의 유도체와 반응시켜야 하는 번거로움이 있을 뿐 아니라, 목적하는 세펨 유도체에 소량의 디시클로헥실우레아(DCU)가 부산물로 함유되므로, 이를 완전히 제거하는데 어려움이 있었다. 본 기술에서는 축합제를 이용한 아실화 반응을 이용하여, 유기산의 아민기를 보호하지 않고 온화한 온도조건에서 반응성 유도체로 전환시킨 후 이를 직접 아실화 반응시켜 고순도의 목적물을 수득할 수 있으므로 종래의 방법에 비해 경제적이며 공업적으로 세펨유도체의 제조가 가능하다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-16
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항생물질로써 유용하게 사용되는 세팔로스포린계 항생제의 제조를 위한 중간체로써 광범위하게 사용될 수 있는 티아졸릴아세트산의 새로운 활성 트리아진 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 세팔로스포린 화합물들은 일반적으로 티아졸릴아세트산 화합물과 7-아미노세팔로스포란산의 베타락탐 핵의 아미노기의 아실화반응에 의해 아미드 결합을 형성시킴으로써 제조되는 것을 알려져 있다. 본 기술에서는 종래 세팔로스포린 화합물의 제조공정중, 활성에스테르화 방법의 단점을 해소시키고 보다 효율적으로 세팔로스포린 화합물을 제조할 수 있는 유용한 중간체를 개발하고자 하였으며, 이에 신규한 티아졸릴아세트산의 활성 트리아진 유도체를 제조하고, 이 화합물을 중간체로 사용하여 세팔로스포란산과 반응시킴으로써 유용한 세팔로스포린계 항생제를 효율적으로 제조할 수 있음을 밝혀내었다. 본 기술에 따라 제공되는 활성 티아졸트리아진 유도체는 반응성이 매우 크고 대단히 안정하여 통상의 산,염기를 이용하여 정제가 용이하고, 취급이 쉬우며 거의 정량적인 수율로 수득되고, 또한 순도면에서도 HPLC 상에서 98%이상의 고순도로 수득되므로 추가의 정제단계를 수행할 필요없이 바로 다음 반응에 사용하여도 충분하고, 세팔로스포란산과의 반응시간 또한 매우 짧아 세팔로스포린 제조분야에서 중간체로 사용할 수 있는 대단히 실용적인 화합물이다활성 티아졸트리아진 유도체는 아미노티아졸아세트산 화합물을 트리아진 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 활성 에스테르를 중간체로 사용하여 세팔로스포린 화합물을 제조함으로써 다음과 같은 장점이 있다. 첫째, 제조가 용이하고 사용이 간편하며 화학적으로 안정한 트리아진 화합물을 사용하여 활성 티아졸트리아진 유도체를 거의 정량적인 높은 수율로 선택적으로 제조하였으며, 둘째, 본 기술의 활성 티아졸트리아진 유도체는 여러 가지 유기용매에 대하여 용해가 매우 잘 되기 때문에 아실화 반응이 균일계 반응으로 진행되어 단시간에 부반응 없이 반응이 완료되고, 셋째, 산염화물이나 혼합 산무수물과는 달리 반응성 활성에스테르 화합물인 본 기술의 화합물은 상온에서 대단히 안정하므로 분리하여 상품화 할 수 있고, 넷째, 반응이 실온에서 수행될 수 있으며, 다섯째, 아미노기를 보호하지 않고도 부반응없이 반응이 거의 정량적으로 진행되기 때문에 티아졸릴아세트산의 아미노 그룹을 보호하여 반응시킨 다음 다시 보호그룹을 제거하는 비경제적인 다단계 제조법이 필요 없으며, 여섯째, 반응이 완료되면 쉽게 미반응 물질들을 제거할 수 있으므로 기존의 방법보다 제조시설을 간단히 할 수 있고, 까다로운 공정이 없으므로 경제적이고도 새로운 아실화 방법이라고 할 수 있다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
알코올 또는 티올 화합물을 촉매 존재하에 카보디이미드 화합물과 반응시켜 디페닐메틸 그룹을 갖는 신규 화합물을 제조한 다음, 이를 에스테르화제로 사용하여 간편하게 세팔로스포린 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 현재까지 세팔로스포린 화합물의 카복실산을 간단하고 안전하게 에스테르화하는 방법은 개발되지 못하였으며, 더욱이 대량생산에 적용시킬 수 있는 방법은 전무한 실정이다. 이에 본 기술에서는 종래 기술들의 문제점을 개선하여 보다 온화한 조건에서 이중결합의 위치전이 없이 간편하게 세팔로스포린 유도체의 카복실산을 에스테르화하는 방법을 개발하여 산업적으로 적용하고자 하였으며, 그 결과 본 기술에 의해 제조된 디페닐메틸 그룹을 갖는 신규한 화합물을 에스테르화제로 사용함으로써 효율적이고도 경제적인 에스테르화 방법을 제공하게 되었다.따라서, 본 기술에 따른 신규한 에스테르화제 화합물 및 이 화합물을 이용한 세팔로스포린 유도체의 제조방법은 세팔로스포린계 항생제분야에서 매우 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다1. 저렴하고 용이하게 구입 가능한 원료를 이용하여 중성의 매우 온화한 조건에서 목적하는 세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있다.2. 에스테르화제로 사용되는 신규 화합물이 매우 안정하여 건냉암소에 보관할 경우 6개월 이상의 장기보관이 가능하다.3. 신규한 에스테르화제를 제조한 후, 필요에 따라 이를 분리하지 않고 한 용기내에서 연속반응(One-pot Reaction)을 수행하여 목적 화합물을 제조할 수 있다.4. 신규한 에스테르화제를 제조하기 위한 반응이 유기용매 부재하에 직접 반응물을 접촉시켜 이루어질 수 있어 폐수발생을 극적으로 줄일 수 있을 뿐 아니라, 전체 반응이 거의 실온에서 이루어질 수 있는 등 공업적으로 적용하기에 매우 용이하다.5. 세팔로스포린 유도체의 에스테르화 반응에 있어서 심각한 문제점으로 대두되고 있는 이중결합 위치의 전이가 본 기술에 따른 방법에서는 전혀 발생하지 않는다.6. 목적화합물을 제조하는 반응이 완료된 후 생성된 우레아 유도체가 반응후 반응액에 잘 녹지 않기 때문에 간단한 여과공정으로 제거할 수 있어 목적하는 반응생성물의 단리가 매우 용이하
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
본 기술은 항균제로 유용한 신규한 2-(2-치환된 비닐피롤리딘-4-일)티오카바페넴 유도체, 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.명세세 오본 기술은 박테리아 감염성 질환에 대한 치료제로써 유용한 다음구조식(I)의 신규한 2-(2-치환된 비닐피롤리딘-4-일)티오카바페넴 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.명세서 오
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- 특허법인충정
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- 2001-04-21
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
세프포독심 프록세틸은 C-3위치에 메톡시메틸기와 C-4 카복실산을 에스테르화 시킨 pro-drug type의 3세대 경구용 항생제이다. 주요 중간체인 7-아미노- 3-메톡시메틸세팔로스포린산(7-AMCA)은 핵심 기술중 하나이며, 중간체인 7-AMCA와 아미노티아졸아세트산을 활성화시약을 사용하여 축합시켜 세프포독심을 제조하고 이소프로필요오드메틸카보네이트와 염기존재하에서 에스테르화시켜 curde세프포독심프록세틸을 얻고, 이를 정제하여 완제품인 세프포독심프록세틸을 제조한다. 본제품은 3세대 경구용항생제로 사용과 복용이 간편하고 그람양성균, 그람음성균에 대해 광범위한 활성을 나타내며, β-락타마제에 대한 안정성이 크고 경구흡수도가 높아 그 시장이 크게 증가하고 있다. 본 기술은 Δ2 이성체의 생성이 없이 목적하는 Δ3 이성체 형태의 세팔로스포린 유도체를 단시간내에 고수율로 제조할 수 있는 경제적인 방법이다. 즉, 상간이동촉매(Phase Transfer Catalyst)인 테트라-n-부틸암모늄염을 사용하여 세펨 유도체로부터 세펨 에스테르의 제조시에 부반응으로 생성되는 Δ2 세펨 이성체의 생성을 거의 완전히 억제하고 고수율 및 고순도로 세펨 에스테르 유도체를 생성시키고, 이 화합물 또는 그의 안정한 염을 티아졸릴아세트산의 고활성 반응성 에스테르 유도체를 이용하여 아실화시킴으로써 아미노보호기의 사용이나 그의 제거공정을 배제하고 단시간의 반응공정으로 목적하는 세펨 유도체를 현저히 개선된 수율로 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공한다. 본 기술은, 선행기술의 방법에 따라 경구용 세팔로스포린 에스테르 프로드럭을 제조하는 경우에 야기되었던 Δ2 이성체의 생성을 현저히 억제함으로써, 최종 생성물의 수율과 순도를 현저히 높일 수 있고 아실화 반응시에 이탈된 활성화기를 쉽게 제거할 수 있어, 경제적이고 단순화된 공정을 제공한다세프포독심프록세틸의 제조에 있어서 세파계 중간체 원료인 7-AMCA의 제조기술은 핵심기술중의 하나이며 7-AMCA는 7-ACA로부터 산촉매하에서 β-락탐화합물의 락톤화를 피하여 제조한다. 수득된 7-AMCA와 아미노 티아졸아세트산의 축합반응을 통해 높은 수율로 세프독심을 제조한다. pro-drug type의 경구용 항생제 개발시 가장 고난도 기술이 요구되어지는 세팔로스포린산의 에스테르화 반응은 상간이동촉매외 극성 유기용매 존재하에서 실시하므로써 부반응인 △2이성체 생성을 억제하고 원하는 △3이성체인 세프포독심프록세틸을 고수율과 고순도로 제조하였다. 즉, 본 기술은 세파중간체인 7-AMCA의 제조와 △2이성체 생성없이 세프포독심프록세틸을 제조하는데 그 특징이 있다. 국내에서 시판되는 세프포독심 프록세틸의 시장규모는 단일품목으로 44.9억원(2000년 기준)이며, 전량 일본으로부터 완제품 형태로 수입하여 판매하고 있다. 해외시장은 2.07억불(1999년 기준)로 이중 일본이 1.06억불(1999년 기준)이고, 미국의 경우1.01억불(1999년 기준)로 그시장성이 매우 크다. 본 기술상의 특장점은 다음과 같다. 첫째, 상간이동촉매인 화학식 3 의 화합물을 사용하기 때문에 부반응으로 인한 Δ2 세펨 이성체의 생성없이 목적하는 Δ3 세펨 이성체만을 생성시킴으로써 Δ2 이성체를 분리 및 정제하기 위한 까다롭고 복잡한 공정이 필요없이 고순도 및 고수율로 목적하는 Δ3 세펨 에스테르 유도체를 수득할 수 있으며, 둘째, 제조가 용이하고 사용이 간편하며 실온에서 장시간 보관이 가능한 대단히 안정한 형태인 티아졸아세트산 활성 에스테르를 사용하여 세펨 에스테르 유도체를 아실화시킴으로써 고수율로 경구용 세팔로스포린 유도체를 수득할 수 있고, 셋째, 티아졸아세트산 활성 에스테르를 사용함으로써 세펨 에스테르의 아미노기를 보호하지 않고도 부반응이 일어나지 않고, 반응 또한 거의 정량적으로 진행하여 여타의 아미노 보호기를 사용한 경우보다 높은 수율로 목적화합물을 수득할 수 있고, 또한 반응후에 유리된 활성화기도 쉽게 제거할 수 있다는 이점을 갖고 있다.
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-20
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
카바페넴계 항생제의 제조를 위한 중요한 중간체로 사용될 수 있는 3-치환된-7-옥소-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것으로 카바페넴계 항생제는 인간과 동물의 박테리아 감염성 질환의 치료를 위한 항생제로 유용하게 사용될 수 있는 화합물로서 그람양성균과 그람양성균 및 대장균에 대해 매우 우수한 항균력을 나타내는 비고전적 베타락탐계 항생제이다. 종래에 알려진 목적화합물의 제조방법은 공정이 대단히 길고, 그 수율 또한 낮아 산업적으로 이용하기 곤란하였다. 이에 종래 기술의 문제점을 개선하고 간편하고도 짧은 공정의 제조방법을 제공하고자 하였으며, 그 결과 합리적 이탈기를 가지는 새로운 카바페넴 중간체를 개발하였다. 즉, 본 기술이 제공하는 3-치환된-7-옥소-1-아자비사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-2-카복실레이트 화합물은 종래 기술에서 문제가 되었던 부반응이 없이 간단한 방법에 의해 화학식 2 의 카바페넴계 항생제를 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 유용한 중간체 화합물이다카바페넴계 항생제는 토양 미생물인 스트렙토마이세스 카틀레야로부터 미생물 발효 및 정제과정을 통해 카바페넴의 모핵을 갖는 티에나마이신을 수득할 수는 있지만 이와 같이 스트렙토마이세스 카틀레야로부터 분리하는 경우에는 발효수율이 낮아 실제 산업적 목적으로는 이를 원료로 사용할 수 없기 때문에 합성적 방법을 통해서 얻어야 한다. 그러나 종래의 제조방법은 그 공정이 대단히 길어 산업적 이용이 불가능하고 각각의 반응단계별 조작이 대단히 어려우며, 입체화학적으로 사용할 수 없는 이성체가 많이 생겨 이의 분리 정제가 어렵고, 수율 또한 낮은 단점을 가지고 있다. 특히 카바페넴계 항생제의 주요 중간체인 디페닐포스포릴 이탈기가 도입된 2-옥사카바페넴 화합물은 후속반응에서 티올 유도체와 축합반응시킬 때, 반응이 전부 진행되지 않기 때문에 축합 수율이 낮고, 이탈된 디페닐포스포릴기와 많은 부반응으로 인해 실리카겔을 사용한 칼럼크로마토그래피를 이용하여 정제해야하기 때문에 공정상의 어려운 문제가 있다. 따라서, 본 기술에서는 2-옥사카바페넴 화합물을 트리아진 유도체와 반응시켜, 종래의 디페닐포스포릴 이탈기가 아닌 다양한 트리아지닐 그룹을 이탈기로서 도입시킴으로써, 카바페넴 중간체 화합물을 간편하고 짧은 공정으로 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
세팔로스포린계 항생제의 합성중간체 제조방법에 관한 것으로, 본 기술의 화합물은 세팔로스포린계 항생물질의 합성에 필수적인 전구물질로서 매우 중요한 중간체이다. 종래 본 목적화합물의 제조방법들은 불필요한 락톤화합물이 다량으로 생성되어 별도의 정제과정이 요구되는 등 공정 및 수율상의 문제점이 많았다. 이에 본 기술은 이러한 선행기술들의 문제점을 개선하고자 하였으며, 그 결과 완충용액을 사용하여 반응액의 pH 변화를 억제함으로써 불필요한 락톤화합물이 생성되지 않게 하고, 반응조건을 완화시킬 수 있음을 밝혀내었다. 즉, 본 기술은 세팔로스포린 중간체를 제조함에 있어서 부반응 물질인 락톤화합물의 생성을 근본적으로 억제하는 경제적인 새로운 제조방법을 제공한다. 본 기술에 의하면, 종래의 방법에서는 불가피한 부반응 물질인 락톤화합물의 생성 및 강염기의 사용에 따른 베타-락탐환의 분해산물의 생성을 억제하였고, 또한 종래에 비해 획기적인 90%의 수율로 목적하는 세팔로스포린 중간체를 합성할 수 있어 수율증가에 따라 제조원가를 낮춤으로써 효율적이고 경제적인 합성방법이 제공된다. 따라서 본 기술에 따른 목적화합물의 제조방법은 세팔로스포린계 항생제의 산업적인 생산에 적용할 수 있는 유용한 방법이 될 것으로 기대된다종래의 제조방법을 보면 우선 7-아미노 세팔로스포린산을 H2O/MeOH 존재하에서 가성소다로 가수분해하여 아세틸 그룹을 제거하고 7-아미노 그룹을 보호하기 위해 염기 존재하에 해당 아실화제를 반응시켜 목적하는 화합물을 합성하는 방법이 있다. 그러나 이 방법은 반응조건에 매우 민감하여 염기에 불안정한 베타-락탐환이 개열되는 문제점이 있으며, 아실화제를 이용한 아실화 반응시 락톤 화합물이 30%이상 생성되었으며, 총 수율이 50% 수준을 넘지 못하고 있다.한편, 7-아미노-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산과 페닐아세틸클로라이드를 반응시켜 목적 화합물인 7-페닐아세트아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4카복실산을 합성하는 방법이 있다. 그러나, 상기 방법도 불필요한 락톤 화합물이 30%이상 생성되었으며, 분리정제과정을 통하여 목적 화합물을 단지 50%의 수율로 얻을 수 있었다. 따라서 종래의 방법은 불필요한 락톤화합물이 다량으로 생성되어 별도의 정제과정이 필요하므로, 공정상의 번거로움 및 수율 저하를 초래하고 이로 인한 제조경비의 증가 등의 문제로 인해 산업적으로 적용할 수 있는 경제적인 방법이라고는 할 수 없다. 이에, 본 기술은 종래 불가피한 부반응 물질인 락톤 화합물과 베타-락탐환의 분해산물의 생성을 획기적으로 억제하고, 세팔로스포린 중간체를 고수율로 얻을 수 있는 방법이다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-21
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
세펨산 유도체를 카르복실기 활성화시약인 세슘카보네이트 또는 세슘하이드로겐카보네이트를 사용하여 알킬할라이드와 O-알킬화 반응시켜 광범위 항생제인 세펨 유도체를 제조하는 새로운 방법이다. 출발물질인 세펨산 유도체를 아미노티아졸기의 아민기를 보호하지 않고 유리아미노기가 존재하는 형태로 유기용매중에서 특정의 카르복실기 활성화시약을 이용하여 제조하므로써 △2 이성체가 거의 또는 전혀 생성되지 않고 목적하는 △3 이성체 형태인 세펨에스테르 프로드럭을 제조할 수 있는 방법을 제공한다.종래의 제조방법은 먼저 세펨산을 불활성 유기 용매하에서 염기를 사용하여 빙냉하에서 알킬카보네이트와 반응시켜 △3 이성체를 얻은 후 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하는 방법이 있고, 또 세펨산의 금속염을 불활성 유기용매 하에서 알킬카보네이트와 반응시켜 △3 이성체를 얻는 방법이 있다. 그러나, 이 방법들은 △2 이성체의 생성을 억제할 수 없으며 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제해도 순수하게 △3 이성체만 얻어내는 것이 어렵다. 한편, 출발물질로서 세펨산 대신에 세펨금속염을 사용하여 세펨에스테르 유도체를 제조하는 방법이 있으나, 이 방법은 특정한 용매계를 가지는 반응계에서 제한된 종류의 알킬할라이드를 사용함으로써 특정 종류의 세펨유도체의 경우에만 제한적으로 △3 이성체가 △2 이성체로 전환되는 것을 막을 수 있을 뿐이다. 이에 비해 본 기술의 카르복실기 활성화 시약인 세슘카보네이트 또는 세슘하이드로겐카보네이트는 세펨유도체의 카르복실기를 강력하게 활성화시키므로 낮은 온도에서 효과적으로 알킬할라이드와 반응하여 O-알킬화 반응을 쉽게 하므로 △2 이성체가 거의 생성되지 않고 목적하는 △3 이성체가 대부분 생성되는 장점이 있다. 따라서 본 기술에 따르면, 세펨산 유도체를 사용하여 세펨염 형태의 중간체를 분리하지 않고 한 용기내(one pot reaction)에서 제조반응을 수행하여 낮은 온도 조건에서 알킬 할라이드와 짧은 시간동안 반응시켜 보호기 도입, 제거 공정 및 목적물의 정제공정 없이 원하는 △3 이성체 형태의 세펨 에스테르 유도체를 높은 수율 및 높은 순도로 얻을 수 있다.
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-21
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
3-포르밀리파마이신 SV를 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합용매내에서 1-아미노-4-사이클로알킬피페라진 화합물과 반응시킨 후, 결정화시켜 생성화합물을 분리함으로써 피페라지닐이미노 리파마이신을 제조하는 방법이다. 본 제법은 용해도가 우수한 혼합용매를 사용하므로 작업시간이 단축되고 고가의 테트라하이드로푸란 대신에 가격이 저렴한 메탄올로 일부가 대체되기 때문에 원가 및 환경적인 측면에서 우월성이 인정되며, 이후 공정에서도 건조공정이 없고 에틸아세테이트를 사용하지 않으므로 작업공정을 단순화시킬 수 있으며 원가 및 환경적인 면에서 획기적이라 할 수 있다. 또한 결정이 0∼30℃에서 유도되므로 탈수가 양호하여 용매손실은 물론 작업환경이 아주 양호하고 90%이상의 고수율로 좋은 결정을 얻을 수 있으므로 종래 기술에 비해 개선된 제조방법이다.리파마이신류에는 항균활성을 나타내는 여러 가지 많은 화합물들이 있는데, 이 중 1-아미노-4-메틸피페라진과 3-포르밀리파마이신 SV와의 축합물질(리팜피신)은 전염병, 폐결핵 및 나병의 화학요법제로 널리 이용되고 있다. 또한, 1-아미노-4-사이클로펜틸피페라진과 3-포르밀리파마이신 SV와의 축합물질(리파펜틴)은 독성이 적고 광범위 스펙트럼의 항균능을 가지며, 급성 폐질환 치료에 유용할 뿐만 아니라, 마이코박테리움 아비움에 대해 항균력을 가지고 있으며, 마이코박테리움 투버쿨로시스에 대해 리팜피신보다 10배 정도의 효력이 있다고 알려졌다. 종래 피페라지닐이미노 리파마이신의 제조방법을 보면, 3-포르밀리파마이신 SV를 녹이는데 고가의 테트라하이드로푸란을 사용하였으며, 이후 정제공정에서는 진공하에서 반응용매인 테트라하이드로푸란을 완전히 증발시켜야 하는데, 이때 생성물이 열에 의해 변화될 수 있는 가능성이 높고, 불순물의 생성율이 높으며 에너지손실은 물론 환경파괴를 야기할 수 있다. 더욱이, 이 방법은 제조원가가 높고 공정이 복잡함은 물론 작업환경이 까다로우며 수율이 55%밖에 되지 않는 등의 단점이 있다. 본 기술은 이러한 단점을 극복하여, 제조공정이 보다 단순화되고 생성물의 수율이 향상된 피페라지닐이미노 리파마이신의 제조방법을 제공한다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-16
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
(S)-7-메틸캄토테신을 산 존재하에 포름알데하이드원과 아민류를 사용하여 만니히 반응(Mannich Reaction)을 시킴으로써 간단한 공정으로 뛰어난 항암효과를 지닌 캄토테신 유도체를 제조하는 방법으로, 종래에 7-아미노에틸 캄토테신 유도체와 전합성을 통한 그의 합성법이 보고된 바 있으나 제조공정이 복잡하여 보다 간편한 공정으로 캄토테신 유도체를 대량 생산하는 방법이 요구되었다. 즉, 본 기술은 캄토테신 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것으로, 뛰어난 항암효과를 갖는 7-위치에 치환된 캄토테신 유도체를 보다 간편하고 경제적으로 합성할 수 있는 방법이다캄토테신은 1966년 캄토테카 아쿠미나타라는 식물의 줄기에서 최초로 분리동정된 이래 많은 연구가 진행되어 왔다. 임상실험 결과 독성이 심하여 약으로 개발되지는 못하였으나 1985년 토포아이소머라아제 I 을 억제한다는 특이한 약물 작용기전을 발표하면서 새로운 관심을 끌게 되었다. 최근, 캄토테신의 독성은 감소시키고 약효를 증가시키기 위해 그 유도체에 대한 많은 연구가 진행되어 왔으며 그 중에서 1986년 일본 야쿠르트 혼샤에 의해 합성된 CPT-11 (irinotecan)이 임상시험 결과 우수한 항암 활성 및 낮은 독성을 나타내는 것으로 보고되었다. 그 외 스미스클라인 비참사에서 개발된 토포테칸 (topotecan), 글락소에서 개발된 MDO-캄토테신, 9-아미노캄토테신 등이 있으며, 이 중 CPT-11과 토포테칸(topotecan)이 상품화되었다. 이에 본 기술은 (S)-7-메틸캄토테신을 사용하여 복잡한 제조공정을 간단히 함으로써 항암효능이 뛰어난 캄토테신 유도체를 대량으로 생산하는 방법이다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-06-21
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
혈관신생저해작용을 갖는 새로운 물질인 5-데메톡시푸마질롤 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다. 현재까지 혈관신생을 저해하는 푸마질린계 화합물들은 많이 보고되어 있다. 예를 들어, 토양시료로부터 분리된 생산균주 아스퍼길루스 푸미가투스를 배양하면 혈관신생 저해작용을 갖는 푸마질린이 생산되는 것으로 알려져 있다. 이외에도 6-아미노-6-데옥시 푸마질롤, 6-아실, 6-O-술포닐, 6-O-알킬, 6-O-알킬, 6-O-(N-치환된 카바모일) 푸마질롤 등이 혈관신생 저해작용을 나타내는 것으로 보고 되어있다. 그러나 보다 독성이 적고 보다 뛰어난 효과를 갖는 혈관신생 저해제의 지속적인 개발이 요구되고 있다. 이에 본 기술에서는 종래보다 우수한 혈관신생 저해효과를 가지면서 안전한 화합물로서, 5-데메톡시푸마질롤에서 유도되는 신규한 5-데메톡시푸마질롤 유도체를 개발하게 되었다. 본 기술의 목적화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있으며, 대표적으로는 카바모일반응, 아실화반응 및 카보네이트화 반응 등을 통해 제조할 수 있다. 본 기술에 의해 제조되는 5-데메톡시푸마질롤 유도체 또는 그의 염은 우수한 혈관신생 저해효과를 가짐으로써 항암제 또는 암전이 억제제로 사용하거나, 류머티스 관절염, 건선 및 당뇨병성 망막증 등의 치료제로서 사용할 수 있다혈관신생(angiogenesis)이란 새로운 모세혈관이 생성되는 현상으로 이는 정상적인 생리작용의 하나일 뿐 아니라 다양한 질병에서 일어나는 병적인 현상의 하나이다. 혈관신생은 고형암의 성장과 전이, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 건선 등과 깊은 관계가 있으며, 특히 혈관신생을 저해함으로써 고형암을 치료할 수 있다는 새로운 개념을 제안되었다. 혈관신생 저해제를 이용한 항암제 임상연구 결과에 의하면 일반적인 항암제의 문제점이라 할 수 있는 부작용 및 다제 내성 문제가 크지 않을 것으로 예상되고 있다. 즉, 혈관신생 저해제는 암세포에 직접 작용하기보다는 생체의 내피세포에 작용함으로써 내성 문제가 일어날 가능성이 적고 현재 임상적으로 사용되는 항암제와의 병용요법에 의한 항암효능 증대에 기여할 것으로 기대된다. 본 기술에 따른 5-데메톡시푸마질롤 유도체의 일반적인 독성을 평가하기 위하여 마우스를 사용한 급성독성시험을 실시한 결과, 단회 경구투여시 각 화합물의 LD50은 2.5g/kg 이상으로 상당히 안전한 화합물로 평가되었으며, 또한 in vitro 혈관내피세포 증식저해활성 실험결과 본 기술의 화합물 및 그 염은 혈관내피세포의 증식을 강력하게 억제하여 혈관신생을 저해함을 알 수 있었다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-20
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
캄토테신과 그 유도체 합성 중간체의 부제합성방법에 관한 것이다. 캄토테신은 한 개의 부제탄소를 가지는 광학활성 화합물로 천연에서 얻어지는 20(S)의 배열을 갖는 캄토테신만이 생리활성을 나타낸다. 20-위치가 저급 알킬기인 캄토테신의 유도체들은 본 기술에서 합성하고자 하는 중간체 화합물 (S)-4-알킬-6-옥소-1,4,7,8-테트라히드로-4-히드록시피라노[3,4-f]인돌리진-3,10(6H)-디온으로부터 쉽게 합성될 수 있으므로, 본 기술의 상기 중간체 화합물의 부제합성은 캄토테신 유도체의 부제합성에 있어 가장 중요한 과제이다. 이에, 본 기술에서는 종래의 제조방법들의 결점을 보완하고, 대량합성이 가능할 뿐만 아니라 20-위치가 저급 알킬기로 치환된 광학순도가 높은 20(S)-캄토테신 유도체를 합성하는 방법으로, 샤플리스의 부재 디히드록시화를 응용하여 본 기술의 중간체 화합물 (S)-4-알킬-6-옥소-1,4,7,8-테트라히드로-4-히드록시피라노[3,4-f]인돌리진-3,10(6H)-디온을 부제합성하는 방법을 개발하였다. 즉, 본 기술은 4-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-7,8-디히드로-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,10(4H)-디온으로부터 디올 화합물을 부제합성하고, 그로부터 (S)-캄토테신 유도체의 합성에 유용한 본 기술의 중간체인 케톤 화합물을 합성하는 방법을 제공한다캄토테신은 DNA의 이중 사슬 중 한쪽 사슬을 절단하고 재결합하는데 관여하는 토포아이소머라제 I 효소의 기능을 특이적으로 저해하는 새로운 작용기전에 통해 강한 항암효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 그러나, 천연에서 얻어질 수 있는 20(S)-캄토테신의 낮은 식물 함유량과 제한된 양 때문에, 대부분의 경우 라세미형인 20(R, S)-캄토테신을 합성한 후 광학분할 방법으로 분리하여 20(S)-캄토테신 광학 활성 화합물을 수득하거나, 또는 부제 보조제를 이용한 부제합성에 의해 광학활성 유도체를 수득하였다. 그러나, 광학 분할방법은 최대수율이 이론상으로도 50%를 넘지 못하여 경제성이 떨어질 뿐 아니라 조작이 번잡한 단점이 있고, 또 부제 보조제를 사용하는 경우에는 부제 보조제의 부착 및 이탈반응을 수행해야하므로 반응단계가 길어지고 고가의 부제 보조제를 당량으로 사용해야하며, 회수공정의 문제점도 남게된다. 본 기술에서는, 공지의 방법으로 제조한 4-에틸-6,6-(에틸렌디옥시)-7,8-디히드로-1H-피라노[3,4-f 인돌리진-3,10(4H)-디온으로부터 DHQD-리간드 유도체를 이용하여 높은 입체선택성으로 부제합성된 디올 화합물을 요오드와 탄산칼슘으로 산화반응시켜, 락톤 화합물 (S)-13을 수득한 다음, 이 화합물(S)-13을 산 가수분해하면, 약리활성을 갖는 천연 캄토테신을 비롯한 (S)-배열의 캄토테신 유도체를 합성하는데 유용한 본 기술의 중간체 케톤 화합물을 부제합성할 수 있다
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
인체 인터루킨-6의 70번째 라이신잔기를 글루타민산으로 치환하고, 80번째 글루타민산잔기를 라이신으로 치환된 변이형 인체 인터루킨-6이며, 종래 세포독성, 불안정성 등의 문제점이 있어 치료제로의 사용이 어려웠던 인체 인터루킨-6의 안정성을 향상시켜 효과적인 항암제나 면역치료제로 이용될 수 있다.인체 인터루킨-6은 T 세포, B 세포, 단핵세포 등 다양한 세포로부터 분비되는 사이토카인으로, B 세포의 항체 생산, 세포분화 촉진작용, 세포성장의 증식작용 등 다양한 작용이 있다. 또한 인체 인터루킨-6는 MCA 육종, MC 콜론 선암, 흑색종 및 폐암종 등에 항암 효과를 가지는 것으로 보고된 바 있으며, 류머티스 관절염, 심장 점액종 등의 자가면역질환과 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병 등의 종양과도 관련이 있는 것으로 알려져 인체 인터루킨-6를 항암제나 면역 치료제로 개발할 수 있을 것으로 기대되어 왔다. 그러나, 인체 인터루킨-6는 세포독성, 불안정성 등의 문제점이 있어 치료제로의 사용에 어려움이 있다.이에 단백질 공학적인 방법으로 인터루킨-6의 아미노산을 치환한 길항성 변이형 인터루킨-6을 이용하여 세포의 수용체와 결합을 변화시킴으로써 신호전달과정을 변화시켜 치료 효과를 얻고자 하였는데, 본 기술의 변이형 인터루킨-6들의 비활성도(specific activity)는 약 1×108 U/mg으로써, 기존의 재조합 인터루킨-6과 비슷하였다.인터루킨-6의 안정성을 증가시키기 위해, 70번째 라이신에 치환될 수 있는 아미노산으로는 글루타민산, 아스파라긴산이나 알라닌 등이 선택될 수 있고, 80번째 글루타민산에 치환될 수 있는 아미노산으로는 라이신, 아르기닌 또는 알라닌이 선택될 수 있다.
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
농림·수산 > 기타 가공 기술
호염성 유산균 HL-48과 젖산소금을 이용하여 배추 가공식품을 제조하는 것으로, 김치와 같은 고염분 농도하에서 최적 생육조건을 갖는 신규한 호염성 유산균(Lactobacillus sp.) HL-48(KCTC 8808P)을 염전 또는 젓갈 등으로부터 분리한 후 이를 젖산소금과 혼합하여 김치, 쌈, 보쌈 등의 배추 가공식품에 이용한다. 젖산소금은 소금수용액에 젖산을 용해시키고 진공처리로 재결정하므로써 소금결정에 젖산을 균일하게 분포시켜 제조한다. 본 제조방법에 의하면 배추가공식품의 저장성과 풍미성을 높일 뿐만 아니라 유해 미생물로부터 제품을 용이하게 보호할 수 있어 김치의 발효조절 및 품질관리가 용이해지는 효과가 있다.최근 김치 등의 배추 발효식품에 대해서, 저장성을 늘려 유통기간이 오래 지속될 수 있도록 제조하는 방법, 김치제조시 초기 유입되는 유해 미생물의 활동을 억제하여 가열살균하지 않고도 이들을 제거할 수 있는 김치의 발효조절 및 품질관리방법, 배추의 과잉공급시 1차 가공이 용이하여 적절한 시기에 언제든지 상품화가 가능하도록 하는 새로운 발효기술 등에 대한 연구의 필요성이 절실히 요구되고 있다. 이에 염전지역 토양, 김치시료, 젓갈등으로부터 시료를 채취하여 신규 호염성 유산균 균주를 선별하였는데, 이 균주는 그람양성 및 통성혐기성 미생물로서, 5%의 염분농도에서 최적생육을 하였다. 종래의 유산균은 5%이상의 염분농도에서 생육하지 않았으며 장시간 방치 할 경우 사멸하게 된다. 따라서 배추를 발효할 경우 새롭게 분리된 유산균을 이용 할 경우 이는 생존하지만 기타 오염된 유해 미생물을 상당히 제거 할 수 있다는 장점을 지니고 있다. 한편 젖산소금은 젖산의 첨가량을 조절함으로써 제조하고자 하는 용도에 맞는 pH를 얻을 수 있는 장점이 있고, 또한 배추 가공식품은 젖산소금의 함량에 따라서 보존기간을 조정할 수 있어서, 20℃에서 3개월 이상 시험시에도 품질에 큰 변화가 없는 것으로 나타났다. 따라서 본 제법에 의해 제조된 김치는 유해 미생물로부터의 안정성을 확보할 수 있으며, 우수한 김치 보전력을 지니고 있으므로 장기 저장이 가능하여 품질관리가 용이하며 적기에 보급 할 수 있는 점점을 지니고 있다
- 보유기관
- 한국과학기술연구원
- 등록일
- 2001-05-17
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