일반기술
생명과학 > 미생물자원
본 기술은 L-페닐알라닌의 생합성에 관여하는 유전자가 재조합된 새로운 미생물에 의해서 통상의 배양방법으로 L-페닐알라닌을 제조하는 방법에 관한 것이다. L-페닐알라닌은 필수 아미노산의 일종으로 의약품 혹은 저칼로리 감미료인 아스파탐의 합성원료로 사용되는 물질이다.종래 L-페닐알라닌 제조방법으로는 브레비박테리움 혹은 코리네박테리움속 미생물의 타이로신 요구성 변이주에 의한 방법과 에쉐리시아 콜리의 타이로신 요구성에 트립토판 아날로그 내성 변이주에 의한 방법 등이 있다. 그러나 이들 방법은 대부분 L-페닐알라닌 생산수율이 대단히 낮다.따라서, 본 기술의 목적은 최근 균주 개량에 많이 사용되는 유전자 재조합 기술을 이용하여 종래 이들 미생물보다 생산성이 우수한 균주를 개발하는 것이다.본 기술은 숙주의 L-페닐알라닌 생산능력에 전혀 영향을 주지 않으면서 재조합 유전자의 발현을 배양 온도에 따라 조절 가능한 새로운 유전자 재조합균주 MWPEC 13-60을 제공하고 있다본 기술에서 사용한 유전자 조작 방법은 다음과 같다.L-페닐알라닌의 생산은 대장균세포내에서 2개의효소반응에 의해서 엄밀한 제어를 받는 것으로 알려져 있다. 그 하나는 pheA유전자로 코드되는 코리스메이트 뮤타아제 P-프리페네이트 디하이드라타아제가 촉매하는 반응이고, 다른 하나는 argG유전자로 코드되는 3-디옥시-D-아라비노-햅툴로소네이트-7-포스페이트 신타아제가 촉매하는 반응이다.이 DAHP 신타아제는 3가지 동종효소로 구성되고 aroF 및 aroH 유전자로 코드된다. 본 기술은 L-페닐알라닌 생합성에 중요한 aroF-tyrA 및 pheA 유전자를 페닐알라닌 생합성 대사조절이 잘 해제된 변이주 MWEC 101-5주로부터 산탄식 방법으로 분리하고, 유전자 발현을 최대로 증가시켜 주기 위하여 강력한 프로모터의 하나로 알려진 λ파아지의 PR-PL 프로모터와 연결시킨 후 이 프로모터의 발현을 조절하기 위하여 새로운 온도 감수성 억제체를 사용하였다.본 기술에서 사용된 억제체의 온도 감수성 범위는 31℃-34℃로 재조합된 유전자를 수용하는 에쉐리시아 콜리 MWEC 101-6주의 L-페닐알라닌 생산 최적온도인 31℃-32℃에 가장 적합하게 만들어진 것이다
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- 특허법인충정
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- 2001-04-07
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일반기술
농림·수산 > 기타 가공 기술
인공감미료인 아스파탐의 생산에 이용되는 원료물질인 N-벤조일-L-아스파트산(비에이)을 수득하는 방법으로, 부생성물인 N-벤조일-L-아스파틸 아스파트산 및 벤조산을 함유하고 있는 N-벤조일-L-아스파트산 수용액을 알칼리 용액으로 교반함으로써 디펩타이드를 알칼리 가수분해하고, 함유된 벤조산을 제거하기 위하여 클로로포름, 에테르, 벤젠 또는 카본테트라클로라이드 등의 비수화성 유기용매를 첨가하여 충분히 교반하고 층분리함으로써 유기용매층에 함유된 벤조산을 추출제거하고, 수용액층을 산성화함으로써 0.1% 이하의 불순물을 가지는 고순도의 N-벤조일-L-아스파트산을 얻는다.아스파탐(L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르)은 일반적으로 N-치환 또는 치환되지 않은 벤질옥시카르보닐-L-아스파트산 및 N-포밀-L-아스파트산으로부터 제조되며, 벤질옥시포밀 또는 아세틸, 아세토 아세틸기 등으로 아미노기가 보호된 L-아스파트산이 이용되어 왔다.한편 N-벤조일-L-아스파트산은 차기반응에 적합하도록 가능한 순수해야 하나, N-벤조일-L-아스파트산의 제조를 위한 축합반응에 있어서 부생성물로서 벤조산, N-벤조일-L-아스파틸 아스파트산, 소듐, 클로라이드 등이 생성되므로 이들의 생성이 억제되는 반응조건 또는 이들의 제거방법이 중요하다. 본 기술은 N-벤조일-L-아스파트산의 제조시에 생성되는 부생성물을 N-벤조일-L-아스파트산을 결정화하기 전에 제거하여 고순도의 N-벤조일-L-아스파트산을 얻는 다 N-벤조일-L-아스파트산의 제조를 위한 전형적인 방법은 L-아스파트산의 알칼리 금속염의 수용액에 pH와 온도의 조절하에서 벤조일 클로라이드를 점차적으로 첨가하여 반응시키는 것이나 반응조건에 따라 부생성물의 생성에 큰 차이가 있으며 이로 인한 N-벤조일-L-아스파트산의 순도 및 수율의 감소를 가져온다.본 기술은 N-벤조일-L-아스파트산 제조시에 함유되는 부생성물인 벤조산을 제거하기 위하여 비수화성 유기용매를 첨가하여 유기용매층의 벤조산을 추출제거하고, 수용액층을 산성화함으로써 고순도의 N-벤조일-L-아스파트산을 수율의 감소없이 얻는다
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- 특허법인충정
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- 2001-05-09
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일반기술
생명과학 > 미생물자원
본 기술은 에쉬리시아 콜리(Escherichia coli)의 돌연변이주중 L-페닐알라닌 생산균주를 탄소원, 질소원, 기타 유용한 유기 및 무기 영양원을 함유하는 배양배지에서 호기적인 배양을 하여 배지내에 고농도의 L-페닐알라닌을 생산, 축적시키는 발효법에 의해 L-페닐알라닌의 공업적 제조방법에 관한 것이다.본 기술은 종래 제조방법의 단점을 극복하고 저가의 생산원가로 대량생산을 위해서 보다 고수율의 생산능력을 갖춘 돌연변이체의 개발을 목적으로 하고 있다.본 기술에서의 균주 에쉬리시아 콜리 MWWJ304주는 MWEC101-6주를 모주로 하여 연속적인 변이처리를 행함으로써 고농도의 페닐알라닌 및 타이로신 아날로그 물질에 대한 내성 강화주이며 온도 감수성 타이로신 누수(leaky)주를 개발하고 이들 중 L-페닐알라닌 생산성이 우수한 균주를 선별하여서 얻을 수 있었으며, 이 새로운 균주를 이용하면, 저렴하게 L-페닐알라닌을 생산할 수 있게 된다L-페닐알라닌은 필수아미노산의 일종으로 의약품 원료, 혹은 저칼로리 감미료인 아스파탐의 합성원료로 사용되며, 일부식품의 첨가제로 사용되는 물질이다. L-페닐알라닌은 미생물의 생합성 경로가 복잡하고 방향족환을 갖는 구조식의 영향 등으로 생산수율은 일반적으로 대단히 낮으며, 생육이 불량하여 발효지연 등의 문제점이 있어왔다.본 기술에서 최종적으로 선별된 에쉬리시아 콜리 MWWJ304가 모주인 MWEC101-6주와 다른 생리학적 성질은, 온도변화에 따라 생육을 위해 L-타이로신의 보충을 요구하는 온도감수성 타이로신 누수주인 점, 자일로스, 리보스 등 5탄당 이용능이 저하된 균주인 점, L-페닐알라닌, L-타이로신 아날로그 물질들에 대한 완전내성을 가지고 있는 점으로 요약된다
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- 특허법인충정
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- 2001-04-07
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일반기술
생명과학 > 미생물자원
본 기술은 유전자 재조합 기술에 의하여 L-페닐알라닌 생합성에 관여하는 유전자가 재조합된 플라스미드를 함유한 새로운 에쉬리시아 콜리(Escherichia coli)를 배양하여 L-페닐알라닌을 제조하는 방법에 관한 것이다.본 기술의 목적은 유전자 재조합 기술을 이용하여 세포안에서 생합성 관련 유전자들의 발현을 최적화하여 L-페닐알라닌의 생산성을 향상시킨 새로운 우수한 균주의 개발하는 것이다.본 기술은 유전자 재조합 기술에 의해 재조합된, 코리스메이트 뮤타아제 p-프리페네이트 디히드라타제를 코딩하는 pheA유전자, 3-데옥시-D-아리비노헵툴로소네이트-7-포스페이트 신타아제를 코딩하는 aroF, 이들 두 유전자의 발현을 위한 두개의 프로모터 및 온도 감수성 리프레서 유전자를 함유하는 새로운 플라스미드 pMW16을 개발하여, 플라스미드 pMW16에 의해 형질전환된 재조합 세포를 배양함으로써 L-페닐알라닌을 고수율로 생산하는 방법을 제공하고 있다L-페닐알라닌은 필수 아미노산의 일종으로 주로 의약품 원료 및 저칼로리 감미료인 아스파탐의 원료로 사용되고, 일부 식품의 첨가제로도 사용되는 물질이다.종래 L-페닐알라닌 제조방법으로는 브레비박테리움 혹은 코리네박테리움 속 미생물의 타이로신 요구성 변이주에 의한 방법과 에쉐리시아콜리의 타이로신 요구성에 트립토판 아날로그 내성 변이주에 의한 방법 등이 있으나, 이들 방법은 대부분 L-페닐알라닌 생산수율이 비교적 낮은 결점이 있다.본 기술에서 사용한 유전자 조작 방법은 다음과 같다.본 기술에서는 L-페닐알라닌 생합성에 중요한 유전자인 aroF와 pheA의 발현을 최대로 증가시키기 위해 강력한 프로모터의 하나로 알려진 λ파아지의 PL프로모터를 각각의 유전자에 연결시킨 후 유전자 발현을 조절하기 위해 온도감수성 리프레서를 사용하였다.이 재조합 플라스미드 pMW16은 온도 감수성 타이로신 누수주인 에쉬리시아 콜리 MWWJ304에 형질전환하여 한천배지에 도말후 배양하여 생육한 균주중 DAHP 신타아제 활성이 증가되고, L-페닐알라닌 생산성이 우수한 균주 MWPWJ304를 선별하였다
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- 특허법인충정
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- 2001-06-20
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일반기술
농림·수산 > 기타 가공 기술
유당 혹은 유당 함유 물질에 오레오바시듐 플루란스로부터 얻은 β-갈락토시다제를 작용시켜서 비피도박테리움균의 증식촉진 인자인 갈락토올리고당을 제조한다.β-갈락토시다제를 고농도 유당용액에 작용시켜 당전이 반응이 우선적으로 진행되도록 함으로써, 높은 전환율로 미반응된 유당, 갈락토스의 농도는 낮고 올리고당의 농도는 높은 올리고당 함유액을 얻는다.갈락토올리고당은 모유에 함유되어 있는 주요한 올리고당으로 최근 건강 감미료로 많은 수요가 기대되고 있다. 또한 올리고당은 사람의 장내 유익균인 유산균, 비피더스균의 먹이가 되고 칼로리가 낮으며 열 안정성이 뛰어나 기능성 식품소재로 사용이 용이하며, 청량음료수, 빙과류, 음식물, 기호물의 감미료로 사용할 수 있으며 사료 첨가물로도 사용이 가능하다.일반적으로 미생물 기원의 β-갈락토시다제뿐만 아니라 일반적인 β-갈락토시다제의 당전이 반응은 유당의 가수분해반응과 경쟁하므로, 반응중에 올리고당이 생성됨과 동시에 가수분해 반응으로 포도당과 갈락토스가 생성되며, 일단 생성된 올리고당도 가수분해되어 단당으로 변환되므로 올리고당 생산량이 매우 낮게 되며, 또한 반응시 기질인 유당의 농도가 낮으므로 반응중 다른 미생물에 위한 오염 및 반응 후 농축을 많이 해야 하는 단점도 있었다.본 기술은 고농도의 유당용액을 기질로 하여 올리고당을 제조할 수 있고, 전환율이 높으며, 한번 반응으로 올리고당의 함량이 높은 당 조성의 제품을 얻을 수 있고, 반응 온도가 높고 기질의 농도가 높기 때문에 반응 중 다른 미생물에 의한 오염 가능성이 희박하며, 효소량이 적게 드는 장점이 있다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-10
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일반기술
농림·수산 > 기타 가공 기술
고농도의 설탕용액에 프락토실 트랜스퍼라제를 작용시켜 얻은 반응액에 글루코오스 이소머라제, 포도당-과당 산화환원효소, 글루코노락토나제를 작용시킴으로써 포도당을 솔비톨과 글루콘산으로 전환하고, 글루콘산은 음이온교환수지를 이용하여 제거함으로써, 고농도의 프락토올리고당과 솔비톨을 함유하는 신규 복합감미료를 제조한다. 반응액 제조에 사용된 고정화 효소의 기원이나 형태는 어느 것이라도 좋으며, 글루코오스 이소머라제의 형태로서는 효소단백질이나 고정화효소를 모두 이용할 수 있고, 고정화 담체로는 키틴 이외에 HPA 계열, MSA계열과 같은 다공성 음이온 교환수지를 사용할 수 있다.최근 기능성 감미료로서 프락토올리고당이 식품소재로서 널리 사용되는 추세에 있는데, 프락토올리고당외에 상당량의 포도당, 설탕 등이 함유되어 있어서 당뇨환자가 먹기 곤란하며, 충치발생을 막기 어렵고 칼로리원이 된다는 등의 문제점이 있다. 이런 문제점을 해결하기 위해서 올리고당만을 분획하는 방법이 있으나 번거롭고 제조경비가 많이 드는 단점이 있다. 본 제법은 복합효소를 음이온 교환수지를 이용한 정제공정의 조합에 의하여 올리고당의 함량을 높이므로써 감미질이 우수하고 칼로리가 감소된 새로운 성분의 기능성 감미료를 제조한다.
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-10
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일반기술
농림·수산 > 기타 가공 기술
NaOH등과 같은 염기를 사용하여 중화시킨 아스파탐 염산염(α-APM HCl) 중화액을 감압한 상태에서 스프레이 형태로 분사시키면서 결정관에 이송하여 급냉시키고, 탈수, 건조하여 아스파탐을 결정화하는 방법으로, 아스파탐의 3-벤질-6-카르복시메틸-2,5-디케토피페라진(DKP)이나 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌(α-AP)로의 분해 문제를 해결하였다.종래 아스파탐의 결정화방법에서는 50℃ 이상의 고온에서 4.5%(W/V) 이상의 아스파탐을 함유한 용액을 정치 결정화하는 공정을 채택함으로써 장시간 고온에서 유지됨에 따라 부분적인 아스파탐의 분해를 촉진시키는 단점이 있었다.본 제법은 아스파탐염산염 중화액을 감압한 상태에서 분사시키면서 급냉시키기 때문에 α-APM 결정 숙성의 촉진 및 α-APM의 분해를 최소화하고, 조결관에 이송된 후에도 진공상태를 유지시킴으로써 냉각 효과를 최대화하여 α-APM 결정 형성을 촉진시키고 분해를 방지하여 고순도의 아스파탐을 제조하는 장점이 있다
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- 2001-05-09
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
세팔로스포리움속 균주를 변이시켜 L-세레노메치오닌과 페닐 머큐릭 아세테이트에 내성을 갖는 신균주를 제조하고 이를 이용하여 세팔로스포린 C를 제조한다. 세팔로스포린을 생산하는 종래의 균주들은 세팔로스포린 C 이외에 부산물을 생성하며, 또한 목적산물인 세팔로스포린 C가 불안정하다는 점 등 많은 문제점을 갖고 있어 산업적 생산성에는 미치지 못한다는 단점이 있었다. 따라서, 부산물의 형성없이 안정하게, 그리고 고생산성으로 세팔로스포린 C를 생성할 수 있는 방법의 제공이 요망되어 왔으며, 이에 세팔로스포린 C의 생산성이 높으면서도 부산물을 생산하지 않는 새로운 균주를 개발하였다.세팔로스포리움 에스피를 친주로 하여 자외선 및 N-메틸-N-나이트로-N-나이트로소구아니딘 등의 돌연변이원으로 처리함으로써, 세팔로스포린 C의 생산성이 크게 향상된 세팔로스포리움속 변이주 MKS 1971 (세팔로스포린 C 생성량, 20.4mg/L)을 개발하였으며, 이를 영양배지에서 호기적으로 배양하여 세팔로스포린 C를 제조한다세팔로스포린 C는 독성이 낮고 그람 양성 및 그람 음성 세균에 효과적으로 작용하며 산에 안정하다. 또한 각종 세균에 대해 넓은 항균 스펙트럼을 갖는 세팔로스포린계 항생물질의 전구물질인 7-ACA로 전환되어 사용되기 때문에 세팜계 항생물질의 출발물질로 매우 중요하다. 메치오닌이 세팔로스포린 C 생합성 과정중의 중요 화합물인 시스테인의 황 공여체원으로 이용되며, 생합성 조절인자로서 작용한다는 사실에 중점을 두어 세레노 메치오닌 내성주를 분리하였으며, 또 중금속 이온에 대한 내성 변이주는 금속이온을 제독시키기 위하여 세팔로스포린 C를 과잉 생산할 수 있다는 가능성에 착안하여 세레노 메치오닌뿐만 아니라 페닐 머큐릭 아세테이트에 대해서도 내성을 갖는 변이주를 선별하였다.신균주 MKS 1971은 친주에 비하여 세팔로스포린 C를 대량으로 생성하는 반면, 부산물들은 거의 생산하지 않는 장점을 갖고 있다.
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-09
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일반기술
농림·수산 > 기타 가공 기술
스테비오사이드를 함유하는 국화과 식물인 스테비아 레바우디아나 베르토니로부터 스테비아 감미료를 추출, 정제하는 방법으로 메탄올을 이용하여 정석하는 과정에서 수분함량을 0.5% 이하로 하며, 모액은 활성탄에 통과시켜 불순물을 제거하고 molecular sieve를 이용하여 수분을 제거한 후 최초 정석공정으로 재순환시켜 간편하게 제조한다. 정제 탈수된 모액은 다시 정석 공정에 사용이 가능하다스테비아 감미료는 열과 pH에 안정한 감미물질로 감미도는 설탕의 200-300배, 칼로리는 1/300으로 사용량이 급증되고 있는 건강 감미료이다. 따라서 수산가공, 장류, 빙과류, 주류 등에 널리 사용된다.종래 스테비아 감미료의 추출은 대부분 온수를 사용하여 행하고 있는데, 이 정제 공정에 의해 제조된 스테비아 감미료는 유효성분의 함량이 85-95% 정도로 낮고, 유기용매를 사용하여 정석한 제품은 비교적 높은 함량(95% 이상)을 보이나 유기용매로 결정화하는 공정은 제품의 순도는 높일 수 있으나, 정석과정에서 수분의 함량이 5% 이상으로 되어 그 모액의 처리에 문제가 있다. 본 제법에 의하면 98% 이상의 고순도의 스테비아 감미료를 얻을 수 있다.
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-09
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
3-(2-구아니디노티아졸-4-일 메틸티오) 프로피오니트릴을 할로겐화 방향족 화합물 용매중에서 루이스산 촉매 존재하에 설파미드와 반응시켜 1단계 반응에 의하여 구아니디노티아졸 유도체인 파모티딘(Famotidine)을 제조하는 방법이다.반응 생성물은 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정 등의 방법으로 정제하며, 칼럼 크로마토그라피로 정제할 경우에는 후랫쉬 칼럼방법을 통해 용매 사용을 줄이고 시간을 단축시킬 수 있다. 또한, 반응이 완료된 후 미반응의 출발물질과 반응물질은 그 회수가 가능하여 다시 반응에 사용할 수 있다구아니디노티아졸 유도체인 파모티딘은 소화기관에 작용하여 위산 분비 억제 효과를 나타내는 약물로 널리 사용되고 있다.종래 제조방법은 반응 단계가 복잡하고, 반응시간도 많이 소요되며, 중간생성물이 매우 불안정하여 장시간 보존이 불가능하며 수율이 낮고 순도가 떨어진다.본 기술은 파모티딘을 짧은 반응시간내에 1단계 반응으로 고순도 , 고수율로 제조할 수 있는 장점이 있다.
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-08
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
소화기관에 작용하여 위산분비억제 효과를 나타내는 약물로 알려져 있는 파모티딘의 신규 회수방법에 관한 것이다. 종래에는 파모티딘을 칼럼 크로마토그라피하는 방법으로 회수하여 왔는데, 이 방법은 그 장치에 많은 시설이 들뿐만 아니라, 고가인 실리카겔 등이 다량 사용되어야 하고 그 조작이 복잡하고 수율이 낮은 결점이 있었다. 이에 이러한 문제점을 해결하기 위하여 칼럼 크로마토그라피 방법을 사용하지 않고도 간단한 조작으로 파모티딘을 분리, 정제하는 방법을 제공한다. 본 기술은 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴과 설파미드를 반응시켜서 얻어진 반응혼합물에 물을 가하고 pH를 8.0-10.0으로 조절한 용액을 NaCl로 포화시키고, 테트라하이드로후란으로 추출한 추출액을 증류시켜서 생성된 결정을 여과하여 메탄올에 가온하며 용해시킨 다음, 용액을 소량으로 농축한 후 냉각하여 결정화시켜서 순수한 파모티딘을 회수한다.파모티딘 반응 용액에 물을 가하고 pH를 8.0-10.0으로 조절한 후 NaCl을 가하여 NaCl을 포화시키고 테트라하이드로후란으로 추출하면, 미반응의 설파미드 및 기타 불순물은 NaCl 포화수용액에 잔존하며, 출발물질인 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 및 목적화합물인 파모티딘은 테트라하이드로후란에 이행된다. 이어 테트라하이드로후란 추출액을 무수황산나트륨 또는 기타 반응에 직접 관여하지 않는 탈수제를 가하여 탈수한 다음, 테트라하이드로후란을 증류하면 목적물인 파모티딘을 순수하게 얻을 수 있다.더욱 순수한 파모티딘을 얻기 위하여는 테트라하이드로후란을 증류한 잔사에 동량의 디메틸포름아마이드를 넣고 교반하며 물을 가하고 교반한 후 생성된 결정을 여과하고 이를 메탄올에 가열하여 용해한 후 필요하면 활성탄을 가하여 탈색 및 불순물을 제거하고 농축한 후 냉각 및 교반하여 순수한 파모티딘을 얻을 수 있다. 본 기술에 의하면 반응 혼합물로부터 간단히, 고순도 및 고수율로 파모티딘을 분리할 수 있게 된다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-20
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
티아졸 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것으로 티아졸 유도체는 생체내 또는 시험관내에서 그람양성 및 그람음성균에 광범위한 항균작용을 나타내는 소위 제 3세대 및 제 4세대의 세펨계 항생제의 제조 중간체로 유용한 화합물이다. 본 기술의 목적은 상기 목적화합물을 종래 방법들에 비해 간편하고도 경제적인 제조방법을 개발하는 것이다. 본 기술에서는 α-메톡시이미노-β-케토-γ-브로모부티르산 메틸을 유기용매 중에서 암모늄 티오시아네이트와 반응시켜 목적 화합물을 제조할 수 있었다. 즉, 본 기술은 티오우레아 대신에 염가의 암모늄 티오시아네이트를 반응시켜 목적물질을 5l-55% 정도로 얻는 경제적인 제조방법이다.종래 티아졸 유도체의 제조방법으로는, α-메톡시이미노-β-케토부티르산 메틸을 클로로포름 용매중에서 브롬과 반응시켜 α-메톡시이미노-β-케토-γ-브로모부티르산 메틸을 유상물로서 얻고 이것을 메탄올에 용해하여 티오우레아를 넣고 가열 환류시켜 얻고 방법과, 4-클로로 아세틱 에시트 메틸에스테르를 빙초산 용매중에서 NaNO2와 반응시켜 4-클로로-2-하이드록시이미노-3-옥소-아세틱에시드 메틸에스테르를 얻고 여기에 티오우레아를 반응시켜 2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세틱에시도 메틸에스테르를 얻고 여기에 메틸화 제인 디메틸설페이트를 반응시켜 제조하는 방법이 있다. 본 기술에서는 첫 번째 방법중의 티오우레아 대신에 염가의 암모늄 티오시아네이트를 반응시킴으로써, 종래 방법들에 비해 간편하고도 경제적으로 상기 목적화합물을 제조하는 새로운 방법을 제공한다
- 보유기관
- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
이미다졸계 항진균제인 케토코나졸의 제조방법으로서 각 공정은 다음과 같다.1) 2-브로모-2,4-디클로로아세토페논을 1,2-디하드록시프로필-P-니트로페닐에틸과 반응시켜 시스-2-브로모메틸-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-니트로페녹시)-메틸-1,3-디옥소란을 얻는다2)이 화합물을 이미다졸과 반응시켜 시스-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(p-니트로페녹시)-메틸-1,3-디옥소란을 얻는다. 3)이 화합물을 철분말과 염화암모늄으로 니트로기를 환원시켜서 시스-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-(P-아미노페녹시)-메틸-1,3-디옥소란을 얻는다.4)이 화합물을 비스(2-클로로에틸)아민·염산염 및 초산무수물을 차례로 반응시켜서 파모티딘 즉, 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시페닐]피페라진을 얻는다.1) 제1단계에서 얻어지는 반응액중에서 시스체만이 결정으로 석출되기 때문에 시스체의 분리가 간단하여 이후 반응에서는 시스체의 분리가 필요 없고 고수율로 제조할 수 있다.2)이미다졸 등을 반응시킬 때 중간생성물을 보호기로 보호하기나 보호기를 제거하는 공정이 필요없고 또한 다시 OH기를 활성화시킬 필요도 없다.3) 이미다졸과의 반응시 82.1%의 높은 수율로 목적화합물을 얻을 수 있다.
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-08
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
위산분비 억제 특성을 갖는 벤즈이미다졸 유도체(오메프라졸)의 중간체인 피리딘 유도체를 제조하는 방법으로서, 3,5-디메틸-4-클로로피리딘을 메탄올에 용해하고 알카리를 첨가하여 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘을 제조한 다음, 이를 산화시켜 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조한다.제조된 피리딘 유도체는 2-하이드록시 메틸피리딘 및 그의 반응성 유도체의 제조에 이용되어, 벤즈이미다졸 유도체의 합성에 유용한 중간체로 사용된다.피리딘 모핵을 갖는 벤즈이미다졸 유도체는 위산분비 억제뿐만 아니라 위장관의 세포보호목적으로 사용되는 화합물로서, 대표적으로 오메프라졸이 있다.벤즈이미다졸 유도체의 중간체 제조에 있어서 종래의 제법은 반응과정상 발암성물질인 니트로피리딘-N-옥사이드 화합물이 발생되고 수율이 낮았으나, 본 제조방법은 유해물질의 생성 없이 고수율로 3,5-디메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조할 수 있는 장점이 있다
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-08
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
위산분비 억제 특성을 가짐으로서 위궤양 치료에 효과적인 벤즈이미다졸 유도체(오메프라졸)의 제조에 사용되는 중간체 피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 종래의 제조방법의 단점을 보완하여 인체에 유해한 화합물의 생성없이 효과적으로 2,3,5-트리메틸-4-메톡시피리딘-N-옥사이드를 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 하였다. 즉, 본 기술은 중간체로서 종래 방법에서 사용되는 유해한 니트로피리딘-N-옥사이드 유도체 대신에 2,3,5-트리메틸피리딘-N-옥사이드를 사용함으로써, 제조공정에 있어서 인체에 무해할 뿐만 아니라 수율도 보다 뛰어난 제조방법을 제공한다. 한편, 본 기술에 의해 제조한 상기 목적화합물인 피리딘 유도체는 3,5-디메틸-4-메톡시-2-치환된 메틸피리딘으로 제조하고 이를 항궤양제로 유용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조에 이용할 수 있다.피리딘 모핵을 갖는 벤즈이미다졸 유도체는 포유동물, 특히 인간에 있어서 위산분비 억제뿐만 아니라 위장관의 세포보호 목적으로 사용되는 화합물로서, 대표적으로 일반명이 오메프라졸인 화합물이 있다. 종래 제조방법들은 대규모 원료 합성에 있어서 효과적이지 못하고 수율도 저조할 뿐만 아니라, 반응 경로에 있어서 합성중간체로 생성되는 니트로피리딘의 N-옥사이드 화합물은 발암성과 돌연변이원성 성질을 갖는 물질이어서 인체에 유해한 단점이 있었다.본 기술은 2,3,5-트리메틸피리딘-N-옥사이드를 클로로화제와 반응시켜 2,3,5-트리메틸-4-클로로-피리딘을 제조함으로서, 종래의 방법에서 인체에 유해한, 중간체인 2,3,5-트리메틸-4-니트로피리딘-N-옥사이드의 생성을 피할 수가 있으므로 작업상 매우 안정한 효과적인 방법일 뿐만 아니라, 반응성이 뛰어난 클로로화제를 사용하고 이로부터 제조된 2,3,5-트리메틸-4-클로로피리딘-N-옥사이드 또한 메탄올중에서 알칼리와의 반응성이 높기 때문에 고수율로 목적화합물을 제조할 수 있다
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- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
광범위한 항균활성을 갖는 신규 화합물인 1-(2,5-디플루오로페닐)-3-퀴놀린 카르본산 유도체와 그의 염과 이들의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 기술의 신규화합물의 제조방법은 3-클로로-4-플루오로아닐린을 출발물질로 하여 7-클로로-6-플루오로-1-(치환디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 또는 그 유리산을 제조한 다음, 피페라진 또는 피페라진 유도체와 반응시켜 목적화합물을 얻을 수 있다.쥐를 대상으로 경구투여한 결과 그람양성균뿐만 아니라 그람음성균 모두에 효과적이었으며, 사이플로풀루옥사신보다 항균활성이 2-3배 뛰어난 결과를 보였다. 또한 본 화합물과 시판중인 나리딕산을 쥐에 투여한 다음, 경구급성독성을 측정한 결과, 대조군은 LD50이 1500 이상이었으나 본 기술 화합물은 2,000 이상으로 안전성이 훨씬 뛰어났다. 본 기술 화합물은 제약학적으로 유용한 담체와 함께 비경구투여용 피하정맥주사제, 또는 고형제나 액제의 경구투여용 조성물로 제조될 수 있다. 피하정맥주사용 조성은 제약학적으로 유용한 무균수용액, 비수용액, 현탁액, 또는 에멀젼으로 제조될 수 있으며, 적절한 주사용 유리에스테르를 부형제로 포함한다. 또한, 이들은 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제와 같은 보조제도 포함한다.
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항생제인 시프로플록사신(Ciprofloxacin)의 제조방법으로서, 6-플루오로-7-클로로-1-시클로프로필-1,4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린을 과량의 피리딘과 1-2배 당량의 요오드로 처리하여 아실피리디움요오드 화합물을 형성시킨 후 1-4배 당량의 무수 피페라진과 반응시키고 묽은 알칼리 수용액으로 처리하거나 또는 피페라진 수화물과 반응시켜 제조한다.퀴놀린 카르본산유도체로는 대표적으로 시프로플록사신이 있으며, 이는 그람양성균, 그람음성균 및 녹농균에 대해 나리딕산이나 피페미딕산 등 종래의 퀴놀린 유도체보다 탁월한 활성을 보이며, 요로, 장관감염증 및 호흡기, 피부과, 이비인후과 영역에서 사용된다.종래 제조방법은 2,4-디클로로-5-메틸아닐린을 최초 출발물질로 하여 목적화합물을 얻기까지에는 12단계의 복잡한 공정이 요구되며, 특히 불소화를 위한 특수 장치 및 설비 등이 필요하고, 다단계 공정으로 인한 전체적인 수율의 저조로 인하여 경제성이 떨어지는 단점을 안고 있다.본 제법은 복잡한 공정을 거치지 않고 염가로 제조가 가능한 화합물을 출발로 하여 전혀 새로운 방법인 3공정 5단계를 거쳐 목적화합물을 제조할 수 있는 매우 경제적인 제조공법이다
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- 2001-05-09
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
강한 항균활성을 가지며, 의약으로서 유용한 신규 퀴놀린계 화합물인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-4-옥소퀴놀린-3-카르본산에 관한 것이다. 본 화합물은 기존의 화합물인 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르본산, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르본산 또는 이들의 화합물의 저급 알킬에스테르에 3-아세트아미드 피페리딘류를 반응시키고, 이어서 가수분해함으로써 8위가 불소원자인 목적화합물의 중간생성물이 제조된다. 이어서 이 화합물을 나트륨 메톡시드와 반응시킴으로써 목적화합물의 8위가 메톡시기인 화합물을 제조할 수 있다퀴놀린계 항균제로서는 이미 판매중인 것을 포함하여 매우 많은 화합물이 알려져 있지만, 중추계에 대해 부작용을 나타내는 것이 많고, 그 사용에는 매우 주의를 요하는 등의 문제점을 가지고 있다. 또 최근 퀴놀린 고리의 6위 및 8위가 불소원자로 치환된 화합물 및 6위가 불소원자, 8위가 메톡시기 등의 저급 알콕시기로 치환된 화합물은 그 항균 활성이 뛰어나나, 이들의 화합물 중에는 기존에 밝혀진 부작용 외에 광독성을 갖는 것도 많아 반드시 항균제로서 만족하는 화합물이라고 말할 수 없는 면도 있다.본 화합물은 퀴놀린고리의 7위에, 피페리딘 고리의 3위에 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아미노 메틸기가 치환되어 3-아미노피페리딘-1-일기 등의 3위 치환 피페리딘류가 치환된 화합물로서 기존의 퀴놀린계 항균제인 오플록사신, 노르플록사신보다 강한 항균 활성을 나타내고, 더구나 부작용도 적다. 또한 기존의 6,8-디플루오르 퀴놀린계 항균제가 가지고 있는 광독성도 저감되었고 항균 활성은 스타피로코커스.아우레우스 등의 그람양성균에 있어서 특히 강한 항균활성을 나타낸다
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- 등록일
- 2001-06-21
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
한천과 셀룰로오즈 유도체를 함유하여 분산성 및 재분산성이 뛰어난 수크랄페이트(sucralfate)-함유 현탁액 조성물을 제조하여 제산제 및 항궤양제로서 이용한다.수크랄페이트는 위액 펩신과 결합하여 직접 그 활성을 억제하는 항펩신 작용과 제산 작용에 있다. 또한 수크랄페이트는 위 및 십이지장의 점막에 보호막을 형성하는 점막 보호작용이 있으며 소화관의 정상부위와 비교하여 궤양부위에 선택적으로 결합하여 환부를 보호함으로써 항궤양효과를 나타낸다.현탁액 조성물에서 현탁화제중의 한 성분으로 사용되는 한천은 우뭇가사리 및 그 밖의 종속식물 또는 다른 종류의 홍조류에서 얻은 점액을 동결 탈수한 것을 이용하며 필요에 따라 방부제, 감미제, 소포제, 방향제 등을 첨가할 수 있다.한천과 1종 이상의 셀룰로오즈 유도체를 현탁화제로 함유하는 현탁액은 기존의 현탁액에 비하여 분산성 및 재분산성이 훨씬 우수하다수크랄페이트 함유제는 주로 고형제제, 즉 정제, 과립제 또는 산제의 형태로 사용되어 왔으나, 최근에는 위장내 분포와 흡수를 용이하게 하기 위하여 현탁제 형태로 제제화하여 복용되고 있다. 그러나, 현탁제가 최대의 효과를 발휘하기 위해서는 균일한 분산상태를 장시간 유지하여야 하고, 복용시에 재분산이 용이해야 하는데, 이러한 목적을 위하여 수크랄페이트에 적합한 현탁화제의 선택이 이 분야의 중요한 과제로 남아 있었다.기존의 수크랄페이트 현탁액의 물성을 개선하기 위하여 현탁화제로서 한천과 1종 이상의 셀룰로오즈 유도체를 배합하여 사용함으로써 분산성 및 재분산성이 뛰어난 안정한 수크랄페이트-함유 현탁액을 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 이 현탁액은 실온 내지 40℃에서 장시간 가속 시험하여도 경시변화가 없는 안정한 제제이다. 본 현탁액은 분산성 및 재분산성이 뛰어나며 우수한 항궤양 효과를 나타낸다.
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- 등록일
- 2001-06-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
우수한 항균효능을 지닌 페넴계 화합물, 즉 (5R, 6S, 8R, 2R)-2-(2-테트라히드로푸릴)-6-(1-히드록시에틸)-2-페넴-3-카르복실산의 약학적으로 허용되는 일반적인 염의 제조방법에 관한 것이다.종래의 제조방법들의 문제점을 요약하면 제조공정이 길고 복잡하며, 격렬한 반응조건으로 인해 최종 목적화합물의 제조수득률이 낮고 각 입체 이성체들간의 분리가 용이하지 않은 것들이 문제점으로 지적된다. 이에 항 미생물제로서 탁월한 효능을 가진 경구용 페넴계 유도체인 금속염 상태의 화합물을 제조함에 있어서, 종래의 합성 방법에 비해 제조공정이 짧고 효율적이면서도 최종 목적화합물의 수득률이 크게 개선되도록 하는 새로운 제조방법을 제공하는데 그 목적을 두고 있다. 본 화합물의 제조방법에, 종래의 페넴계 화합물의 합성방법중 가장 보편적인 분자내 wittig 고리화 반응을 이용하였는데, 이때 본 기술에서는 종래 분자내 wittig 고리화 반응에 사용된 트리알킬포스페이트 대신에 새로운 유기 인화합물을 적용시킨다금속염 화합물은 그람양성 및 그람음성 세균에 대해 광범위한 항 미생물 활성을 나타내며, 다양한 베타-락타마제에도 생물학적 안정성을 지니고 있는 것으로 알려져 있다. 특히, 이 화합물의 나트륨염 상태의 화합물이 각종 그람양성균 및 그람음성균에 대해 높은 활성을 나타내며, 다른 페넴계 화합물에 비해 낮은 생리독성(LD50)을 보여준다.일반적으로, 베타-락탐계 항미생물제중에서 페넴계 화합물은 카르바 페넴계 화합물보다 화학적으로 안정하며, 신장에 존재하는 디히드로펩티다제에도 카르바페넴계 화합물보다 안정하다고 알려져 있다. 하지만 자연중에서 그 존재를 확인할 수 있는 카르바페넴계 화합물들에 비해, 페넴계 화합물들은 아직까지 자연중에서 그 구조가 확인되지 않았으므로, 오로지 화학적인 전합성을 통해서만 얻을 수 있다. 본 기술의 범주에는 항균 활성이 있는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약학제제가 포함된다. 경구 투여를 위해서 항균활성 화합물을 정제, 캡슐제 등으로 제형화할 수 있으며, 비경구 투여인 주사제로도 제형화할 수 있다. 종래 분자내 wittig 고리화 반응에 사용된 트리알킬포스페이트 대신에 새로운 유기 인화합물을 적용시킴으로써 보다 개선된 반응조건과 높은 수득률로 목적화합물을 얻을 수 있었다.
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- 특허법인충정
- 등록일
- 2001-05-18
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