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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
면역억제제인 사이클로스포린의 마이크로에멀젼 제제에 관한 것이다. 사이클로스포린은 장기 및 조직 이식시 수여자에게서 일어나는 면역거부반응을 억제하기 위한 약물로서 세계적으로 가장 널리 사용되고 있다. 그러나 본 약물은 분자내 인력이 강하여 소수성이 매우 크므로 난용성(0.04㎎/㎖ H2O, 25℃)이다. 이러한 약물의 난용성 때문에 생체내 이용율이 30% 이내로서 매우 저조하며, 환자의 지질 섭취량 등에 큰 영향을 받아 환자들간의 흡수율 편차가 약 5~50% 정도로 매우 크다. 따라서 사이클로스포린의 생체이용율을 높이기 위한 제형개발은 매우 중요하다. 종래에 개발된 에멀전(emulsion)제형은 평균 입자경이 1000nm정도로 흡수율이 낮고 경시적으로 상이 분리되어 제제의 안정성이 현저하게 떨어진다. 이를 개선하기 위한 제제로서 에탄올과 같은 친수성 공계면활성제(hydrophilic cosurfactant)를 사용하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 개발하였으나 사용된 용제가 알콜기를 포함하고 있어 휘발하며, 흡습성이 강하고 캡슐피막과 반응하여 유통기간중 조성비의 변화, 결정 석출, 약물의 흡수율 저하 등의 문제점을 안고 있다. 본 기술은 친수성 대신 용해도가 높은 친유성공계면활성제인 카르복실산과 폴리올의 에스테르화 화합물(carboxylic acid esters of polyols) 또는 폴리카르복실산의 알킬에스테르류(alkyl esters of polycarboxylic acid) 와 2) 오일 및 3) 계면활성제를 혼합하여 평균입자경이 100nm이하인 마이크로에멀젼 예비농축액(microemulsion preconcentrate)을 개발하였다. 따라서 본 기술에 따른 제제는 종래의 친수성용제의 문제를 극복하고 에멀젼제제에 비해 약물의 흡수율을 2배이상 현저히 향상시킨 제품이다. 본 제품은 국내임상이 종료되었고 캐나다에서의 해외임상이 2001년 상반기에 종료될 예정이다.사이클로스포린은 신장, 간, 심장, 골수, 피부, 각막 등의 장기 및 조직 이식후 피이식자에게서 일어나는 면역거부반응을 억제하기 위한 목적으로 사용되며, 부가적으로는 류마티스성 관절염, 건선등의 자가면역질환에 사용된다. 사이클로스포린은 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로써 강력한 면역억제 활성을 나타내며, 물에 거의 녹지 않는 난용성 약물이다. 본 조성물에서 친유성 공계면활성제로 사용된 폴리카르복실산의 알킬에스테르류와 카르복실산과 폴리올의 에스테르화화합물은 비점이 250℃ 이상인 고비점 용제로서 상온 보관 시나 연질캅셀 제조시의 고온조건에서도 휘발하지 않아 보관과 제조과정에서 제제의 안정성을 확보할 수 있는 성분이다. 또한 젤라틴 막의 용해나 투과, 증발에 따르는 조성비의 변화 등이 없는 물질일 뿐만 아니라, 사이클로스포린과 같은 난용성물질에 적합한 용제이다. 본 조성에서 사용되는 오일성분으로는 식물성 오일, 식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물,고급 불포화 지방산류 중에서 선택사용이 가능하다.또한 본 제형에 적합한 계면활성제로는 HLB값이 1∼20인 것이 적합하며 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜과의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류등이 사용된다. 본 기술은 친수성이 아닌 친유성 공계면활성제를 이용하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 제조하므로 시판되는 제제와 비교하여 우수한 혈중농도를 나타냄과 동시에, 친수성공계면활성제가 가지는 단점인 내용물의 휘발이나 막투과를 통한 제제 자체의 경시변화가 없을 뿐 아니라 장기투여시에 나타나는 용제의 독성문제나 제조원가 절감이란 면에서 우수성을 제공한다.국내 장기이식시장을 살펴보면 2000년 한해동안 이식사례가 1000건을 상회하며, 매년4000명 이상의 신부전환자가 발생하여 이식대상자가 누적되고 있다. 또한 장기이식전문의의 증가와 뇌사인정,장기공여분배에 대한 법률시행 등으로 인하여 향후 매년 20%내외의 꾸준한 성장이 예상된다. 2000년 국내의 면역억제제시장은 600억원대에 이르며 해외시장은 2.5조원에 이른다. 따라서 본 제품은 그 시장성과 사업성은 매우 높을 것으로 판단된다.
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- 2001-06-05
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
당뇨병치료제인 사람 인슐린의 전구체 제조방법에 관한 것이다. 본 기술은 인슐린전구체(프로인슐린) 융합단백질을 함유하는 봉입체를 변성제를 포함한 완충용액에 용해시키는 동시에, 설포네이션시켜 프로인슐린 S-설포네이트의 용합단백질을 수득하는 공정,시아노겐 브로마이드(CNBr)를 처리하는 공정, 2-메르캅토에탄올이 첨가된 완충용액과 혼합한 다음 교반하여 프로인슐린을 포함하는 재접힘(refolding) 반응혼합물을 수득하는 공정 , 극성 메타크릴레이트계 수지에 흡착시켜 활성형 프로인슐린을 수득하는 공정 및 트립신 등의 효소를 처리하여 활성형 인슐린을 제조하는 공정으로 이루어짐을 특징으로 한다. 종래의 제조방법은 프로인슐린 융합단백질을 함유하는 봉입체를 용해시킨 후 설포네이션 전처리 없이 바로 시아노겐 브로마이드를 처리 하고 이어 설포네이션공정, 프로인슐린을 포함하는 재접힘 반응혼합물을 수득하는 공정으로 이루어 진다. 이러한 종래의 방법은 프로인슐린 융합단백질의 용해시 고농도의 시료가 분자간의 중합화(polymerization)로 인해 정제시 겔화 현상과 같은 변성이 발생하며, 용해시 분자간의 잘못된 디설파이드 결합으로 인한 시료의 용해도 감소등의 문제점을 안고 있다. 또한 용해와 설포네이션의 과정과 정제, 농축 및 탈염의 과정이 복잡하고, 재접힘 반응의 효율이 떨어져 산업적 생산에 있어서 프로인슐린의 수율 향상을 기대할 수 없었다. 본 기술은 용해와 설포네이션을 동시에 수행하므로써 후속공정을 단순화 시키고 재접힘 반응의 수율향상 및 규모증가시의 재현성을 확보하여, 고수율로 프로인슐린 수득이 가능하다. 본 기술에 따른 인슐린은 제품은 국내임상이 2001년에 종료되어 시판 될 예정이다인슐린 전구체는 A쇄, B쇄 및 이를 연결하는 X쇄(또는C쇄)로 구성되어 있으며, 6개의 시스테인 잔기로부터 형성된 3개의 디설파이드 결합이 존재한다. 본 기술은 대장균 발효에 따라 생성된 프로인슐린 융합단백질을 요소용액 또는 염산 구아니딘 용액으로 용해시키는 과정 중에 소디움 테트라티오네이트(Na2S4O6)와 소디움 설파이트(Na2SO3)를 동시에 처리함으로써, 인슐린 전구체의 시스테인 잔기의 -SH 기를 S-SO3-로 치환하여 프로인슐린 S-설포네이트를 제조함으로써 인슐린 전구체의 안정성을 증가시키고, 후속공정인 재접힘 반응의 효율성을 증가시킴을 특징으로 한다. 제조된 활성형 프로인슐린은 트립신(trypsin)과 카르복시펩티데이즈B (carboxypeptidase B)를 사용해서 X쇄(또는 C쇄)를 제거함으로써 활성형 인슐린으로 전환된다. 본 기술에 따른 사람 인슐린 전구체의 제조방법의 장점은 다음과 같다. 첫째, 용해와 설포네이션을 동시에 수행함으로써 생산공정을 단순화 할 수 있다. 둘째, 용해시 고농도의 시료가 분자간의 중합화로 인해 생기는 정제 과정상의 겔화 현상과 같은 변성을 막을 수 있다. 셋째, 용해시 분자간의 잘못된 디설파이드 결합으로 인한 시료의 용해도의 감소를 근본적으로 해결할 수 있다. 넷째, 시아노겐 브로마이드 반응 전단계에서 시스테인기의 -SH 기를 -S-SO3-로 치환함으로써, 용해와 이후 공정에서 발생할 수 있는 시스테인기의 비가역적(irreversibile) 변성, 예를 들면, 시스테인이 시스테인산으로 변성되는 등의 현상을 막을 수 있어 수율 향상을 기할 수 있다. 다섯째, 시아노겐 브로마이드 반응 후 감압건조 한 다음 탈염 등의 어떠한 전처리없이 이온교환 크로마토그래피 또는 흡착 크로마토그래피를 수행함으로써 공정의 연속성을 부여하는 장점을 가진다. 인슐린은 2000년 현재 국내시장은 200억원이며 해외시장은 22억불에 이른다. 대부분이 수입에 의존하고 있는 실정이므로 발매시 수입대체효과 및 해외시장성이 매우 높다
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- 2001-06-20
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
해열진통소염제인 이부프로펜의 연질캅셀제에 관한 것이다.이부프로펜은 피로피온산 계열의 대표적인 수난용성 약물로서 적절한 투여용량 및 생체이용률을 제공하기 위한 제제개발이 매우 중요하다. 종래에는 에탄올 또는 글리세린등을 가용화 용매로 사용 함으로써 보관 유통시 함량변화,침전발생으로 인해 생체이용율이 저하되는 문제점이 있다. 본 기술에 따른 제제는 트윈(폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르) 및 크레모퍼(폴리옥시 40 수소화 피마자유)를 사용하므로써 이부프로펜을 투명하게 용해시킴과 동시에, 용출효과가 우수하다. 또한 장기보존시에도 경시변화가 거의 없어 안정성이 효과적으로 유지된다.약물의 가용화 목적으로 트윈과 크레모퍼를 사용하므로써 난용성인 이부프로펜을 효과적으로 용해할 뿐만 아니라 제제학적으로 안정한 투명액상 조성물을 제조 할 수 있다.종래기술은 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈을 사용하여 이부프로펜을 가용화하므로 장기보관시 에탄올 함량변화로 인하여 안정성이 저하되고, 생체이용률이 저하되는 문제가 있다. 또한 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴로비닐피롤리돈 및 물로 구성된 용매시스템을 사용하여 이부프로펜을 가용화 한 경우도 있으나 시간의 경과에 따라 이부프로펜이 침전되는 문제점을 안고 있다. 본 기술은 트윈(폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르) 및 크레모퍼(폴리옥시 40 수소화 피마자유)를 특징적으로 사용하여 이부프로펜을 투명하게 가용화시킴으로써, 우수한 안정성을 갖는 이부프로펜 함유 연질캅셀제를 제조 할 수 있다. 용출시험 결과 본 기술에 따른 연질캅셀제는 시판제제에 비해 월등히 높은 것을 알 수 있어 효과적으로 이부프로펜이 가용화 되었음을 확인할 수 있었으며, 안정성 시험결과 장기 보존시에도 경시변화가거의 없음을 알 수 있다.
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- 2001-06-19
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
기관지-폐질환 치료에 사용되는 터부탈린설페이트 및 구아이페네신의 서방성 복합제제에 관한 것이다. 터부탈린설페이트(Terbutaline sulfate)는 기관지 평활근만을 선택적으로 확장시키는 교감신경자극제로 기관지천식에 사용되는 약물이며, 구아이페네신(Guaifenesin)은 거담제로서 기관지분비량을 증가시켜 가래의 점도를 저하시키고, 기침의강도 등을 약하게하여 기관지확장제의 보조제로 사용 된다. 본 기술에 따른 서방형 복합제제는 [터부탈린설페이트 및 구아이페네신을 포함하는 서방성 복합펠렛]인 A펠렛 및 [구아이페네신만을 함유하는 서방성 단일펠렛]인 B펠렛을 각각 제조 한 후, 이를 하나의 캡슐에 일정 비율로 혼합하여 구성함으로써 약용량 차이가 큰 두종류의 유효성분이 효과적으로 서방성 용출패턴을 나타낸다.기관지-폐질환은 만성적으로 발발하며 발병시 통상 1주일 이상 장기간 지속되는데, 기관지천식에 사용되는 터부탈린설페이트 및 거담제로 사용되는 구아이페네신의 단순혼합제제를 사용할 경우, 1일 3회 투여해야 하며 환자의 복약순응도(compliance)가 저하된다. 또한 종래의 서방성 제제는 터부탈린설페이트와 구아이페네신의 큰 약용량 차이로 인하여, 각 성분의 서방형제제를 별도로 제조하여 투여해야 하는 단점이 있었다. 본 기술은 [약용량이 작은 터부탈린설페이트와 약용량이 큰 구아이페네신을 혼합한 서방성 복합펠렛] 즉, A펠렛으로 제조하고, 나머지 양의 구아이페네신을 [서방성 단일펠렛] 즉, B펠렛으로 제조하여 이들 A펠렛과 B펠렛을 일정 비율로 혼합하여 캡슐화 함으로써 단일 제형의 서방성 제제를 제조할 수 있다.본 기술에 따른 서방형복합펠렛(A펠렛) 및 서방형단일펠렛(B펠렛)의 제조에는 불활성 담체(슈가시드),수불용성 피막물질(에칠셀룰로오스) 또는 겔형성제(미결정셀룰로오스) 등이 사용된다. 본 기술에 따라 서방성 복합펠렛 및 서방성 단일펠렛을 혼합하여 캅셀에 충전하거나 타정하여 단일제형으로 제조하였을 때, 두 유효성분이 효과적으로 서방성 용출패턴을 나타내게 된
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- 2001-06-19
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
본 기술은 위산분비억제 및 항궤양 효과를 갖는 고분자량의 우로가스트론 및 표피세포증식 효과를 갖는 저분자량의 우로가스트론을 뇨로부터 분리정제하는 방법에 관한 것이다.본 기술에 따른 고분자량의 우로가스트론 정제방법은 흡착,에탄올-분별침전,추출, 한외여과 및 아세톤 침적 단계를 순차적으로 수행함으로써, 복잡한 다단계의 컬럼크로마토그래피 공정을 전혀 사용하지 않고 고활성의 고분자량-우로가스트론을 간단히 정제할 수 있다.본 기술에 따른 저분자량의 우로가스트론 정제방법은 에탄올 분별침전후, 추출 및 한외여과단계, 1단계의 컬럼크로마토그래피, 아세톤 침적, 항-EGF 컬럼크로마토그래피를 거치므로써 컬럼크로마토그래피공정을 최소화하여 저분자량-우로가스트론을 고수율로 간편하게 정제할 수 있다우로가스트론은 분자량 36,000이상 및 6,000등의 다양한 종류로 존재한다. 이중 분자량36,000이상의 고분자량은 탄수화물분획을 함유한 당단백질로서 우수한 위산분비 억제효과와 항궤양작용이 있는 것으로 알려져 왔으며 위,십이지장궤양 치료제로 사용되고 있다. 고분자량을 분리정제하는 종래의 방법으로는 흡착제에 흡착시킨 우로가스트론 분획을 암모늄아세테이트 완충액에 용해시킨 후, DEAE-셀룰로오스 컬럼크로마토그래피,카르복시메틸 - 셀룰로오스 컬럼크로마토그래피를 순차적으로 행한 후 세파클릴 S-200컬럼 크로마토그래피 및 역상분배크로마토그래피를 순차적으로 사용하는 등 다단계의 컬럼크로마토그래피공정을 거쳐 제조되기 때문에 과정이 복잡할 뿐 아니라, 이러한 공정을 거쳐 정제한 후에도 활성이 매우 낮다는 문제점이 있다. 본 기술은 흡착( 벤조산),에탄올-분별침전 후, 추출, 한외여과한 다음, 아세톤에 침적시켜 간단히 고분자량의 우로가스트론을 정제 할 수 있다.저분자량의 우로가스트론은 β-, γ-우로가스트론으로 분류되기도 하며 β-우로가스트론은 사람의 표피증식인자(Epidermal Growth Factor)와 동일한 것으로서 상처 및 화상의 치료, 안과수술후 처리, 당뇨성 궤양치료, 피부이식, 무혈청 배지등에 사용될 수 있다. 종래 기술은 다단계의 컬럼크로마토그래피 공정을 수행하며 정제수율이 매우 낮다. 본 기술은 컬럼크로마토그래피 공정을 최소화하여 높은 수율로 저분자량의 우로가스트론을 정제할 수 있다
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- 2001-06-18
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
안정성이 높고 제조 공정이 간편한 액상 우황청심원의 제조방법에 관한 것이다.산약, 감초, 백삼등의 우황청심원의 구성성분에 산성용매인 구연산 용액을 가하여 환류, 추출, 여과한 후, 여액에 아교를 가하여 생약 추출액을 제조하고, 여기에 물 또는 에틸알콜에 용해한 용뇌에 미세분말화한 우황을 가한 우황-용뇌액을 가하여 제조한다.본 기술에 따른 액상 우황청심원 제제는 종래의 액상 우황청심원 제제에 비하여 장기간 침전 생성이 억제되며 분산계의 물리적 안정성도 장기간 유지되어 상품성이 높고 약효의 균일성을 확보할 수 있는 효과가 있을 뿐아니라 종래방법과는 달리 생약추출 후 면포여과 등 간단한 조작만으로도 안정성을 확보할 수 있으므로 제조시간이 단축되고 고속원심분리 장치 등의 고가설비가 필요없이 제조공정이 단순화되는 우수한 효과가 있다.우황청심원의 구성성분중 일부 또는 전부를 적당한 산미제를 첨가한 구연산용액을 사용하여 추출액을 제조하고, 여기에 물, 에탄올에 용해한 용뇌등을 첨가한 후 액상제제화를 위한 적당한 감미제, 보존제, 현탁화제 등의 보조제를 첨가함을 특징으로 하는 안정성이 높고 제조 공정이 간편한 액상 우황청심원의 제조방법에 관한 것이다. 특히 생약의 추출용매로 산성용매를 사용하므로써 추출효율이 우수하고 안정성이 높을 뿐 아니라 제조공정이 간편하며 제조비용이 크게 절감된다. 산성용매로는 구연산용액, 인산용액, 사과산용액등이 사용될 수 있다. 상온에서의 장기 저장시의 안정성 시험결과, 물 추출 생약을 사용한 현탁액에서는 1개월 이내에 소량의 침전이 생성되기 시작하였고, 6개월부터는 다량의 괴상 침전물이 시험관 하부에 침전되었다. 이에 비하여 구연산 추출액을 사용한 현탁액에서는 9개월 이내에는 침전생성이 전혀 없었고, 12개월 초기에 미량의 침전이 관측되어 물 추출생약을 사용한 우황청심원 현탁액에 비하여 구연산 추출액을 사용한 우황청심원 현탁액의 안정성이 우수하였다
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- 2001-06-18
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사이클로스포린, 가용화 계면활성제 및 안정화 계면활성제를 함유하는 사이클로스포린-함유 고체분산체 조성물에 관한 기술이다. 사이클로 스포린과 가용화 계면활성제를 혼합하여 일차적으로 가온하여 용융시키거나 유기용매에 용해시키고, 여기에 별도로 안정화 계면활성제를 가온하여 용융시키거나 유기용매에 용해시켜 수득한 액을 혼합하여 사이클로스포린과 계면활성제의 혼합물을 만들고, 유기용매를 사용한 경우에는, 유기용매를 증발시켜 제거하여 수득된 사이클로스포린과 계면활성제의 균일한 혼합물을 연질 또는 경질캅셀에 충진시키고 급속히 냉각시킴으로써 고체 분산체 형태의 사이클로스포린-함유 조성물을 제조한다. 가용화 계면활성제는 사이클로스포린의 용해도를 증가시키기 위하여 사용하며 비이온성 계면 활성제인 솔루톨 HS 15(Solutol HS 15), 크레모포(Cremophor)등을 사용한다. 한편, 사이클로스포린의 안정성을 증가시키기 위한 안정화 계면활성제는 상온에서 고체상태인 중합체 및 공중합체중에서 선택하여 사용하며, 플루로닉(Pluronic), 폴록사머(Poloxamer)등을 사용한다사이클로스포린은 T-림프구를 활성화하는 T-세포가 인터루킨-2를 생성하는 것을 억제하므로 특히 장기이식 환자에게서 나타나는 면역거부반응을 억제하기 위한 약물로 널리 사용되고 있다. 또한 사이클로스포린은 자가 면역질환 및 염증상태, 특히 관절염 등 자가면역 성분들에 기인하는 염증상태의 치료를 위한 유용성도 매우 크다. 그러나 사이클로스포린은 소수성이 매우 커서 물에 대해 난용성이므로, 생체이용율이 30%정도로 매우 낮은 문제점이 있다. 따라서 사이클로스포린과 관련된 이러한 난용성의 문제점을 해결하기 위해서 종래에는 사이클로스포린을 라브라필(Labrafil) 또는 미글리올(Miglyol) 등의 계면활성제 및 에탄올, 옥수수유 등과 혼합하여 내복용 액제로 제조하는 방법을 제시하였다. 그러나, 이러한 액제는 음료수 등으로 희석시켜 복용해야 하는 불편함이 있었고, 정확한 용량을 투여하기가 어려운 문제점이 있었다. 또한 사이클로스포린을 연질캅셀제 형태로 제공되는 제제가 개발되었으나 이는 사이클로스포린을 용액상태로 유지시키기 위해서 용매인 에탄올을 고함량으로 사용하므로, 에탄올이 증발되는 경우에는 사이클로스포린이 결정으로 석출하게 되며 이러한 사이클로스포린의 결정은 생체내에서 거의 흡수되지 않아 약효에 심각한 영향을 주게 된다. 따라서 본 기술에서는 가용화 계면활성제와 안정화 계면활성제를 사용하여 가온 또는 용해과정과 혼합과정, 그리고 유기용매 제거과정만을 거치므로 제조과정에서 특수한 어려운 조건이 필요치 않으며, 최종 제품이 에탄올등의 유기용매를 함유하지 않아 안정성이 증가되는 잇점을 가진다. 또한 사이클로스포린의 함량이 안정하게 유지되고 결정이 석출하는 것을 방지할 수 있으며, 종래의 제제에 비해 생체내 이용율이 증가하여 단위 투여량을 줄일 수 있다. 이러한 점은 사이클로스포린이 심각한 독성을 나타낼 수도 있다는 점을 고려해 볼 때 매우 큰 잇점이 될 수 있다.
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- 2001-06-23
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위궤양치료제인 오메프라졸 제제에 관한 기술. 안정화제인 염기성 아미노산과 오메프라졸을 고체분산법, 스프레이드라잉 또는 압축 등을 이용하여 혼합함으로써 코어를 제조한 후, 여기에 내피층 피복을 하지 않고 바로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등으로 장용피 코팅을 한다. 염기성 아미노산으로는 엘-아르기닌, 엘-리신과 그의 칼슘염, 하이드로리신 및 히스티딘 등을 사용한다. 장용피 코팅시에는 물을 용매로 사용하는데, 유기용매를 사용 할 경우에는 공극이 생겨 코팅이 균일하지 못하여 코팅시간이 장시간 소요되며 또 잔류용매의 가능성도 배재할 수 없기 때문이다. 따라서 물을 용매로 사용하여 장용피코팅을 할 경우에는 코어에 있는 오메프라졸이 물에 매우 불용성이므로 코팅 작업시 안정한 작업을 할 수 있고, 유기용매를 사용하는 것보다 안정성이 훨씬 우수하다오메프라졸은 위산 분비를 억제하고 또한 위장세포 보호효과를 갖기 때문에 위궤양, 위염 및 십이지장궤양을 포함한 소화성궤양 치료에 매우 유용하다. 그러나 오메프라졸은 알칼리 조건하에서는 안정하지만 산성 및 중성조건하에서는 분해 변형되기 쉬운 단점이 있다. 그러므로 오메프라졸의 바람직한 복용형태는 오메프라졸을 산성 위액으로부터 보호할 수 있도록 장용피로 피복된 형태이어야 한다. 또한 오메프라졸은 소장상부에서 유효성분을 신속히 방출할 수 있는 제형이라야 효과를 나타낸다. 기존에는 산에 불안정한 오메프라졸과 이를 안정화시키는 알칼리성물질로 이루어진 코아를 형성케한 후 약산성인 장용피와의 직접 또는 간접 접촉에 의한 분해를 피하기 위하여 상기의 코어를 비산성 코팅제의 내피층으로 씌운 후 다시 장용피로 코팅을 하는 과정을 거쳐서 제조된다. 그러나 이 방법에 의한 오메프라졸 제제는 오메프라졸과 첨가제를 혼합하여 연합, 제립, 구형화, 건조, 입자선별 등의과정을 거친 후에야 펠렛이 제조되고 이를 다시 내피층으로 1차 코팅하고 그 위에 장용피로 2차 코팅을 하는 등의 복잡한 과정을 거친 후 캡슐에 충전하여야 한다. 따라서 공정과 작업시간이 길고 건조후 입자선별시 손실이 많은(통상 수율이 70~80%정도) 단점이 있었다. 따라서 본 기술에서는 오메프라졸을 안정화시키는 알칼리 반응성분으로서 양성이온(Zwitterion)을 갖는 아미노산을 과량으로 사용함으로써 오메프라졸을 함유하는 코어의 신속한 용출과 함께 높은 안정성을 갖게 하였다. 또한 아미노산을 충분히 과량(몰비로 오메프라졸에 대해 15~25정도) 사용함으로써 코아물질을 비산성물질로 내피층을 씌우지 않아도 유효기간 동안 충분히 안정하였다. 따라서 본기술은 내피층없이 장용피층으로 단일층 코팅을 하므로 기존의 방법에 비해 제조공정이나 작업시간이 짧고 수율이 높으며(95% 이상), 안정성도 훨씬 우수하다. 본 제품은 영국왕립의약연구소에서 실시한 안정성시험 결과 아스트라사의 로섹과 동등한 매우 우수한 제제임이 입증되었고, 독일의 헥살사에 기술수출을 한 바 있다
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- 2001-07-18
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
토양으로부터 분리한 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산( GL 7-ACA) 아실레이즈를 생산하는 신균주 슈도모나스속 KAC-1, KAC-1 균주가 생산하는 신규한 GL 7-ACA 아실레이즈 효소 및 GL 7-ACA 아실레이즈를 이용하여 7-아미노세팔로스포란산( 7-ACA)을 효소적 방법으로 제조하는 기술이다. 신규의 GL 7-ACA 아실레이즈는 기존의 슈도모나스가 생산하는 GL 7-ACA 아실레이즈와는 다른 N-말단의 아미노산 잔기 배열을 보이며, 금속이온에 의한 효소활성 저해도가 낮다. 또한, SDS를 제외한 효소활성 저해제들에 의해서도 효소 활성이 크게 감소되지 않는다. 신규의 GL 7-ACA 효소는 GL 7-ACA에 대한 기질친화도와 7-ACA로의 전환효율이 기존에 보고된 GL 7-ACA 효소 만큼 우수하고, 특히 반응산물이 7-ACA에 의한 효소반응의 저해정도가 미미하여 GL 7-ACA를 7-ACA로 효율적으로 전환시키는 효소이다. 또한 글루타릴산(glutaric acid) 수용체 존재시 합성 및 전이반응 활성능이 크므로 7-ACA 유도체 합성공정에도 사용될 수 있는 효소를 제공한다세팔로스포린계 항생제는 페니실린계 항생제보다 항균활성이 우수하고 독성도 낮아 현재 가장 많이 사용되는 베타 락탐계항생제로서, 여러가지 유도체들의 개발이 진행되어 1세대에서 3세대 세팔로스포린계 항생제들이 이미 상품화 되었으며 최근에는 4세대 항생제도 활발히 개발되고 있는 실정이다. 세팔로스포린계 항생제는 중간원료물질에 따라 최종생산물질이 달라지는데, 세프라딘, 세파렉신, 세파드록실은 7-아미노디아세톡시세팔로스포란산( 7-ADCA)을 중간원료로 하고, 이들을 제외한 대부분의 세팔로스포린계 항생제는 7-아미노세팔로스포란산( 7-ACA)을 중간원료 물질로 하여 합성되고 있다. 중간원료 물질인 7-ADCA와 7-ACA은 모두 세팔로스포린 C(CPC)를 원료물질로 하여 제조된다. CPC를 원료로하여 7-ACA를 제조하는 방법은 화학공정에 의한 방법과 효소공정에 의한 방법으로 대별된다. 화학공정은 다단계의 초저온 반응을 필요로하며 반응중에 사용되는 유독성 용매가 최종제품에 잔존하거나 또는 환경을 오염시키는 등의 문제점이 있다. 효소공정에 의한 7-ACA를 제조하기 위해서는 CPC를 직접 가수분해 할수 있는 효소가 필요하지만 한 단계 효소 반응공정에 의해 CPC로부터 직접 7-ACA를 제조하는 방법을 산업에 적용하기는 부적합한 실정이다. 그러므로 D-아미노산옥시데이즈(D-AAO)와 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 아실레이즈(GL7-ACA ayclase)의 두 종류의 효소를 이용한 2단계 반응공정에 의해 7-ACA를 제조하는 방법이 실용화 단계에 있다. GL 7-ACA 아실레이즈는 CPC보다는 GL 7-ACA를 훨씬 효과적으로 가수분해시키므로 7-ACA의 합성 수율을 높이기 위해서는우선 D-AAO를 이용하여 CPC를 GL 7-ACA로 전환시킨 후 GL 7-ACA 아실레이즈로 처리하여 7-ACA를 합성하게 된다. 7-ACA 제조에 이용되어질 GL 7-ACA 아실레이즈에서 고려되어져야 할 중요한 성질은 기질에 대한 친화도, 효소의 안정성,반응물질에 의한 반응속도 저하여부 등이다. 본 기술은 신규의 균주 KAC-1이 생산하는 신규의 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 아실레이즈를 제공하며, 이 효소는 GL 7-ACA를 7-ACA로 가수분해시키는 효소로서, 반응산물인 글루타릴산과 7-ACA가 존재해도 효소활성이 90% 이상 유지되며 GL 7-ACA와 GL 7-ADCA에 강한 기질특이성을 나타내므로 7-ACA의 제조에 매우 유용한 효소이다
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- 2001-06-22
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
사이클로스포린, 공계면활성제로 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제를 함유하는 마이크로에멀젼제제에 관한 것으로, 오일성분은 피마자유 또는 정제어유를 사용하며, 계면활성제로는 크레모포어(Cremophor), 라브라필(Labrafil), 트윈(Tween) 등이 사용된다. 공계면활성제로 사용되는 디메틸이소소르비드는 비점이 234℃의 고온이기 때문에 연질캅셀제의 제조공정 온도와 같은 고온에서도 전혀 휘발하지 않고, 그의 구조중에 -OH 그룹을 함유하지 않기 때문에 인습성이 적으며, 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 없는 용매이다. 또한 디메틸이소소르비드는 사이클로스포린에 대한 용해성이 우수하기 때문에 안정한 마이크로에멀젼을 형성할 수 있다.사이클로스포린은 11개의 아미노산으로 구성된 거대분자로서, 면역억제 작용 및 항염작용을 갖는 활성물질이다. 따라서, 사이클로스포린은 조직 및 기관 이식, 예를들면 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막 이식, 특히 외래 조직 및 기관의 이식시에 야기되는 생체 고유의 면역거부반응을 억제하기 위해 사용된다. 사이이클로스포린은 높은 친유성을 나타내는 반면에 소수성이 매우 커서 생체내이용율 역시 대단히 낮다. 따라서 수난용성 사이클로스포린을 효과적으로 경구 투여하기 위한 적절한 제제의 연구는 매우 중요하다. 한편, 사이클로스포린은 높은 친유성을 나타내기 때문에 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름 등의 유기용매에 잘 용해한다. 따라서 종래에는 용제로 에탄올을 주로 사용하였으나 이는 휘발성의 문제로 인해 결정이 석출되고 흡수율에 커다란 영향을 미치는 단점이 있다. 본 기술은 디메틸이소소르비드(상품명 : 아라솔브)를 공계면활성제로 사용하며 제조된 연질캅셀제로 디메틸이소소르비드가 막투과성이 거의 없기 때문에 종래의 기술에서 에탄올, 프로필렌글리콜, 트렌스큐톨, 글리코퓨롤등의 공계면활성제를 사용한 연질캅셀제에 비해 월등히 안정하며, 연질캅셀제의 외형이나 내용물 함량의 변화도 없다. 또한 보존 중에도 경시변화가 없고 그의 함량이 거의 일정하게 유지되므로 함량 조성의 균일성을 확보할 수 있는 잇점이 있다
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
오메프라졸을 유효성분으로 하는 위궤양치료 제제에 관한 것으로, 코어물질의 안정화제로서 아르기닌,리진 또는 히스티딘 중에서 선택된 수용성 염기성아미노산을 오메프라졸 1몰에 대해 0.5 내지 5몰 만큼 사용하여 코어를 제조한 후, 수용성 폴리머인 히드록시메틸셀루로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스또는 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스등으로 내피층을 제조한 다음 , 장용성 피막체인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 또는 공중합메타크릴산/메타크릴산메틸에스테르 등으로 적당한 유기용매에 용해하여 피복시켜서 내산성, 장용성의 최종제제를 제조한다. 한편, 코어 제조후 내피층피복없이 바로 장용성 폴리머를 피복할 경우에는, 이 폴리머를 녹이기 위한 유기용매와 폴리머에 함유된 유리 카르복실기에 의해 코어의 오메프라졸이 분해되어 변색을 일으킨다. 따라서 이를 방지하기 위하여 미리 수용성 폴리머로 피복층을 코팅시킨다오메프라졸은 산성 내지 중성조건에서 매우 불안정하여, 산성(pH 4이하)에서는 매우 빠른 속도로 분해하며, 중성에서는 반감기가 약 14시간, pH 7.0이상의 알카리성에서는 매우 안정한 것으로 보고되어 있다. 따라서 이를 안정화시키는 제제의 개발은 매우 중요하며 종래에는 안정제로서 인산나트륨, 산화마그네슘, 시트르산 알루미늄을 사용하는 바, 이 경우에는 제제화공정이 매우 복잡하며 안정성에 있어서도 만족할 만한 결과를 얻지 못한다는 문제점이 있다. 이에, 오메프라졸의 분해산물인 산성물질로 인한 액성의 변화를 지연시킬 수 있는 완충능을 가지고 있으면서 인체에 무해한 수용성 염기성 아미노산인 아르기닌, 리진 또는 히스티딘을 코어의 제제 설계시에 사용하면 기존의 완충제보다 우수한 효과를 갖는다는 것을 알게되어 본 제제를 완성하게 되었다. 본 오메프라졸 경구용제제는 기존의 방법, 즉 안정화제로서 Na2HPO4 등을 사용하는 방법에 비하여 안정성이 월등히 증가하였으며, 용출시험 등에서도 좋은 효과를 나타내었다
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
프로폴리스 원괘로부터 저온추출방법, 복합효소 및 글리세린 용매를 사용하여 프로폴리스 추출물을 제조하는 기술이다. 프로폴리스는 꿀벌들이 식물에서 채취한 물질과 꿀벌의 타액이 합쳐져 생성된 물질로서 벌들이 벌통 내에서 저장하는 수지상 물질이다. 프로폴리스는 치과치료에서 구강내의 여러 질환의 치료에 사용하고 있고, 어린이 호흡기 질환에는 프로폴리스 에어로졸 치료법이 사용되며, 상기도염증의 치료, 가벼운 화상치료, 대상포진의 치료, 심부백선증의 치료, 아토피성피부염의 치료 및 십이지장궤양의 치료에 사용된다.종래의 프로폴리스 추출물의 제조방법은 프로폴리스 유효성분을 함유한 친수성 유기용매 수용액을 다공성 합성수지 흡착제와 접촉을 통해 제조하거나, 수용성 유기용매 수용액과 프로폴리스를 접촉시켜 유효성분을 추출하고 pH를 5.5 ~ 7.0으로 조정하여 프로폴리스 추출물을 제조한다. 이러한 종래의 제조방법은 추출물의 색상이 변화되고, 향기와 맛이 만족스럽지 못할 뿐 아니라, 장기 유통시 침전물이 생성되는 단점이 있다. 그러나, 본 기술은 복합효소를 사용하는 공정을 포함함으로써 단백질, 지방, 섬유질 등을 효과적으로 분해를 제거를 통해 장기 보관시 침전물이 생기지 않으며, 추출액과 주정을 혼합함으로써 추출물의 수율을 높일 수 있다. 또한 글리세린을 가하여 교반함으로써 고형물을 완전히 용해시킬 수 있어, 복용시 역겨움을 효과적으로 방지할 수 있다. 채점법을 이용한 관능검사 시험에서 본 기술의 제조방법은 프로폴리스 원래의 맛, 향 및 색상을 그대로 유지할 뿐 아니라, 장기 유통과정에서도 침전물이 전혀 생기지 않는 추출물을 제조할 수 있음이 확인되었다
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈의 혼합 매트릭스를 제조한 후 혼합 매트릭스를 무수알콜과 가용화제의 혼합용매에 용해하여 조제(調製)가 용이하고 안정성이 개선된 파크리탁셀 주사제 조성물을 제조한다. 파크리탁셀(Paclitaxel)은 유방암, 자궁암 등의 항암 치료제로 널리 사용되고 있는 디테르페노이드(Diterpenoid)계 화합물로서 다른 종류의 암치료제로서도 유망하다파크리탁셀은 낮은 수용성 때문에 주사제로서 조제하는데 어려움이 많다. 현재는 파크리탁셀을 무수알콜에 용해한 후 물 및 무수알콜 용해성의 계면활성제를 추가로 배합하여 주사제 조성물로 시판되고 있다. 이때 사용되는 계면활성제로서는 폴리옥시에틸렌 35 피마자유, 폴리옥시에틸렌 하이드록시 스테아레이트, 폴리솔베이트80 등이 있으며, 조제 조성물 중에서 물 난용성의 화합물과 안정한 미셀(Micelle)을 형성하는 역할을 하므로 보통 미셀가용화제를 생리 식염수 또는 포도당 용액에 희석할 때 희석안정성이 낮고 또한 주사제 조성물을 용해, 혼합하기 위하여 초음파 용해 또는 고압 균질화 등의 공정을 거친다. 본 기술은 파크리탁셀을 무수알콜이나 가용화제를 투입하여 용해하는 대신 파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈의 혼합 매트릭스을 제조한 후 이 혼합 매트릭스를 무수알콜과 가용화제의 혼합용매에 용해하므로써 기존의 가용화제와 무수알콜을 사용하는 경우 보다 분산용해가 빠르고, 희석시 안정성을 평가한 결과 우수한 파크리탁셀 주사제 조성물을 얻을 수 있다
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
아시클로버, 붕해제, 유기산과 탄산염로 구성된 확산제, 감미제, 부형제, 착향제, 분말결합제 및 활택제로 구성된 확산정 조성물 및 그 제조방법에 관한 기술이다. 본 조성물은 붕해가 신속하고, 복용하기가 편리하며, 구강내에서도 물없이 붕해되어 간편하게 투여할 수 있다. 아시클로버(Acyclovir)는 단순포진, 대상포진, 수두, 단순 헤르페스의 치료에 사용하는 항바이러스제로서, 백색 또는 회백색의 결정성 가루이며 냄새는 없고 맛은 약간 쓰며, 묽은 염산, 수산화나트륨시액 또는 암모니아시액에 녹고, 대부분의 유기용매에는 거의 녹지 않고, 쥐에서의 LD50은 경구로 10,000(mg/kg) 이상으로 비교적 안정한 약물이다. 일반적으로 의약품이 소화관으로부터 흡수되어 생체내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 소화관에서 신속히 용해되어야 하는데, 약물의 용해속도는 소화관의 흡수속도를 결정하며 혈액중의 약물농도를 좌우하는 중요한 현상으로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 특히, 정제나 캅셀제 같은 고형제제는 소화관내에서의 붕해속도가 빠를수록 용해속도도 비례하여 빠르며 흡수에 큰 영향을 준다.시판되고 있는 정제 등은 붕해되어 용출되는데 오랜 시간이 소요되며, 아시클로버의 난용성 때문에 미세한 분말로 만들어 사용하고 있으나, 본 기술은 주성분인 아시클로버, 붕해제, 유기산, 탄산염로 구성된 확산제, 감미제, 부형제, 착향제, 분말 결합제 및 활택제로 구성된 조성물로서 주성분 원료를 묽은 광산류용액 또는 묽은 알칼리용액에 녹여서 과립화 한 후, 잔여 조성성분과 혼합하여 직접 타정함으로써 간단히 제조할 수 있다. 본 조성물은 시판되는 조성물과 붕해도 비교실험 및 용출누적율 비교실험을 통해, 통상의 정제보다 붕해가 신속하고, 복용하기가 편리하며 구강내에서도 물없이 신속하게 붕해되는 특징이 있어, 간편하게 투여할 수 있고, 보다 높은 약리활성을 기대할 수 있다.
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- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
아세트아미노펜 제피세립, 붕해제, 유기산, 탄산염으로 구성된 확산제, 감미제, 부형제, 착향제, 분말결합제 및 활택제로 구성된 아세트아미노펜 확산정 및 그 제조방법에 관한 기술이다. 본 조성물은 통상의 정제보다 붕해속도가 빠르고, 쓴맛이 없어 복용하기가 편리하며, 구강내에서도 물없이 신속하게 붕해되는 특징이 있어 간편하게 투여할 수 있다. 아세트아미노펜(Acetaminophen)은 두통, 치통 등의 통증에 사용하는 해열진통제로서 백색의 결정 또는 결정성 가루이며 냄새는 없고 맛은 쓰다. 에탄올 또는 메탄올에 잘 녹고 물에 조금 녹고, 수산화나트륨시액에 녹고, 에탄올에는 매우 녹기 어렵다. 일반적으로 의약품이 소화관으로부터 흡수되어 생체내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 소화관에서 신속히 용출되어야 하는데, 약물의 용출속도는 소화관의 흡수속도를 결정하며 혈액중의 약물농도를 좌우하는 중요한 현상으로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 특히, 정제나 캅셀제 같은 고형제제는 소화관내에서의 붕해속도가 빠를수록 용출속도도 비례하여 빠르며 흡수에 큰 영향을 준다시판되고 있는 아세트아미노펜의 정제 등은 붕해되어 용출되는데 오랜시간이 소요되며, 쓴맛 때문에 제피한 세립으로 만들어(에칠셀룰로오스 등으로 코팅된 것) 사용하고 있으나, 쓴맛 때문에 확산정이나 츄잉정은 없다. 그러나 본 기술은 감미제, 활택제, 착향제 및 부형제를 혼합하여 혼합물을 제조한후, 이 혼합물에 분말결합제와, 붕해제, 아세트아미노펜 제피세립, 부형제 잔여량, 유기산, 탄산염 및 활택제 잔여량 등을 가하고 혼합한후 타정하여 제조한 조성물은 시판중인 조성물과의 붕해도 비교실험과 용출 누적율 비교실험결과 붕해가 신속하고, 복용하기가 편리하며 구강 내에서도 물 없이 신속하게 붕해되는 특징이 있어, 간편하게 투여할 수 있다는 장점과 보다 높은 약리활성과 무설탕, 무카페인, 무사카린 제제이므로 환자의 건강상태에 구애받지 않고 투여가 가능하다는 장점도 있다
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- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
정제 내에 속용성 과립을 함유한 지속성 과립을 만들어 지속적인 약리작용을 제공하기 위한 세파클로르 서방정 조성물 및 제조방법에 관한 기술이다. 세파클로르, 수용성 결합제, 지속성 매트릭스 및 활택제로 구성된 서방정 조성물로, 방출 초기에는 속용성 과립이, 그리고 후기에는 지속성 과립이 지속적으로 용출되어서 위장관에 걸쳐서 지속적인 속도로 활성성분을 방출시킬 수 있도록 설계하여, 수분에 불안정한 활성제는 건식 과립이나 유기용매를 사용한 펠렛 또는 직접 혼합물에 지속성 코팅기제를 코팅할 수도 있고, 2시간까지 위액에서 속용성 과립이 방출되고, 그 이후의 장액에서는 지속성 과립이 일정하게 방출되어 약효를 장시간 일정하게 유지할 수 있고, 매트릭스제법으로 만들었기 때문에 다른 제제와 다르게 분할 투여나 씹어 먹거나 그대로 물과 함께 삼키거나 약효의 효능을 일정하게 유지할 수 있다종래의 기술은 장용성 중합체로 친수성 중합체와 한꺼번에 과립하므로 용출율이 2 시간까지는 위액에서 지연되나, 그 이후 장액에서는 급속히 방출되는 단점이 있다. 본 기술은 서방정 조성물로 세파클로르를 수용성 결합제와 혼합하여 속용성 과립을 제조한 후, 이를 지속성 매트릭스 기제로 코팅하고 활택제를 추가로 혼합한 후 타정하고, 필름코팅하여 제조함으로써 시판 중인 제품과 용출율을 비교할 , 2시간까지 위액에서 속용성 과립이 방출되고, 그 이후의 장액에서는 지속성 과립이 일정하게 방출되어 약효를 장시간 일정하게 유지할 수 있다.
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
장용성 고분자물질인 유드라짓, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스 및 알긴산 나트륨등의 장용성 담체를 함유한 고형마이크로에멜젼의 조성물로 위액 등의 외상에 녹지 않지만 장액에 녹아 다시 미세한 입자를 가지는 마이크로에멀젼을 형성하여 신속히 사이클로스포린을 방출함으로써 1일 1회 투여를 통해 24시간동안 유효혈중농도를 유지할 수 있어 기존의 제제에서 나타나는 혈중 사이클로스포린 피크 농도의 추가상승으로 인한 부작용을 경감하고 투여의 편리성을 갖는다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드 약물로서 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로써 강력한 면역억제 활성을 나타내는 약물이며, 임상적으로 신장, 간, 심장, 골수, 췌장, 피부, 각막 등의 장기 및 조직의 이식후에 피이식자에게서 일어나는 면역거부반응을 억제하기 위한 목적으로 사용되며, 부가적으로는 자가면역반응질환, 특히 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에 적용되어 왔다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산이 이루고 있는 올리고 펩타이드로서 사이클로스포린의 7 개의 아미노산은 N-메틸화된 형태로 존재하고 수소가 붙어있는 질소를 갖는 나머지 4개의 아미노산은 분자내 카르보닐기와 수소결합을 형성함으로서 사이클로스포린 골격이 단단하고 소수성이 매우 큰 난용성 때문에 생체내이용율이 대단히 낮아 약 30% 이내로 보고되고 있다종래의 기술들은 사이클로스포린을 가용화시킬 수 있는 수단을 찾는데 중점을 두고 진행되어 왔다. 1990년 시판된 연질캅셀은 투여시 조-에멀젼(crude emulsion)을 형성하는 제제로서 환자가 복용함으로서 획기적인 편리함을 가져 왔으나 환자의 음식 섭취상태, 담즙산 배설정도, 위장관 기능 등에 의해 복용시 마다 또는 환자에 따라 사이클로스포린의 흡수편차가 매우 커서 빈번히 혈중농도를 체크해야 하는 등의 문제가 있었고, 이와 같은 문제를 해결하기 위하여 최근에 마이크로에멀젼을 이용한 사이클로스포린 제제가 개발되었다. 이 제제는 종전 제제에 비해 생체이용율의 증가와 더불어 환자의 섭취음식이나 담즙산 배설상태 등에 의하여 영향이 없어 한층 혈중농도 예측이 가능해져 환자의 최저 혈중농도를 빈번히 점검하지 않아도 되었다. 그러나 장기에서 급격한 흡수로 인해 피크 혈중농도등의 부작용이 발생되 모든 환자에게 표준투여량을 투여하고 각 환자별로 혈중농도를 체크하여 지속적으로 투여량을 조절하여 거부반응과 신독성을 최소화하여야 하는 번거로움이 있다. 그러나 본 기술은 사이클로스포린을 함유한 마이클로에멜젼에 장용성 담체로 코팅하여 건조후 고형마이크로에멀젼을 형성하였다. 본 조성물을 인공위액과 인공장액에서의 방출율 시험 및 개에서의 흡수 실험결과 인공위액에서는 안정하였으나 인공장액에서 신속하고 완전하게 사이클로스포린이 방출되었고, 유효혈중농도가 유지됨을 확인 할 수 있었다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-22
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 천연 또는 수소화 식물성 오일의 반응생성물, 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르로 구성된 그룹중에서 선택된 비이온성친수성 계면활성제, 미세화된 실리콘 디옥사이드 및 그의 알킬화된 화합물중에서 선택된 비수용성 다공성 담체를 함유한 조성물은 분말형이기 때문에 안정하며 제제화시에 특수한 생산기술이 필요치 않고, 유기용매를 함유하지 않기 때문에 특수한 포장을 할 필요가 없을 뿐 아니라, 사이클로스포린의 생체내 이용율이 증가되어 1회 투여량이 감소되므로 부작용을 감소시킬 수 있다. 사이클로스포린은 폴리-N-메틸화된 11개의 아미노산으로 구성되어 있는 독특한 구조를 갖는 펩타이드 화합물이며, 일반적으로 면역억제, 항염 등의 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.사이클로스포린이 기관이식 분야 및 자가면역 질환의 치료에 있어서 매우 유용함에도 불구하고, 실제로 그의 임상적인 사용은 매우 제한되어 있는데, 이는 효과적이고 편리한 투여방법을 제공하기가 어렵다는 점과 심각한 신장독성 등의 바람직하지 못한 부작용이 있고, 고도의 소수성으로 인해 일반적으로 사용되는 제제화 방법으로는 바람직한 효과를 기대할 수 없다. 이러한 제제상의 문제점을 해결하기 위해 친수성상, 소수성상 및 계면활성제를 포함하여 마이크로에멀젼(microemulsion) 또는 마이크로에멀젼 예비농축물(preconcentrate)로 경질 젤라틴 캅셀제에 충진하는 방법과 사이클로스포린, 1,2-프로필렌글리콜, 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물 및 계면활성제를 포함한 마이크로에멀젼 예비농축물방법이 제시되고 있으나, 경질 젤라틴 캅셀에 충진되는 내용물이 액상이기 때문에 캅셀을 밀봉시키기 위해서는 특수한 기술, 즉 콰리-실(Quali-Seal) 기술을 필요로 한다. 또 다른 종래기술에 리포좀을 이용한 난용성 약물의 가용화방법을 제시하고 있으나, 이것은 실질적으로 대량생산이 어려울 뿐 아니라 사용되는 인지질이 약물의 20 내지 40배의 양으로 사용되므로 단위 투여량 당 제제의 부피가 커지므로 실제 제제화에 어려운 단점을 가지고 있다. 본 기술은 활성성분인 사이클로스포린,비이온성 친수성 계면활성제 및 다공성 담체를 포함하여 제제화시에 콰리-실과 같은 특수한기술이 필요한 선행기술의 제제와는 달리, 고체상태의 분말로 제조되기 때문에 제제화시에 특수한 조건이나 기술이 필요하지 않으며, 유기용매를 함유하지 않아 특수한 포장을 할 필요가 없다. 제조방법은 사이클로스포린을 유기용매에 용해시키고, 생성된 용액에 담체를 가하여 흡착시킨 후에, 감압하에서 유기용매를 증발시켜 제거하여 얻어지는 고체를 체에 통과시켜 목적하는 일정한 크기의 분말을 수득을 제조할 수 있다. 시판 중인 산디문(SANDIMUN)연질캅셀제와 AUC 및 혈중농도를 비교한 결과 본 조성물이 안정성 및 생체내 이용율측면에서 우수하였다
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-05-31
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
키토산에 점착보조성분을 혼합하여 키토산 매트릭스를 제조한 후 여기에 용제, 용해보조제 및 경피흡수용약물로서 스테로이드성 호르몬, 케토프로펜, 피록시캄, 케토롤락, 니트로글리세린, 프라조신, 클렌부테롤, 살부타몰, 메타돈, 펜타닐, 니코틴, 플루오르우라실, 피조스티그민, 파파베린 및 클로르페닐아민말레이트에서 선택된 약물을 첨가한후, 탄소수 16 - 18의 포화 또는 불포화지방산의 알칼리금속염, 젖산, 푸마르산, 구연산, 스팬 20 - 80, 트윈 20 - 80중에서 선택된 흡수촉진제를 첨가하고 혼합하여 건조한 후 수분발산성 배면층을 접합시켜서 제조하였다. 본 기술의 전신작용성의 피부점착성 키토산 매트릭스 경피흡수제제는 장기간 사용에 의한 점부제의 피부 부작용을 현저히 감소시킬수 있다. 키토산은 게, 새우 등의 갑각류와 절족동물 및 연체동물에 존재하는 키틴을 탈아세틸화하여 제조한 것으로 천연에 널리존재하는 다당류에 속하는 물질이다. 키토산은 물에 팽윤될 수 있고 키틴의 결정성이 파괴되어 용매에 용해될 수 있어 키틴보다 키토산이 훨씬 많이 응용되고 있고, 강산, 약산 또는 디메틸아세트아미드-LiCl 등을 이용한 유기용매 또는 혼합용매에 용해가 가능하며 관능기를 결합시켜 섬유, 종이, 의약, 식품, 화장품 또는 폐수처리 등 다양한 방면에 응용하고 있다. 또한 키토산을 피부에 적용함으로써 기제 부작용으로 나타날 수 있는 홍반, 가려움증 등의 피부작용을 현저히 감소시키고 생체에 대한 항원성이 없은 안전성이 높은 친수성 고분자액로 알려져 있다종래의 기술들은 생체친화성이 높은 키토산을 지혈도구로서 이용하여 액상 또는 분말상의 키토산을 출혈이 있는 피부상처 부위에 적용하거나 이실물 또는 패치형의 일부로서 출혈조직 내부에 이식하는 제형이나 키토산의 항균성을 이용하여 수용성 키토산을 항균물질과 혼합하여 액상 또는 패치형으로 조이시아 자포니카(Zoisia japonica) 균주의 억제하거나 아미노다당류를 이용하여 피부에 적용함으로써 피부에 피막 형성을 통해 보습효과로 피부를 보호하여 약물이 전달되는 로오숀형이 있으나, 이와 같은 기술들은 전신작용이 아닌 국소적인 목적으로 사용함으로써 약물의 효능은 높으나 안전성이 낮아 경피흡수를 통하여 전신적인 치료효과가 필수적인 약물에 대하여 사용되지 못하여 국소적인 감염이나 염증, 화상, 화농성 질환 등의 치료와 피부보습, 출혈부위의 지혈 등을 목적으로 하고 있다. 그러나 본 기술은 키토산, 용매, 약물, 점착보조성분 및 용해 보조제, 흡수촉진제, 배면층 필름으로 약물전달시스템을 제조하였다. 제조후 마우스 피부에 부착한후 용출시험등을 한 결과 키토산 매트릭스는 수분에 의한 불안정성을 개선하고 약물용출속도를 일정하게 유지됨을 확인 할 수 있어 경피흡수제제의 장기간 사용에 의한 점부제의 피부 부작용을 현저히 감소시키고, 약물의 장기간 전신수송에 적합한 피부적합성 키토산 매트릭스 경피 흡수제제임을 확인할 수 있었다
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
사이클로스포린, 오일성분, 프로필렌카보네이트(propylene carbonate) 또는 프로필렌카보네이트와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물로 구성된 친수성 공계면활성제 및 계면활성제를 함유 하는 약학적 조성물로 온화한 교반 조건하에서도 물이나 인공위액과 장액 등의 외상에 분산되어 스스로 에멀젼을 형성할 수 있는 구성성분의 조성비를 적절히 조절함에 따라 마이크로에멀젼을 용이하게 조절할 수 있는 연질캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질 캅셀제, 경구용 액제 등과 같은 경구용 제제에 관한 기술이다. 시판되는 제제와 비교해 동등한 사이클로스포린의 혈중농도를 나타내면서도, 내용물의 휘발이나 막투과를 통한 조성물의 경시변화가 없을 뿐 아니라 장기투여시에 나타날 수 있는 용제의 독성을 감소시켰다.종래의 기술은 난용성 약물인 사이클로스포린을 오일, 계면활성제, 그리고 친수성 용제로 에탄올을 이용하여 제조한 경구용 액체 제제가 있으나 마이크로에멀젼 예비농축액 형태로서 경구투여하기 전에 물에 희석하여야 한다. 결국 환자의 복약순응도가 떨어지며 정확한 투여용량을 조절하기 어려울 뿐 아니라 휴대가 불편하여 평생을 투약하여야 하는 환자에게 실제 적용이 불가능하였다. 이러한 액체 제제의 단점을 개선하기 위하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 연질캅셀화하는 것이 제안되었으나 친수성 성분으로 에탄올을 함유함으로서 상온에서도 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과하기 때문에 경시적으로 에탄올의 함량이 저하되어 캅셀을 고온에서 보관하거나 장기간 상온에서 보관시에는 사이클로스포린의 결정석출로 인해 생체내이용율이 크게 변화된다. 친수성 공계면활성제로 에탄올을 사용할 때의 단점을 개선하기 위해서 트랜스큐톨(Transcutol)] 또는 테트라하이드로푸르푸릴알콜 폴리에틸렌글리콜 또는 1,2-프로필렌글리콜을 친수성 공계면활성화제로서 하고 에탄올을 친수성 보조용제로 사용하는 마이크로에멀젼 농축액 형태의 약학적 조성물이 기술되어 있으나 -OH 기 함유 글리콜들은 흡습성이 강하여 공기중의 수분을 흡수할 뿐 아니라 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 높다. 그러나 본 기술은 사이클로스포린, 친수성 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트, 또는 프로필렌카보네이트와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물, 오일 성분 및 계면활성제를 함유한 조성물을 열분석기를 이용하여 선행기술에서 사용되는 용제의 젤라틴 피막과의 반응성 비교시험 및 용제의 휘발에 의한 경시적 조성비의 변화시험 등 안정성을 비교한 결과 선행기술에서 사용되는 친수성 공계면활성제와는 달리 젤라틴 피막과의 반응과 분배가 없어 조성물의 함량변화를 일으키지 않기 때문에 연질캅셀 제제에 적합한 용제임을 알 수 있었다
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-22
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