일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
토양으로부터 분리한 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산( GL 7-ACA) 아실레이즈를 생산하는 신균주 슈도모나스속 KAC-1, KAC-1 균주가 생산하는 신규한 GL 7-ACA 아실레이즈 효소 및 GL 7-ACA 아실레이즈를 이용하여 7-아미노세팔로스포란산( 7-ACA)을 효소적 방법으로 제조하는 기술이다. 신규의 GL 7-ACA 아실레이즈는 기존의 슈도모나스가 생산하는 GL 7-ACA 아실레이즈와는 다른 N-말단의 아미노산 잔기 배열을 보이며, 금속이온에 의한 효소활성 저해도가 낮다. 또한, SDS를 제외한 효소활성 저해제들에 의해서도 효소 활성이 크게 감소되지 않는다. 신규의 GL 7-ACA 효소는 GL 7-ACA에 대한 기질친화도와 7-ACA로의 전환효율이 기존에 보고된 GL 7-ACA 효소 만큼 우수하고, 특히 반응산물이 7-ACA에 의한 효소반응의 저해정도가 미미하여 GL 7-ACA를 7-ACA로 효율적으로 전환시키는 효소이다. 또한 글루타릴산(glutaric acid) 수용체 존재시 합성 및 전이반응 활성능이 크므로 7-ACA 유도체 합성공정에도 사용될 수 있는 효소를 제공한다세팔로스포린계 항생제는 페니실린계 항생제보다 항균활성이 우수하고 독성도 낮아 현재 가장 많이 사용되는 베타 락탐계항생제로서, 여러가지 유도체들의 개발이 진행되어 1세대에서 3세대 세팔로스포린계 항생제들이 이미 상품화 되었으며 최근에는 4세대 항생제도 활발히 개발되고 있는 실정이다. 세팔로스포린계 항생제는 중간원료물질에 따라 최종생산물질이 달라지는데, 세프라딘, 세파렉신, 세파드록실은 7-아미노디아세톡시세팔로스포란산( 7-ADCA)을 중간원료로 하고, 이들을 제외한 대부분의 세팔로스포린계 항생제는 7-아미노세팔로스포란산( 7-ACA)을 중간원료 물질로 하여 합성되고 있다. 중간원료 물질인 7-ADCA와 7-ACA은 모두 세팔로스포린 C(CPC)를 원료물질로 하여 제조된다. CPC를 원료로하여 7-ACA를 제조하는 방법은 화학공정에 의한 방법과 효소공정에 의한 방법으로 대별된다. 화학공정은 다단계의 초저온 반응을 필요로하며 반응중에 사용되는 유독성 용매가 최종제품에 잔존하거나 또는 환경을 오염시키는 등의 문제점이 있다. 효소공정에 의한 7-ACA를 제조하기 위해서는 CPC를 직접 가수분해 할수 있는 효소가 필요하지만 한 단계 효소 반응공정에 의해 CPC로부터 직접 7-ACA를 제조하는 방법을 산업에 적용하기는 부적합한 실정이다. 그러므로 D-아미노산옥시데이즈(D-AAO)와 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 아실레이즈(GL7-ACA ayclase)의 두 종류의 효소를 이용한 2단계 반응공정에 의해 7-ACA를 제조하는 방법이 실용화 단계에 있다. GL 7-ACA 아실레이즈는 CPC보다는 GL 7-ACA를 훨씬 효과적으로 가수분해시키므로 7-ACA의 합성 수율을 높이기 위해서는우선 D-AAO를 이용하여 CPC를 GL 7-ACA로 전환시킨 후 GL 7-ACA 아실레이즈로 처리하여 7-ACA를 합성하게 된다. 7-ACA 제조에 이용되어질 GL 7-ACA 아실레이즈에서 고려되어져야 할 중요한 성질은 기질에 대한 친화도, 효소의 안정성,반응물질에 의한 반응속도 저하여부 등이다. 본 기술은 신규의 균주 KAC-1이 생산하는 신규의 글루타릴 7-아미노세팔로스포란산 아실레이즈를 제공하며, 이 효소는 GL 7-ACA를 7-ACA로 가수분해시키는 효소로서, 반응산물인 글루타릴산과 7-ACA가 존재해도 효소활성이 90% 이상 유지되며 GL 7-ACA와 GL 7-ADCA에 강한 기질특이성을 나타내므로 7-ACA의 제조에 매우 유용한 효소이다
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- 2001-06-22
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
사이클로스포린, 공계면활성제로 디메틸이소소르비드, 오일성분 및 계면활성제를 함유하는 마이크로에멀젼제제에 관한 것으로, 오일성분은 피마자유 또는 정제어유를 사용하며, 계면활성제로는 크레모포어(Cremophor), 라브라필(Labrafil), 트윈(Tween) 등이 사용된다. 공계면활성제로 사용되는 디메틸이소소르비드는 비점이 234℃의 고온이기 때문에 연질캅셀제의 제조공정 온도와 같은 고온에서도 전혀 휘발하지 않고, 그의 구조중에 -OH 그룹을 함유하지 않기 때문에 인습성이 적으며, 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 없는 용매이다. 또한 디메틸이소소르비드는 사이클로스포린에 대한 용해성이 우수하기 때문에 안정한 마이크로에멀젼을 형성할 수 있다.사이클로스포린은 11개의 아미노산으로 구성된 거대분자로서, 면역억제 작용 및 항염작용을 갖는 활성물질이다. 따라서, 사이클로스포린은 조직 및 기관 이식, 예를들면 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막 이식, 특히 외래 조직 및 기관의 이식시에 야기되는 생체 고유의 면역거부반응을 억제하기 위해 사용된다. 사이이클로스포린은 높은 친유성을 나타내는 반면에 소수성이 매우 커서 생체내이용율 역시 대단히 낮다. 따라서 수난용성 사이클로스포린을 효과적으로 경구 투여하기 위한 적절한 제제의 연구는 매우 중요하다. 한편, 사이클로스포린은 높은 친유성을 나타내기 때문에 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름 등의 유기용매에 잘 용해한다. 따라서 종래에는 용제로 에탄올을 주로 사용하였으나 이는 휘발성의 문제로 인해 결정이 석출되고 흡수율에 커다란 영향을 미치는 단점이 있다. 본 기술은 디메틸이소소르비드(상품명 : 아라솔브)를 공계면활성제로 사용하며 제조된 연질캅셀제로 디메틸이소소르비드가 막투과성이 거의 없기 때문에 종래의 기술에서 에탄올, 프로필렌글리콜, 트렌스큐톨, 글리코퓨롤등의 공계면활성제를 사용한 연질캅셀제에 비해 월등히 안정하며, 연질캅셀제의 외형이나 내용물 함량의 변화도 없다. 또한 보존 중에도 경시변화가 없고 그의 함량이 거의 일정하게 유지되므로 함량 조성의 균일성을 확보할 수 있는 잇점이 있다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
오메프라졸을 유효성분으로 하는 위궤양치료 제제에 관한 것으로, 코어물질의 안정화제로서 아르기닌,리진 또는 히스티딘 중에서 선택된 수용성 염기성아미노산을 오메프라졸 1몰에 대해 0.5 내지 5몰 만큼 사용하여 코어를 제조한 후, 수용성 폴리머인 히드록시메틸셀루로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스또는 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스등으로 내피층을 제조한 다음 , 장용성 피막체인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 또는 공중합메타크릴산/메타크릴산메틸에스테르 등으로 적당한 유기용매에 용해하여 피복시켜서 내산성, 장용성의 최종제제를 제조한다. 한편, 코어 제조후 내피층피복없이 바로 장용성 폴리머를 피복할 경우에는, 이 폴리머를 녹이기 위한 유기용매와 폴리머에 함유된 유리 카르복실기에 의해 코어의 오메프라졸이 분해되어 변색을 일으킨다. 따라서 이를 방지하기 위하여 미리 수용성 폴리머로 피복층을 코팅시킨다오메프라졸은 산성 내지 중성조건에서 매우 불안정하여, 산성(pH 4이하)에서는 매우 빠른 속도로 분해하며, 중성에서는 반감기가 약 14시간, pH 7.0이상의 알카리성에서는 매우 안정한 것으로 보고되어 있다. 따라서 이를 안정화시키는 제제의 개발은 매우 중요하며 종래에는 안정제로서 인산나트륨, 산화마그네슘, 시트르산 알루미늄을 사용하는 바, 이 경우에는 제제화공정이 매우 복잡하며 안정성에 있어서도 만족할 만한 결과를 얻지 못한다는 문제점이 있다. 이에, 오메프라졸의 분해산물인 산성물질로 인한 액성의 변화를 지연시킬 수 있는 완충능을 가지고 있으면서 인체에 무해한 수용성 염기성 아미노산인 아르기닌, 리진 또는 히스티딘을 코어의 제제 설계시에 사용하면 기존의 완충제보다 우수한 효과를 갖는다는 것을 알게되어 본 제제를 완성하게 되었다. 본 오메프라졸 경구용제제는 기존의 방법, 즉 안정화제로서 Na2HPO4 등을 사용하는 방법에 비하여 안정성이 월등히 증가하였으며, 용출시험 등에서도 좋은 효과를 나타내었다
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
티아졸린-아제티디논(thiazoline-azetidinone) 화합물을 이용하여 C-3 위치가 치환된 세펨 유도체를 제조하여 세팔로스포린계 항생제를 만드는 중간체에 관한 것이다. 즉, 페니실린 G로부터 공지의 방법에 의해 제조 할 수 있는 티아졸린-아제티디논을 출발물질로 하여 C-3 위치가 할로겐으로 치환된세펨 유도체를 제조하는 방법으로 아졸린-아제티디논 화합물의 티아졸린 고리(thiazole ring)를 개환시킨후 염소원자등으로 치환시켜, 전기염소화 반응(Electrochlorination)후 고리화 반응을 시킴으로써 제 3단계로 세팔로스포린계 항생제의 중간체를 제조한다. 세팔로스포린계 항생제는 항균활성이 우수하고 독성도 낮아 현재 가장 많이 사용되는 베타 락탐계(β-lactams) 항생제로서, 미생물의 세포벽의 합성을 저해하여 항균효력을 갖기 때문에 진핵세포 또는 인체에 거의 독성을 나타내지 않으면서 강력한 항균력을 갖는 매우 우수한 항생제이다. 세팔로스포린 C는 3위치의 아세톡시(acetoxy) 그룹이 쉽게 제거 또는 치환될 수 있으며, 7 위치의 아미드 그룹이 쉽게 가수분해 또는 치환 될 수 있다. 세팔로스포린계 항생제는 여러 세대가 개발됨에 따라 다양한 유도체를 만들 필요가 있으며, C-3 위치에 여러 가지 치환기를 도입함으로써 다양한 세팔로스포린계 항생물질을 만들 수 있다.세팔로스포린계 항생제는 7-ADCA 또는 7-ACA를 중간원료 물질로 하여 합성되고 있으나, 7-ADCA 또는 7-ACA를 화학공정에 의해 제조하는 방법은 다단계의 초저온 반응을 필요로 하며 반응 중 사용되는 유독성 용매가 최종제품에 잔존하거나 환경을 오염시키는 등의 문제점이 있어 실용화되지 못하고 있는 실정이었다. 이에 최근에는 세팔로스포린 C의 생산비용이 페니실린(penicillin)에 비해 10배 정도 비싼 것에 착안하여 값싸게 생산할 수 있는 페니실린에서 이들 C-3 위치가 염소나 브롬으로 치환된 세펨 유도체를 제조하고자 하는 연구가 진행되고 있다. 그러나 아직까지는 제조 공정이 복잡하고 수율이 낮은 문제점이 있어 실용화되지 못하고 있는 실정이다. 본 제법은 가격이 저렴한 티아졸린-아제티디논으로 부터 중간체인 디설파이드 화합물을 효과적으로 제조하고,C-3 위치에 염소원자를 선택적으로 치환시키는 방법으로서 C-3 위치가 염소원자로 치환된 세펨유도체를 높은 수율로 제조할 수 있는데, 이들을 3-클로로기를 아세톡시나 니트로화합물 또는 메르캅토 화합물로 치환하면 많은 종류의 세팔로스포린 항생물질을 합성할 수 있는 중요한 중간체 원료로 이용될 수 있다
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- 2001-06-21
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
프로폴리스 원괘로부터 저온추출방법, 복합효소 및 글리세린 용매를 사용하여 프로폴리스 추출물을 제조하는 기술이다. 프로폴리스는 꿀벌들이 식물에서 채취한 물질과 꿀벌의 타액이 합쳐져 생성된 물질로서 벌들이 벌통 내에서 저장하는 수지상 물질이다. 프로폴리스는 치과치료에서 구강내의 여러 질환의 치료에 사용하고 있고, 어린이 호흡기 질환에는 프로폴리스 에어로졸 치료법이 사용되며, 상기도염증의 치료, 가벼운 화상치료, 대상포진의 치료, 심부백선증의 치료, 아토피성피부염의 치료 및 십이지장궤양의 치료에 사용된다.종래의 프로폴리스 추출물의 제조방법은 프로폴리스 유효성분을 함유한 친수성 유기용매 수용액을 다공성 합성수지 흡착제와 접촉을 통해 제조하거나, 수용성 유기용매 수용액과 프로폴리스를 접촉시켜 유효성분을 추출하고 pH를 5.5 ~ 7.0으로 조정하여 프로폴리스 추출물을 제조한다. 이러한 종래의 제조방법은 추출물의 색상이 변화되고, 향기와 맛이 만족스럽지 못할 뿐 아니라, 장기 유통시 침전물이 생성되는 단점이 있다. 그러나, 본 기술은 복합효소를 사용하는 공정을 포함함으로써 단백질, 지방, 섬유질 등을 효과적으로 분해를 제거를 통해 장기 보관시 침전물이 생기지 않으며, 추출액과 주정을 혼합함으로써 추출물의 수율을 높일 수 있다. 또한 글리세린을 가하여 교반함으로써 고형물을 완전히 용해시킬 수 있어, 복용시 역겨움을 효과적으로 방지할 수 있다. 채점법을 이용한 관능검사 시험에서 본 기술의 제조방법은 프로폴리스 원래의 맛, 향 및 색상을 그대로 유지할 뿐 아니라, 장기 유통과정에서도 침전물이 전혀 생기지 않는 추출물을 제조할 수 있음이 확인되었다
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈의 혼합 매트릭스를 제조한 후 혼합 매트릭스를 무수알콜과 가용화제의 혼합용매에 용해하여 조제(調製)가 용이하고 안정성이 개선된 파크리탁셀 주사제 조성물을 제조한다. 파크리탁셀(Paclitaxel)은 유방암, 자궁암 등의 항암 치료제로 널리 사용되고 있는 디테르페노이드(Diterpenoid)계 화합물로서 다른 종류의 암치료제로서도 유망하다파크리탁셀은 낮은 수용성 때문에 주사제로서 조제하는데 어려움이 많다. 현재는 파크리탁셀을 무수알콜에 용해한 후 물 및 무수알콜 용해성의 계면활성제를 추가로 배합하여 주사제 조성물로 시판되고 있다. 이때 사용되는 계면활성제로서는 폴리옥시에틸렌 35 피마자유, 폴리옥시에틸렌 하이드록시 스테아레이트, 폴리솔베이트80 등이 있으며, 조제 조성물 중에서 물 난용성의 화합물과 안정한 미셀(Micelle)을 형성하는 역할을 하므로 보통 미셀가용화제를 생리 식염수 또는 포도당 용액에 희석할 때 희석안정성이 낮고 또한 주사제 조성물을 용해, 혼합하기 위하여 초음파 용해 또는 고압 균질화 등의 공정을 거친다. 본 기술은 파크리탁셀을 무수알콜이나 가용화제를 투입하여 용해하는 대신 파크리탁셀과 폴리비닐피롤리돈의 혼합 매트릭스을 제조한 후 이 혼합 매트릭스를 무수알콜과 가용화제의 혼합용매에 용해하므로써 기존의 가용화제와 무수알콜을 사용하는 경우 보다 분산용해가 빠르고, 희석시 안정성을 평가한 결과 우수한 파크리탁셀 주사제 조성물을 얻을 수 있다
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
아시클로버, 붕해제, 유기산과 탄산염로 구성된 확산제, 감미제, 부형제, 착향제, 분말결합제 및 활택제로 구성된 확산정 조성물 및 그 제조방법에 관한 기술이다. 본 조성물은 붕해가 신속하고, 복용하기가 편리하며, 구강내에서도 물없이 붕해되어 간편하게 투여할 수 있다. 아시클로버(Acyclovir)는 단순포진, 대상포진, 수두, 단순 헤르페스의 치료에 사용하는 항바이러스제로서, 백색 또는 회백색의 결정성 가루이며 냄새는 없고 맛은 약간 쓰며, 묽은 염산, 수산화나트륨시액 또는 암모니아시액에 녹고, 대부분의 유기용매에는 거의 녹지 않고, 쥐에서의 LD50은 경구로 10,000(mg/kg) 이상으로 비교적 안정한 약물이다. 일반적으로 의약품이 소화관으로부터 흡수되어 생체내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 소화관에서 신속히 용해되어야 하는데, 약물의 용해속도는 소화관의 흡수속도를 결정하며 혈액중의 약물농도를 좌우하는 중요한 현상으로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 특히, 정제나 캅셀제 같은 고형제제는 소화관내에서의 붕해속도가 빠를수록 용해속도도 비례하여 빠르며 흡수에 큰 영향을 준다.시판되고 있는 정제 등은 붕해되어 용출되는데 오랜 시간이 소요되며, 아시클로버의 난용성 때문에 미세한 분말로 만들어 사용하고 있으나, 본 기술은 주성분인 아시클로버, 붕해제, 유기산, 탄산염로 구성된 확산제, 감미제, 부형제, 착향제, 분말 결합제 및 활택제로 구성된 조성물로서 주성분 원료를 묽은 광산류용액 또는 묽은 알칼리용액에 녹여서 과립화 한 후, 잔여 조성성분과 혼합하여 직접 타정함으로써 간단히 제조할 수 있다. 본 조성물은 시판되는 조성물과 붕해도 비교실험 및 용출누적율 비교실험을 통해, 통상의 정제보다 붕해가 신속하고, 복용하기가 편리하며 구강내에서도 물없이 신속하게 붕해되는 특징이 있어, 간편하게 투여할 수 있고, 보다 높은 약리활성을 기대할 수 있다.
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- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
아세트아미노펜 제피세립, 붕해제, 유기산, 탄산염으로 구성된 확산제, 감미제, 부형제, 착향제, 분말결합제 및 활택제로 구성된 아세트아미노펜 확산정 및 그 제조방법에 관한 기술이다. 본 조성물은 통상의 정제보다 붕해속도가 빠르고, 쓴맛이 없어 복용하기가 편리하며, 구강내에서도 물없이 신속하게 붕해되는 특징이 있어 간편하게 투여할 수 있다. 아세트아미노펜(Acetaminophen)은 두통, 치통 등의 통증에 사용하는 해열진통제로서 백색의 결정 또는 결정성 가루이며 냄새는 없고 맛은 쓰다. 에탄올 또는 메탄올에 잘 녹고 물에 조금 녹고, 수산화나트륨시액에 녹고, 에탄올에는 매우 녹기 어렵다. 일반적으로 의약품이 소화관으로부터 흡수되어 생체내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 소화관에서 신속히 용출되어야 하는데, 약물의 용출속도는 소화관의 흡수속도를 결정하며 혈액중의 약물농도를 좌우하는 중요한 현상으로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 특히, 정제나 캅셀제 같은 고형제제는 소화관내에서의 붕해속도가 빠를수록 용출속도도 비례하여 빠르며 흡수에 큰 영향을 준다시판되고 있는 아세트아미노펜의 정제 등은 붕해되어 용출되는데 오랜시간이 소요되며, 쓴맛 때문에 제피한 세립으로 만들어(에칠셀룰로오스 등으로 코팅된 것) 사용하고 있으나, 쓴맛 때문에 확산정이나 츄잉정은 없다. 그러나 본 기술은 감미제, 활택제, 착향제 및 부형제를 혼합하여 혼합물을 제조한후, 이 혼합물에 분말결합제와, 붕해제, 아세트아미노펜 제피세립, 부형제 잔여량, 유기산, 탄산염 및 활택제 잔여량 등을 가하고 혼합한후 타정하여 제조한 조성물은 시판중인 조성물과의 붕해도 비교실험과 용출 누적율 비교실험결과 붕해가 신속하고, 복용하기가 편리하며 구강 내에서도 물 없이 신속하게 붕해되는 특징이 있어, 간편하게 투여할 수 있다는 장점과 보다 높은 약리활성과 무설탕, 무카페인, 무사카린 제제이므로 환자의 건강상태에 구애받지 않고 투여가 가능하다는 장점도 있다
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- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
아세클로페낙의 제조방법으로, 디클로페낙과 알릴 알코올을 다양한 산 촉매 하에서 에스테르화 반응으로 디클로페낙 알릴에스테르를 제조하고, 이것을 오존과 저온 반응시켜 제조를 통해 짧은 반응시간 내에 저렴한 가격의 알릴 알코올을 이용하여 용이하게 에스테르화 반응을 시키고，간단한 장비와 일반적인 유기용매를 사용하여 경제적이며, 고순도로 제공할 수 있다. 아세클로페낙은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산으로 명명되고, 비스테로이드성 소염진통제로 널리 공지되어 있다.종래의 아세클로페낙의 제조방법은 디클로페낙 알칼리 금속염과 벤질 할로아세테이트를 반응시켜 디클로페낙 벤질 에스테르를 제조한 후，수소환원반응에 의하여 벤질기를 제거하여 아세클로페낙을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이와 같은 제조방법은 압축된 수소기체를 반응시키기 위한 특수반응 장치가 필요하고 수소 및 촉매를 공업적으로 사용하는 경우 위험성이 크며, 반응에 사용되는 팔라듐 촉매가 고가이어서 경제적으로도 바람직하지 못한 단점이 있다. 또 다른 제조방법은 디클로페낙 벤질 에스테르를 수소환원 반응시켜 벤질기를 제거하는 대신에 디클로페낙 2-테트라하이드로푸라닐 에스테르를 사용하여 테트라하이드로푸란 용매 하에서 초산으로 테트라하이드로푸라닐기를 제거하여 아세클로페낙을 제조하는 방법이 언급되고 있으나, 이와 같은 제조방법은 수소환원 반응을 거치지 않는다는 장점은 있으나 반응물질 및 반응용매로 고가의 디클로페낙 2-테트라하이드로푸라닐 에스테르와 테트라하이드로푸란을 사용해야 하고, 반응물질로 사용되는 디클로페낙 2-테트라하이드로푸라닐 에스테르의 제조공정이 제시되어 있지 않다는 문제점이 있다. 그 외 제조방법으로 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 3급 알킬 에스테르를 무수 삼불소 아세트산 또는 무수 개미산과 반응시켜 아세클로페낙을 얻는 방법이 기재되어 있으나，가격이 비싸고 산업적으로 다루기 어려운 물질인 무수 삼불소 아세트산 또는 무수 개미산을 사용하는 문제점이 있다. 그러나 본 기술은 디클로페낙과 알릴알코올을 일반적인 유기 용매 하에서 다양한 산 촉매를 사용하여 실온 내지 용매의 비점온도에서 에스테르화 반응시켜 디클로페낙 알릴에스테르를 제조하고, 용매 중에서 오존과 저온 반응시켜 아세클로페낙을 제조하는 공정을 통해, 짧은 반응시간 내에 저렴한 가격의 알릴알코올을 이용하여 쉽게 에스테르 반응시키고，간단한 장비와 일반적인 유기용매를 사용하여 경제적이며, 고순도로 제조할 수 있다.
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- 2001-05-31
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보건·의료 > 수술·치료기기
계면활성제, 안정제, 감미제, 착향체, 착색제 및 용제 등으로 이루어지는 통상의 구강청정제 조성물에 특정 분자량의 수용성 키토산을 일정량 첨가하여 제조함으로써 효능과 안정성이 뛰어난 키토산 함유 구강청정제 및 그 제조방법에 관한 기술이다. 키토산은 게와 새우와 같은 갑각류의 껍질, 곤충의 껍질 등에 존재하는 고분자 물질인 키틴을 추출하여 탈아세틸화하여 만든 키틴 유도체로, 그 유용성이 다양한 천연 고분자 물질로 흡착성, 보습성, 유화성 및 생분해성을 가진 무독성 물질로서 천연에 존재하는 가장 풍부한 고분자 다당류이며 항균작용, 면역활성 증강작용, 구강 연조직의 체계적인 재생성 촉진, 유기산의 유해작용 억제, 병원성 구강세균에 대한 항균성 등의 효과를 가지고 있다.키토산은 저농도의 무기산이나 아세트산, 숙신산 등의 유기산에는 잘 용해되지만 물이나 알코올에는 녹지 않으며, 단백질이 존재하거나 pH 상승시 응집되는 성질이 있고, 떫은 맛을 가지고 있을 뿐만 아니라 점도도 상당히 높아 그 이용에 제한이 따른다. 기존의 구강청정제에 사용되는 항균물질들은 단일목적, 즉 항균효과만을 가지는데 반해 반면 본 기술은 통상의 구강청정제에 들어가는 계면활성제, 안정제, 감미제, 착향체, 착색제 및 용제 등에 분자량 3,000-13,000Da의 수용성 키토산을 0.01-1% 첨가하여 제조한다. 구강 내 2대 질환인 치아우식증과 치주질환의 원인인 플라그 형성에 관련된 세균들(초기 치태 형성에 관여하는 Streptococcus mutans (ATCC 25175)와 Actinomyces sp., 치태의 성숙과정에서 중요한역할을 하는 Fusobacterium nucleatum, 그리고 치주염 환자의 치주낭 또는 치은연하 치태에서 주로 발견되는 P.gingivalis)과 세균성 질환의 원인이 되는 병원균들을 선별하여 구강 내 미생물들의 MIC(minimalinhibitory concentration)를 조사한 결과 효능과 안정성 면에서 더욱 향상된 신규한 구강청정제를 개발하여 떫은 맛, 침전, 정도의 증가 등의 문제를 해결하는 동시에, 우수한 생리기능성을 나타내었다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
신규의 트리아존 화합물을 암모늄클로라이드와 반응시킨 후 2당량 이상의 벤젠술폰산과 반응시키거나 직접 2당량 이상의 벤젠술폰산과 반응시켜 암로디핀 베실레이트를 제조에 관한 것으로, 암로디핀의 전구체로 부터 환원하여 말레이트 염을 제조하는 단계와 그 염을 유리염기 형태로 분리하는 종래 방법을 이용하여 두 단계의 공정을 생략하고, 트리아존기를 포함하는 새로운 중간체를 출발물질로 하여 직접 암로디핀 베실레이트를 합성하여 공정을 단축하고 합성공정상의 위험도 또한 현저하게 감소함은 물론 종래의 금속환원제를 사용하는 방법에 의한 경우보다 향상된 수율(90 % 이상)으로 환경친화적인 공정으로 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이다. 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate)는 암로디핀(amlodipine)의 벤젠술폰산염의 일반명칭으로서, 화학명은 3-에틸-5-메틸-2-[2-아미노에톡시메틸]-4-[2-클로로페닐]-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 벤젠술폰산염이고, 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 디하이드로피리딘-디카르복실레이트 형태의 강력한 칼슘길항제(Calcium Channel Blocker)이다.종래의 방법은 아지드 화합물을, 트리페닐포스핀이나 아연 및 염산, 또는 H2/Pd등으로 환원시켜 암로디핀을 제조하거나 프탈이미드화합물로 부터 프탈 이미드기를 제거하여 암로디핀을 제조 후 말레인산을 부가하여 암로디핀 말레이트로 전환하고, 이를 다시 염기로 처리하여 유리형태의 정제된 암로디핀을 분리해내는 방법 내지 유리염기 형태의 암로디핀을 불활성용매 중에서 벤젠술폰산 또는 그의 암모늄염 용액과 반응시켜 생성된 암로디핀 베실레이트를 회수하는 방법을 제시하고 있으나, 이러한 종래 방법은 아지드 화합물을 환원시켜 암로디핀 염기를 제조하고, 이어서 암로디핀 말레이트를 이용하여 정제된 유리형태의 암로디핀을 얻은 다음, 이를 다시 벤젠술폰산과 반응시켜 암로디핀 베실레이트를 얻기 위해 4 단계 이상의 공정을 거쳐야 하므로 제조과정이 복잡할 뿐 만 아니라, 그 과정에서 목적물의 수율이 떨어지고, 수소화반응을 이용함으로써 압축기체를 다루는 특수한 장치가 요구되며, 수소 및 금속촉매를 사용할 경우 상당한 위험성과 아지드 화합물류의 폭발성의 위험성이 있다. 또 다른 종래 기술로 암로디핀의 아미노기를 트리틸기로 보호한 상태에서, 벤젠술폰산으로 처리한 후 트리틸기를 제거함으로써 암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법이 제시되고 있으나 정제공정이 까다롭고 복잡하며, 수율도 낮다. 그러나 본 기술은 새로운 중간체인 신규한 트리아존 화합물을 2당량 이상의 벤젠술폰산과 반응시키거나, 포화 암모늄클로라이드 수용액과 반응 후 벤젠술폰산으로 반응을 통해 단축된 공정과 안정화 제조방법을 통해 90 %이상의 고수율로 암로디핀 베실레이트를 제조할 수 있다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-05-31
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
정제 내에 속용성 과립을 함유한 지속성 과립을 만들어 지속적인 약리작용을 제공하기 위한 세파클로르 서방정 조성물 및 제조방법에 관한 기술이다. 세파클로르, 수용성 결합제, 지속성 매트릭스 및 활택제로 구성된 서방정 조성물로, 방출 초기에는 속용성 과립이, 그리고 후기에는 지속성 과립이 지속적으로 용출되어서 위장관에 걸쳐서 지속적인 속도로 활성성분을 방출시킬 수 있도록 설계하여, 수분에 불안정한 활성제는 건식 과립이나 유기용매를 사용한 펠렛 또는 직접 혼합물에 지속성 코팅기제를 코팅할 수도 있고, 2시간까지 위액에서 속용성 과립이 방출되고, 그 이후의 장액에서는 지속성 과립이 일정하게 방출되어 약효를 장시간 일정하게 유지할 수 있고, 매트릭스제법으로 만들었기 때문에 다른 제제와 다르게 분할 투여나 씹어 먹거나 그대로 물과 함께 삼키거나 약효의 효능을 일정하게 유지할 수 있다종래의 기술은 장용성 중합체로 친수성 중합체와 한꺼번에 과립하므로 용출율이 2 시간까지는 위액에서 지연되나, 그 이후 장액에서는 급속히 방출되는 단점이 있다. 본 기술은 서방정 조성물로 세파클로르를 수용성 결합제와 혼합하여 속용성 과립을 제조한 후, 이를 지속성 매트릭스 기제로 코팅하고 활택제를 추가로 혼합한 후 타정하고, 필름코팅하여 제조함으로써 시판 중인 제품과 용출율을 비교할 , 2시간까지 위액에서 속용성 과립이 방출되고, 그 이후의 장액에서는 지속성 과립이 일정하게 방출되어 약효를 장시간 일정하게 유지할 수 있다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
장용성 고분자물질인 유드라짓, 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스 및 알긴산 나트륨등의 장용성 담체를 함유한 고형마이크로에멜젼의 조성물로 위액 등의 외상에 녹지 않지만 장액에 녹아 다시 미세한 입자를 가지는 마이크로에멀젼을 형성하여 신속히 사이클로스포린을 방출함으로써 1일 1회 투여를 통해 24시간동안 유효혈중농도를 유지할 수 있어 기존의 제제에서 나타나는 혈중 사이클로스포린 피크 농도의 추가상승으로 인한 부작용을 경감하고 투여의 편리성을 갖는다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드 약물로서 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로써 강력한 면역억제 활성을 나타내는 약물이며, 임상적으로 신장, 간, 심장, 골수, 췌장, 피부, 각막 등의 장기 및 조직의 이식후에 피이식자에게서 일어나는 면역거부반응을 억제하기 위한 목적으로 사용되며, 부가적으로는 자가면역반응질환, 특히 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에 적용되어 왔다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산이 이루고 있는 올리고 펩타이드로서 사이클로스포린의 7 개의 아미노산은 N-메틸화된 형태로 존재하고 수소가 붙어있는 질소를 갖는 나머지 4개의 아미노산은 분자내 카르보닐기와 수소결합을 형성함으로서 사이클로스포린 골격이 단단하고 소수성이 매우 큰 난용성 때문에 생체내이용율이 대단히 낮아 약 30% 이내로 보고되고 있다종래의 기술들은 사이클로스포린을 가용화시킬 수 있는 수단을 찾는데 중점을 두고 진행되어 왔다. 1990년 시판된 연질캅셀은 투여시 조-에멀젼(crude emulsion)을 형성하는 제제로서 환자가 복용함으로서 획기적인 편리함을 가져 왔으나 환자의 음식 섭취상태, 담즙산 배설정도, 위장관 기능 등에 의해 복용시 마다 또는 환자에 따라 사이클로스포린의 흡수편차가 매우 커서 빈번히 혈중농도를 체크해야 하는 등의 문제가 있었고, 이와 같은 문제를 해결하기 위하여 최근에 마이크로에멀젼을 이용한 사이클로스포린 제제가 개발되었다. 이 제제는 종전 제제에 비해 생체이용율의 증가와 더불어 환자의 섭취음식이나 담즙산 배설상태 등에 의하여 영향이 없어 한층 혈중농도 예측이 가능해져 환자의 최저 혈중농도를 빈번히 점검하지 않아도 되었다. 그러나 장기에서 급격한 흡수로 인해 피크 혈중농도등의 부작용이 발생되 모든 환자에게 표준투여량을 투여하고 각 환자별로 혈중농도를 체크하여 지속적으로 투여량을 조절하여 거부반응과 신독성을 최소화하여야 하는 번거로움이 있다. 그러나 본 기술은 사이클로스포린을 함유한 마이클로에멜젼에 장용성 담체로 코팅하여 건조후 고형마이크로에멀젼을 형성하였다. 본 조성물을 인공위액과 인공장액에서의 방출율 시험 및 개에서의 흡수 실험결과 인공위액에서는 안정하였으나 인공장액에서 신속하고 완전하게 사이클로스포린이 방출되었고, 유효혈중농도가 유지됨을 확인 할 수 있었다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-22
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
사이클로스포린, 폴리에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 천연 또는 수소화 식물성 오일의 반응생성물, 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르로 구성된 그룹중에서 선택된 비이온성친수성 계면활성제, 미세화된 실리콘 디옥사이드 및 그의 알킬화된 화합물중에서 선택된 비수용성 다공성 담체를 함유한 조성물은 분말형이기 때문에 안정하며 제제화시에 특수한 생산기술이 필요치 않고, 유기용매를 함유하지 않기 때문에 특수한 포장을 할 필요가 없을 뿐 아니라, 사이클로스포린의 생체내 이용율이 증가되어 1회 투여량이 감소되므로 부작용을 감소시킬 수 있다. 사이클로스포린은 폴리-N-메틸화된 11개의 아미노산으로 구성되어 있는 독특한 구조를 갖는 펩타이드 화합물이며, 일반적으로 면역억제, 항염 등의 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.사이클로스포린이 기관이식 분야 및 자가면역 질환의 치료에 있어서 매우 유용함에도 불구하고, 실제로 그의 임상적인 사용은 매우 제한되어 있는데, 이는 효과적이고 편리한 투여방법을 제공하기가 어렵다는 점과 심각한 신장독성 등의 바람직하지 못한 부작용이 있고, 고도의 소수성으로 인해 일반적으로 사용되는 제제화 방법으로는 바람직한 효과를 기대할 수 없다. 이러한 제제상의 문제점을 해결하기 위해 친수성상, 소수성상 및 계면활성제를 포함하여 마이크로에멀젼(microemulsion) 또는 마이크로에멀젼 예비농축물(preconcentrate)로 경질 젤라틴 캅셀제에 충진하는 방법과 사이클로스포린, 1,2-프로필렌글리콜, 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 혼합물 및 계면활성제를 포함한 마이크로에멀젼 예비농축물방법이 제시되고 있으나, 경질 젤라틴 캅셀에 충진되는 내용물이 액상이기 때문에 캅셀을 밀봉시키기 위해서는 특수한 기술, 즉 콰리-실(Quali-Seal) 기술을 필요로 한다. 또 다른 종래기술에 리포좀을 이용한 난용성 약물의 가용화방법을 제시하고 있으나, 이것은 실질적으로 대량생산이 어려울 뿐 아니라 사용되는 인지질이 약물의 20 내지 40배의 양으로 사용되므로 단위 투여량 당 제제의 부피가 커지므로 실제 제제화에 어려운 단점을 가지고 있다. 본 기술은 활성성분인 사이클로스포린,비이온성 친수성 계면활성제 및 다공성 담체를 포함하여 제제화시에 콰리-실과 같은 특수한기술이 필요한 선행기술의 제제와는 달리, 고체상태의 분말로 제조되기 때문에 제제화시에 특수한 조건이나 기술이 필요하지 않으며, 유기용매를 함유하지 않아 특수한 포장을 할 필요가 없다. 제조방법은 사이클로스포린을 유기용매에 용해시키고, 생성된 용액에 담체를 가하여 흡착시킨 후에, 감압하에서 유기용매를 증발시켜 제거하여 얻어지는 고체를 체에 통과시켜 목적하는 일정한 크기의 분말을 수득을 제조할 수 있다. 시판 중인 산디문(SANDIMUN)연질캅셀제와 AUC 및 혈중농도를 비교한 결과 본 조성물이 안정성 및 생체내 이용율측면에서 우수하였다
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-05-31
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
키토산에 점착보조성분을 혼합하여 키토산 매트릭스를 제조한 후 여기에 용제, 용해보조제 및 경피흡수용약물로서 스테로이드성 호르몬, 케토프로펜, 피록시캄, 케토롤락, 니트로글리세린, 프라조신, 클렌부테롤, 살부타몰, 메타돈, 펜타닐, 니코틴, 플루오르우라실, 피조스티그민, 파파베린 및 클로르페닐아민말레이트에서 선택된 약물을 첨가한후, 탄소수 16 - 18의 포화 또는 불포화지방산의 알칼리금속염, 젖산, 푸마르산, 구연산, 스팬 20 - 80, 트윈 20 - 80중에서 선택된 흡수촉진제를 첨가하고 혼합하여 건조한 후 수분발산성 배면층을 접합시켜서 제조하였다. 본 기술의 전신작용성의 피부점착성 키토산 매트릭스 경피흡수제제는 장기간 사용에 의한 점부제의 피부 부작용을 현저히 감소시킬수 있다. 키토산은 게, 새우 등의 갑각류와 절족동물 및 연체동물에 존재하는 키틴을 탈아세틸화하여 제조한 것으로 천연에 널리존재하는 다당류에 속하는 물질이다. 키토산은 물에 팽윤될 수 있고 키틴의 결정성이 파괴되어 용매에 용해될 수 있어 키틴보다 키토산이 훨씬 많이 응용되고 있고, 강산, 약산 또는 디메틸아세트아미드-LiCl 등을 이용한 유기용매 또는 혼합용매에 용해가 가능하며 관능기를 결합시켜 섬유, 종이, 의약, 식품, 화장품 또는 폐수처리 등 다양한 방면에 응용하고 있다. 또한 키토산을 피부에 적용함으로써 기제 부작용으로 나타날 수 있는 홍반, 가려움증 등의 피부작용을 현저히 감소시키고 생체에 대한 항원성이 없은 안전성이 높은 친수성 고분자액로 알려져 있다종래의 기술들은 생체친화성이 높은 키토산을 지혈도구로서 이용하여 액상 또는 분말상의 키토산을 출혈이 있는 피부상처 부위에 적용하거나 이실물 또는 패치형의 일부로서 출혈조직 내부에 이식하는 제형이나 키토산의 항균성을 이용하여 수용성 키토산을 항균물질과 혼합하여 액상 또는 패치형으로 조이시아 자포니카(Zoisia japonica) 균주의 억제하거나 아미노다당류를 이용하여 피부에 적용함으로써 피부에 피막 형성을 통해 보습효과로 피부를 보호하여 약물이 전달되는 로오숀형이 있으나, 이와 같은 기술들은 전신작용이 아닌 국소적인 목적으로 사용함으로써 약물의 효능은 높으나 안전성이 낮아 경피흡수를 통하여 전신적인 치료효과가 필수적인 약물에 대하여 사용되지 못하여 국소적인 감염이나 염증, 화상, 화농성 질환 등의 치료와 피부보습, 출혈부위의 지혈 등을 목적으로 하고 있다. 그러나 본 기술은 키토산, 용매, 약물, 점착보조성분 및 용해 보조제, 흡수촉진제, 배면층 필름으로 약물전달시스템을 제조하였다. 제조후 마우스 피부에 부착한후 용출시험등을 한 결과 키토산 매트릭스는 수분에 의한 불안정성을 개선하고 약물용출속도를 일정하게 유지됨을 확인 할 수 있어 경피흡수제제의 장기간 사용에 의한 점부제의 피부 부작용을 현저히 감소시키고, 약물의 장기간 전신수송에 적합한 피부적합성 키토산 매트릭스 경피 흡수제제임을 확인할 수 있었다
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- 등록일
- 2001-06-23
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
사이클로스포린, 오일성분, 프로필렌카보네이트(propylene carbonate) 또는 프로필렌카보네이트와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물로 구성된 친수성 공계면활성제 및 계면활성제를 함유 하는 약학적 조성물로 온화한 교반 조건하에서도 물이나 인공위액과 장액 등의 외상에 분산되어 스스로 에멀젼을 형성할 수 있는 구성성분의 조성비를 적절히 조절함에 따라 마이크로에멀젼을 용이하게 조절할 수 있는 연질캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질 캅셀제, 경구용 액제 등과 같은 경구용 제제에 관한 기술이다. 시판되는 제제와 비교해 동등한 사이클로스포린의 혈중농도를 나타내면서도, 내용물의 휘발이나 막투과를 통한 조성물의 경시변화가 없을 뿐 아니라 장기투여시에 나타날 수 있는 용제의 독성을 감소시켰다.종래의 기술은 난용성 약물인 사이클로스포린을 오일, 계면활성제, 그리고 친수성 용제로 에탄올을 이용하여 제조한 경구용 액체 제제가 있으나 마이크로에멀젼 예비농축액 형태로서 경구투여하기 전에 물에 희석하여야 한다. 결국 환자의 복약순응도가 떨어지며 정확한 투여용량을 조절하기 어려울 뿐 아니라 휴대가 불편하여 평생을 투약하여야 하는 환자에게 실제 적용이 불가능하였다. 이러한 액체 제제의 단점을 개선하기 위하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 연질캅셀화하는 것이 제안되었으나 친수성 성분으로 에탄올을 함유함으로서 상온에서도 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과하기 때문에 경시적으로 에탄올의 함량이 저하되어 캅셀을 고온에서 보관하거나 장기간 상온에서 보관시에는 사이클로스포린의 결정석출로 인해 생체내이용율이 크게 변화된다. 친수성 공계면활성제로 에탄올을 사용할 때의 단점을 개선하기 위해서 트랜스큐톨(Transcutol)] 또는 테트라하이드로푸르푸릴알콜 폴리에틸렌글리콜 또는 1,2-프로필렌글리콜을 친수성 공계면활성화제로서 하고 에탄올을 친수성 보조용제로 사용하는 마이크로에멀젼 농축액 형태의 약학적 조성물이 기술되어 있으나 -OH 기 함유 글리콜들은 흡습성이 강하여 공기중의 수분을 흡수할 뿐 아니라 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 높다. 그러나 본 기술은 사이클로스포린, 친수성 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트, 또는 프로필렌카보네이트와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물, 오일 성분 및 계면활성제를 함유한 조성물을 열분석기를 이용하여 선행기술에서 사용되는 용제의 젤라틴 피막과의 반응성 비교시험 및 용제의 휘발에 의한 경시적 조성비의 변화시험 등 안정성을 비교한 결과 선행기술에서 사용되는 친수성 공계면활성제와는 달리 젤라틴 피막과의 반응과 분배가 없어 조성물의 함량변화를 일으키지 않기 때문에 연질캅셀 제제에 적합한 용제임을 알 수 있었다
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- 2001-06-22
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
사이클로스포린, 공계면활성제로 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌 카보네이트와의 혼합물, 오일성분, 그리고 계면활성제를 포함하여 조성비를 적절히 조절하여 물에 녹였을 때 O/W형 마이크로에멀젼으로 연질 캅셀제로 제형화한 기술이다. 용제의 젤라틴 막투과에 의해 야기되는 캅셀의 외형 변화나 용제의 휘발로 인한 약물의 침전형성 억제, 제조원가 절감에 의한 경제적 효과를 얻을 수 있는 제제이다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드 약물로서 장기 및 조직의 이식후에 면역거부반응을 억제하는 약물로 가장 많이 처방되고 있다사이클로스포린을 마이크로에멀젼 농축액으로 제제화하기 위하여서는 용제로 작용하는 공계면활성화제의 선택이 매우 중요하다. 이는 공계면활성화제가 적절하지 못하면 난용성의 사이클로스포린이 결정으로 석출하기 때문이다. 기존의 기술은 공계면활성제로 에탄올을 필수적으로 사용함으로 경시적으로 휘발하고 결국 사이클로스포린이 결정으로 침전되고, 휘발에 의하여 초기의 조성비도 바뀌어 투여시 위장관에서 마이크로에멀젼을 형성하지 못하고 평균 입자경이 5000 nm 정도인 에멀젼이 되어 생체내 이용율이 떨어져 예상했던 임상효과를 얻을 수 없다. 이러한 단점을 개선하기 위하여 친수성 공계면활성제로서 에탄올 대신 1,2-프로필렌글리콜, 트랜스큐톨(Transcutol), 글리코퓨롤(Glycofurol) 을 사용하며, 보조용제로 에탄올을 사용하는 마이크로에멀젼 예비농축액 조성물이 기술되어 있으나 이러한 친수성 용제들은 그의 구조 내에 알콜기(-OH)를 포함하여 흡습성이 강하고 젤라틴 피막과의 반응성과 휘발성이 높아 연질캅셀로 제제화하는 데에 문제가 있고, 연질캅셀의 제조시 건조과정에서 캅셀피막에 수분을 내부로 흡수하고 자기자신이 피막에 분배하여 최대 20%까지 내용물의 조성비가 변하며 유통기간 중에도 외피를 통해 휘발한다. 결국 초기의 조성비가 크게 바뀌어 사이클로스포린의 결정이 석출하거나 마이크로에멀젼 형성에 문제가 생기게 된다. 또한 이들 친수성 용제는 젤라틴 피막과 반응성이 있어 캅셀의 피막을 녹이는 등 외형상 안정에 큰 문제점이 있다. 그러나 본 기술은 공계면활성제로 트리아세틴 혹은 트리에틸시트레이트 단독 혹은 이 둘의 혼합물과 프로필렌 카보네이트를 사용하여 마이크로에멀전제제를 제조함으로써, 시판되는 사이클로스포린 제제(Sandimmun)와 비교하였을 때 사이클로스포린의 최고 혈중 농도(Cmax) 뿐만 아니라 혈중 농도곡선의 곡선하면적(AUC)이 매우 높게 나타나 우수한 제제이다
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- 2001-06-22
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
세팔로스포린 유도체인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시 이미노)아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 3-엑소 메틸렌 세팜 유도체와 카르복실산 유도체 혹은 그 반응성 유도체를 반응시켜 이미니움염과 반응 후 탈리 하여 3-비닐 세펨 유도체를 만든 후 보호기를 제거를 함으로서 제조한다. 물, 유기 용매의 이성 분계상에서의 반응을 유기 용매 속에서 진행시킴으로서 베타 락탐환이 분해되는 등의 부반응의 일어나는 것을 막을 수 있고 또한 반응 공정도 간편하여 수득율이 높고 생성물이 순도가 높다. 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시 이미노)아세트아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(세픽심)은 광범위한 항균 스펙트럼을 가지는 경구용 세팔로스포린 유도체로 우수한 항균력을 나타내며 세팔렉신이나 아목시실린에 내성을 나타내는 대장균, 폐렴균 등에도 강한 항균력을 나타낸다.종래 기술은 7-아실아미도-3-하이드록시 메틸-3-세펨-4-카르복실산의 에스테르를 오염화인과 반응시켜 7-아실아미도-3-클로로 메틸-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 만들고 이를 트리페닐포스핀과 반응시켜 포스포니움 염을 만든후, 포름알데히드와 위티그 반응을 시켜 7-아실아미도-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 에스테르 화합물 얻어 오염화인을 사용하여 탈아실화시키고, 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 에스테르를 만든후, 활성화된 카르복실산 유도체와 반응신 후, 카르복실기 보호기와 아미노기 보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻었다. 그러나 출발 물질인 3-하이드록시 메틸 세펨이 고가이고 위티그 반응시 염기성 수용액에서 반응을 시킴으로써 약한 베타 락탐환이 파괴되는 부반응이 일어나 반응 수득율이 낮아지는 결점이 있다. 그러나 본 기술은 7-아미노-3-엑소메틸렌 세팜-4-카르복실산 트리클로로 에틸 에스테르를 유기 용매중에서 카르복실산 유도체 혹은 그 반응성 유도체와 반응시킨후 이미니움 염과 반응시켜 비닐로거스 만니히 염기 (Vinylogous Mannich base)를 만들고 이를 분리하지 않고 바로 탈리 반응시킨 후 아연으로 아미노기 보호기와 2개의 카르복실기 보호기를 동시에 제거함으로써 목적 화합물을 고수율로 얻을 수 있어, 3위의 비닐기를 도입할 때 종래의 물, 유기 용매의 이성 분계상에서의 반응을 유기 용매 속에서 진행시킴으로서 베타 락탐환이 분해되는 등의 부반응의 일어나는 것을 막을 수 있고 또한 반응 공정도 간편하여 수득율이 높고 생성물이 순도가 높다.
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-02
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
로바스타틴을 칼륨 t-부톡사이드와 소량의 물을 처리하는 온화한 반응조건하에서 가수분해 반응을 수행한 후, 락톤화 반응 및 락톤환부분의 알콜 보호반응을 수행하고, 이어서 아실옥시트리페닐포스포니움 염을 아실화 반응 및 탈보호 반응을 수행하여 고지혈증 치료 화합물인 심바스타틴을 제조한다.심바스타틴은 생체내에서 콜레스테롤 생합성하는데 이용되고 HMG-COA환원효소를 저해함으로써 생체내 콜레스테롤 수치를 낮추게 한다. 콜레스테롤이 낮아지므로 고밀도 지단백을 높여 동맥경화증, 고지혈증 치료제로 사용되고 있다. 또한 콜레스테롤 저하효과는 심징질환의 위험과 사망률을 감소시킬수 있으며 뇌졸증 예방효과도 있다. 심바스타틴의 구조적 특징은 로바스타틴의 C-8위치의 곁사슬에 메틸기가 도입된 반합성화합물이다. 본기술은 온화한 반응조건에서 짧은 시간에 반응을 수행함으로써 부반응을 획기적으로 감소시킬 수 있었고, 락톤화 반응에서의 분자간 에스테르화 반응으로 부반응을 완전히 배제시킬 수 있고, 환경친화적인 반응으로 산업적으로 응용가능하고, 고수율로 생산 할 수 있다.심바스타틴은 고지혈증 치료제로서 기존의 로바스타틴보다 우수한 약효를 지니고 있으며 1998년 세계시장에서 40억불로 세계적인 blockbuster제품이며 해마다 20%이상의 판매 신장율을 보이고 있다. 종래기술은 로바스타틴의 2-메틸부타노일기를 제거하기 위해, 과량의 수산화리튬을 사용하여 톨루엔 중에서 가열환류하여 재락톤화한 다음 헥산으로 처리한 후, 알코올 보호를 위해 N,N-디메틸포름아미드 중에서 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시켜 아실화 반응을 통해 2,2-디메틸부타노일기를 도입할 수 있다. 이때, 산염화물 또는 디싸이클로헥실카보디이마이드를 축합제로 사용시 클로로화제를 반응시켜 제조함으로서 반응상의 번거로움과 환경오염과 대량생산에는 적합하지 않다. 또 다른 종래 기술은 직접 알킬화하는 방법으로 락톤환을 개열시켜 아마이드 그룹으로 변환시켜야 하는 별도의 추가 공정이 필요함에 따라, 두 단계의 반응공정이 더 필요하다는 단점이 있고, 직접알킬화하기 위해 n-부틸리튬과 같은 강력한 염기는 수분에 매우 민감할 뿐만 아니라 인화성이 높은물질로 산업적으로 이용하기에는 매우 까다로운 시약이다. 그러나 본 기술은 로바스타틴을 칼륨 t-부톡사이드와 유기용매 및 소량의 물 존재하에서 가수분해 반응을 온화한 조건에서 수행한 다음, 유기용매 및 산촉매 조건하에서 락톤화 및 아실화 반응시 아실옥시트리페닐포스포니움 염과 염기 존재하에 수행함으로서, 부반응을 감소시킬 수 있고, 가수 분해 산물인 2-메틸부티르산을 완벽하게 제거함으로써 락톤화 반응에서의 분자간 에스테르화 반응에 따른 부반응을 줄 일 수 있고, 아실옥시트리페닐포스포니움 염을 용기 내에서 간단하게 생성시켜 사용함으로써, 종래의 방법에서와 같이 산염화물을 제조해야 하는 번거로움 및 공해문제를 제거 하였을 뿐만 아니라 유독한 피리딘 용매를 대신하여 산업적으로 널리 사용되고 있는 디클로로메탄 등의 유기용매를 선택하여 사용하고, 온화한 조건에서 수행되므로 산업적으로 적용하는데 유리하도록 하였다. 따라서 본기술은 완전히 새로운 방법으로 고수율(전체 50.5%), 고순도(98.5%이상)의 심바스타틴을 합성하는데 성공하였으며, 특징은 첫째 기존의 저순도, 저수율의 원인인 수용액에서 강염기로의 가수분해 대신 유기용매에서의 반응과 고체로 수득함으로써 부산물인 2-methyl-butyric Acid를 완벽하게 제거할 수 있었다. 둘째, 기존의 기존의 아실화 반응은 유독한 피리딘의 사용과 고온에서의 반응조건으로 저수율이었으나 본 기술은 새로운 아실화 방법으로 고순도 고수율로 목적화합물을 얻었다. 셋째 탈보호화 반응에서의 심바스타틴의 고질적인 문제인 불순물의 생성없이 경제적인 방법은 염산을 이용하는 탈보호화 방법을 개발하여 고순도, 고수율의 심바스타틴을 제조하는데 기술적 특징이 있다
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-02
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
불순한 클라블란산 수용액을 산성화시키고, 수불혼화성 유기용매로 추출하여 유기용매에 용해된 클라블란산 용액을 수득하여 2,4,4-트리메틸-2-펜탄아민 또는 그의 용액을 가하여 클라블란산 수순한 결정성 2,4,4-트리메틸-2-펜탄아민염으로 제조후 2,4,4-트리메틸-2-펜탄아민(TOA)염을 유기용매에 용해시키고 이온담체의 알코올 용액을 가하여 약제학적으로 허용가능한 클라블란산염을 제조에 관한 것으로, 클라불란산은 베타-락타마제의 억제제로서 스트렙토마이세스 클라블리저러스(Streptomyces clavuligerus)의 배양액으로부터 얻어지며 클라블란산 그 자체는 강한 활성을 나타내지 않으나 베타-락탐 항생물질에 대해서는 강한 상승작용을 나타내고 여러 내성균에 대해서도 유효하다. 현재 널리 통용되고 있는 제품은 아목시릴린과 클라불란산의 혼합제로 여러 종류의 내성균에 항균 효과를 나타내므로 임상적으로 이용되고 있다. 클라블란산 및 그의 염이 스트렙토마이세스 클라불리저러스, 스트렙토마이세스 주몬지넨시스및 스트렙토마이세스 카쓰라하마누스와 같은 각종 스트렙토마이세스 미생물의 침액 발효에 의해 생산될 수 있으나 일반적으로 순도가 낮아 약제학적 용도를 위해서는 고도로 정제된 비독성의 클라블란산 또는 그의 염이 필수적이다.종래 기술들은 삼차 부틸아민(TBA) 염 중간체를 경유하여 정제된 클라블란산을 칼륨염으로서 제조하는 기술은 불순한 클라블란산을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 아세톤을 보조용매로서 가하고, 이어서 TBA를 가하여 클라블란산의 TBA염을 결정화하나 다량의 아세톤 용매 혼합물의 사용으로 용매화물을 형성함에 따라 삼차 부틸아민은 공업적 규모로 사용하므로 독성이 있고, 잠재적으로 위험할 수 있다. 그러나 본 기술은 0 내지 10℃ 온도의 불순한 클라블란산 수용액을 산성화시키고, 클라블란산을 수불혼화성 유기 용매, 특히 에틸 아세테이트로 추출하여 클라블란산의 유기 용매 중 용액을 수득하고, 이어서 이를 통상의 기술에 따라 건조 및 탈색시킨 다음, 0 내지 10℃의 온도의 상기 건조 및 탈색된 클라블란산 유기 용매 용액에 삼차 옥틸아민 또는 그의 용매용액을 가하여 수순한 결정성 클라블란산 삼차 옥틸아민염을 형성후 0 내지 5%의 물을 함유하는 이소프로판올에 용해시키고, 이온 담체의 알코올 용액을 가하여 목적하는 클라블란산의 약제학적으로 허용되는 결정성 염을 수득한 다음 이를 통상의 방법으로 단리하여 순수한 클라블란산을 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있다. 본 기술의 중간체인 삼차 옥틸아민 염은 쉽게 단리될 수 있고, 매우 묽은 용액에서 클라블란산 TOA염을 침전시킬 수 있음으로서 이온 교환 컬럼 용출액으로서 수득된 것과 같은 불순한 클라블란산을 비교적 묽은 수용액에 직접용매 추출가능하다. 또한, TOA는 물에 매우 적은 양만이 용해가능하므로 공정의 폐액으로부터 TOA를 회수하기가 용이하고, 경제적, 환경오염 방지 면에서 중요하다. 본 기술에 의해 수득된 클라블란산 TOA염은 최종적인 클라블란산 칼륨에서 HPLC에 의해 불순물인 클라밤-2-카르복실레이트가 실질적으로 검출되지 않았다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-02
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