일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
활성화된 T 임파구에만 특이적으로 작용하여 T 세포 증식을 억제하고, 장기이식에 따른 면역거부반응을 억제시키는 효과를 가지는 CKD-722, 즉 토토마이세틴(Tautomycetin)의 면역억제제로서의 용도 및 그 생산 균주에 관한 것이다.동종 또는 이종간의 장기이식시 해결해야 할 가장 큰 문제는 이식된 타인의 장기나 조직이 수여자에 의해 "non-self"로 인식되어 나타나는 면역거부반응이다. 이러한 면역거부반응을 완화 또는 억제하기 위하여 개발된 대표적인 활성물질은 cyclosporin A(CsA)가 있으며 현재 가장 광범위하게 사용되고 있다. CsA의 개발은 임상적으로 성공적인 장기이식을 가능케 하였으며, 자가면역질환 치료제로서의 유용성도 제공한다. 그러나 종래의 면역억제제들은 일반세포의 신호전달체계에까지 광범위하게 영향을 미침으로써 건강한 다른 장기에 대한 부작용 즉, 신장독성,고혈압등의 부작용을 지니고 있다.본 기술에 따른 면역억제 활성물질인 CKD-722는 T 세포에만 특이적으로 작용하여 T 세포 증식을 억제하여 자살을 유도함으로써 일반세포에 대한 부작용을 최소화 시킨 상태에서 면역억제효과를 나타낸다.아울러 CKD-722는 토양으로부터 분리된 신규한 방선균인 KCTC 0445BP를 배양하므로써 대량생산이 가능하다.CKD-722의 용도는 1) 장기 및 조직이식에 수반되는 면역거부반응 억제제, 2) 골수이식시 수반되는 이식편대 숙주질환 치료제, 3) 자가면역질환(류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 자가면역성 당뇨질환 및 천식등) 치료제등으로 사용될 수 있다.CKD-722는 토양 방선균인 스트렙토마이세스속의 배양액으로부터 분리한 물질로서, in vitro에서 cyclosporin A(CsA)보다 100배 강한 T 세포 증식 저해 활성을 가지며, 활성화된 T 임파구에만 특이적으로 작용하는 면역억제 활성물질이다.CKD-722는 T 세포 특이적 AICD(activation induced programmed cell death) inducer로서, 기존의 임상에서 사용되는 면역억제제인 CsA나 FK-506과는 전혀 다른 작용 메카니즘을 가진다. CsA 나 FK-506이 IL-2 유전자의 발현을 방해함으로서 T 세포 활성화를 억제하는 약물인데 반하여 CKD-722는 T cell receptor(TcR)를 경유하는 T cell apoptosis 신호전달과정에서, 특정 신호전달매개단백질의 타이로신 인산화를 선택적으로 저해함으로써 apoptosis를 유발한다. Rat를 대상으로 한 심장이식 실험에서, CKD-722는 이식심장의 활성을 160일 이상 효과적으로 유지시켰으며, 이는 CsA와 비교할 경우 동등한 것이다. 결론적으로, CsA 나 FK-506과 작용 메카니즘이 전혀 다른 CKD-722는 약제학적인 formulation의 최적화를 통해 부작용이 경감된 T 세포 특이적인 면역억제제로 개발이 가능하다.국내 장기이식시장을 살펴보면 2000년 한해동안 이식사례가 1000건을 상회하며, 장기이식전문의의 증가와 뇌사인정,장기공여분배에 대한 법률시행 등으로 인하여 향후 매년 20%내외의 꾸준한 성장이 예상된다.2000년 국내의 면역억제제시장은 600억원대에 이르며 해외시장은 2.5조원에 이른다.따라서 전임상이 완료된 CKD-722가 임상시험을 거쳐 면역억제제로 개발된다면 그 시장성과 사업성은 매우 높을 것으로 판단된다.
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- 2001-06-20
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
인슐린 비의존형 당뇨병 환자의 식후혈당상승을 억제하는 물질인 신규한 아미노올리고당 유도체, 즉 CKD-711의 당뇨병치료제에 관한 것으로, 음식물 중 탄수화물의 주된 부분은 starch와 sucrose인데, 이들이 소장에서 흡수되기 위해서는 pancreatic α-amylase, α-glucosidase등과 같은 효소들에 의하여 분해되어야 하며, 이들 탄수화물의 분해는 보통 소장 상부에서 신속히 이루어져서 식후 혈당치가 급격히 상승하게 된다. CKD-711은 토양 미생물인 방선균으로부터 분리한 아미노 올리고당유도체로서 이 물질은 pancreatic α-amylase와 α-glucosidase들을 선택적으로 저해하므로써 당뇨병환자의 식후혈당상승을 효과적으로 억제할 수 있다.또한 CKD-711은 패혈증, 콜레라 등의 원인균이 속해 있는 Comamonas terrigena ATCC8461에 대해 24.8mm의 저지원을 나타냄으로써 항균 활성이 존재함을 알 수 있다. 따라서 CKD-711은 인슐린 비의존성 당뇨병(Type II) 치료제,항균제 등의 용도로 사용될 수 있다.CKD-711은 토양 방선균인 스트렙토마이세스 종에 속하는 KCTC 0131 BP를 배양 한 후 분리정제하여 수득 한 활성물질로서, pancreatic α-amylase와 α-glucosidase들을 선택적으로 저해하는 인슐린 비의존형 당뇨병환자의 치료제로 사용될 수 있는 물질이다. CKD-711의 발효생산성은 2500 ㎍/㎖ (1500 L fermentor)이며 정제수율은 56%이다.CKD-711의 당분해 저해능에 대한 실험결과 돼지소장 유래의 maltase와 sucrase에 대한 50% 저해 농도는 2.5와 0.5 ㎍/㎖로서 시판중에 있는 당뇨병치료제인 acarbose와 비슷한 수준이나 α-amylase에 대한 50% 저해농도는 78 ㎍/㎖로서 acarbose보다 2배정도 낮다.α-amylase의 과다한 저해는 대량의 raw starch의 장내 유입을 초래하며, 그 결과 대장내 이상발효로 인한 소화장애,설사,복명현상 등의 부작용을 초래 한다.따라서 CKD-711은 α-amylase를 적절히 저해 함으로써 종래 약물의 문제점을 현저하게 개선시킨 식후 혈당 강하제이다.또한 쥐에 대한 혈당상승 억제활성능을 측정하기 위하여 starch와 sucrose를 섭식시킨 Rat에 대한 실험결과 CKD-711의 ED50는 3.07 및1.15 mg/kg인데 반하여 acarbose는 1.94 및 1.15 mg/kg이었다. 아울러 CKD-711의 급성 독성시험 결과 LD50는 10 g/kg 이상 이었다.따라서 CKD-711은 탄수화물 분해효소들을 선택적으로 저해하기 때문에, 임상적 적용에 있어서 α-amylase의 과다저해로 인한 각종 부작용의 개선과 함께 인슐린 비의존성 당뇨병 치료제,항균제등으로 유용하게 사용될 수 있다. 당뇨병치료제의 국내시장은 400억원대에 이르며,해외시장은 50억달러의 규모에 이르므로 CKD-711이 임상을 거쳐 신약 개발에 성공한다면 시장경쟁력과 사업성은 매우 높을 것이다.
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
본 기술은 항암제로서 유용한 신규 캄토테신 유도체인 CKD-602 즉, 7-[2-(N-isopropylamino)ethyl] camptothecin 및 이의 제조방법에 관한 것이다.현재까지의 캄토테신 유도체들은 중국에서 자생하는 나무인 캄프토테카 아쿠미나타에서 얻은 캄토테신을 화학적으로 수식하여 제조된 반합성물질로서, 이들 유도체는 독성문제와 수난용성 및 낮은 제조 수율의 한계를 지니고 있다. CKD-602는 전합성 또는 반합성법을 통하여 제조되는 신규 물질로서, 기존 캄토테신 유도체들의 문제점인 오심,구토,방광염 등의 독성문제를 해결하기 위하여 B환의 7번위치에 아미노기를 함유하는 측쇄를 도입하여 수용성을 높였으며, E환은 topoisomerase-I과의 반응성을 높이는 구조를 형성하였다. 이와 같이 제조된 CKD-602는 수용성이 뛰어난 강력한 topoisomerase-I 효소 저해제 (IC50, 0.119 ㎍/ml)로서, 임상I상 결과 위암, 난소암 및 대장암 환자에게 탁월한 치료효과를 나타냈다.CKD-602의 용도는항암제이며, 서울대학병원에서 진행 중인 임상II상이 2001년에 완료되며 2002년에 제품이 출시될 예정이다.CKD-602는 전합성법 또는 반합성법으로 생산이 가능한 신물질로서, 캄토테신계유도체의 고질적인 문제인 난용성이 해결된 수용성 물질 (>5 mg/kg)이다.CKD-602는 15명을 대상으로 한 임상I상 시험에서 (투여스케쥴: 1일 0.7 mg/m2 용량으로 5일간 투여한후 16일 휴식) 위암 및 난소암환자 각각에서 부분관해가 발생하였으며, 혈소판감소, 설사, 구토등의 부작용은 경미하고 산발적이어서 항암제 개발에 대한 성공 가능성을 기대해 볼 수 있다. 3-컴파트모델로 해석된 혈중반감기는 9-17시간으로 경쟁약물에 비해 비교적 긴 것으로 나타났다. 특히, 전임상실험에서 나타난 CKD-602의 치료안전역 (MTD/ED)은 3.48로서 대조약물인 Topotecan이 1.33인 것에 비해 넓은 것으로 나타나 임상시험에서 비교적 넓은 치료영역을 가질 것으로 사료된다.또한 종양성장억제율(IR%)의 경우 CKD-602는 88%로서 대조약물인 Topotecan이 70%인 것에 비하면 항암효과가 높은 것으로 나타났다.따라서 현재 진행 중인 임상II상이 성공적으로 완료되어 2002년에 시판되면, 저농도의 투여량 및 높은 생산수율을 고려 할때 경쟁품목의 1/5의 가격으로 시장공급이 가능하므로 시장경쟁력이 있으며, 또한 종래 항암제의 문제점인 설사 및 부작용의 문제점을 해결할 수 있다. 국내 항암제 시장은 2000년 현재 1700억원, 해외시장은 124억불의 규모이며 제품출시 후 연간 1억불의 매출이 예상되므로 사업성 또한 매우 높을 것으로 판단된다.CKD-602는 2000년 11월 미국Alza사에 일부formulation에 한정하여 계약금 3000만불, 로얄티 5%의 조건으로 기술수출을 하였다.
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
본 기술은 항암제로서 유용한 신규 푸마질롤 유도체인 CKD-732 즉, 4-O-(3,4,5-trimethoxy cinnamoyl) fumagillol 및 이의 제조방법에 관한 것이다.푸마질롤은 미생물인 Aspergillus fumigatus에 의해 생산되는 푸마질린(fumagillin)의 가수분해 산물이며, CKD-732는 푸마질롤을 반합성하여 제조한 신규 물질이다.CKD-732는 강력한 혈관 상피세포 성장을 저해 즉, 혈관신생을 저해하는 항암제이다.혈관신생(Angiogenesis)란 새로운 모세혈관이 형성되는 현상으로서, 고형암의 성장과 전이,류마티스성 관절염, 당뇨병성망막증, 건선 등의 질병과 깊은 관계가 있다. 따라서 혈관신생을 저해할 수 있다면 고형암을 치료 할 수 있으며, 특히 혈관신생을 저해하는 항암제는 암세포에 직접 작용하기 보다는 생체의 내피세포에 작용함으로써 내성문제가 일어날 가능성이 적고 부작용이 적으며, 기존 항암제와의 병용요법에 의해 항암효능증대를 기대 할 수 있다.CKD-732는 난용성이 해결된 수용성 물질로서 뛰어난 종양전이억제효과를 나타내는 항암제이다.CKD-732는 미생물발효에 의해 생산되는 푸마질린의 가수분해산물인 푸마질롤을 치환된 신나모일산유도체와 아실화 반응을 시키거나, 치환된 신나밀알콜등과 에테르화 반응을 시켜 제조한다.CKD-732는 우수한 신생혈관 저해효과를 가짐으로써 항암제 또는 암전이억제제로 사용하거나 류마티스 관절염, 건선 및 당뇨병성 망막증 등의 치료제로서 사용 할 수 있다.마우스를 통한 급성독성시험 결과 LD50은 2g/kg이상으로 상당히 안전한 화합물로 평가되었다. CKD-732의 혈관 상피세포 성장저해효과( IC50)는 1.42 X 10 exp(-5) ng/ml로서 비상피세포에 비해 10 exp(9)배의 선택성을 나타내는 것으로 경쟁제품인 Takeda사의 TNP-470에 비해 1,000배 높은 선택성을 가지고 있다. In vtro상의 신생혈관 저해효과 실험에서 세포유주 및 tube formation에 대한 저해작용은 대조군인 TNP-470과 동등 이상의 효과를 나타내었다. 또한 동물실험에서도 뛰어난 종양성장 저해효과 및 치료계수를 나타내었으며, 신생혈관저해로 인한 종양전이 억제에서도 폐로 전이된 pulmonary foci수에 있어 TNP-470에 비해 월등하였다. 이들 결과는 in vitro에서 나타난 저해효과와 상관성이 높은 것으로 상피세포의 신생혈관을 선택적으로 저해하는 것에 기인되는 것이다. CKD-732는 항암제개발의 걸림돌인 독성과 수용성문제가 해결된 물질로서, 암 전이억제에 marketing point를 둔 항암제로 개발될 예정이다.국내 항암제 시장은 2000년에 1700억원, 해외시장은 124억불 규모로서 그 시장성과 사업성은 매우 높을 것으로 판단된다.
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- 2001-04-02
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
방사성동위원소인 홀뮴( Ho166)과 키토산의 착화합물을 제조 한 후 인체에 투여하여 간암 및 관절염을 치료하는 신약에 관한 것이다.종래의 외부방사선치료법은 방사선을 외부에서 조사하므로 내부의 병소에 방사선이 도달하기 위해서는 투과력이 강한 방사선을 이용해야 하며, 이로인해 주변의 정상조직 또는 인체의 다른 장기 까지 피복되어 손상되는 문제점이 있다. 따라서 본 기술의 목적은 방사성물질을 병소에 직접 주입하여 다른 조직의 피복 없이 병소만을 치료하기 위한 것으로서, 이를 위해 방사성핵종을 키토산 담체에 결합시킨 후 방사성-키토산 착화합물의 형태로 구성 한 후 병소조직에 주사제로 투여 한다.방사성-키토산 착화합물 용액을 간암종괴내 또는 염증이 있는 관절강내에 직접 주입하면 체내의 pH에 의해 키토산은 겔화되어 방사성물질인 Ho166이 투여부위 이외의 조직으로 이행되지 않고 병소부위에만 집적되어 종괴 또는 염증조직만을 선택적으로 괴사시킨다.따라서 본기술은 방사선에 의한 정상조직에의 부작용을 최소화시키고 유효성을 극대화시킨 신약으로 간암치료제의 경우는 2000년 9월에 임상2상이 종료되어, 2001년 6월에 발매될 예정이며, 관절염 치료제의 경우는 임상 2상후기를 준비중이다.방사성물질을 이용하여 암 또는 염증을 효과적으로 치료하기 위해서는 담체의 선택이 매우 중요한데, 본 기술에 사용된 키토산담체는 방사성핵종과 높은 친화력이 있어 착화합물을 형성하며, 담체의 생체내 반감기가 핵종의 반감기 보다 길고, 반사선 붕괴가 완료된 후 담체의 입자가 조직내에서 자연 분해되어 핵종 및 담체의 분해 물질이 체외로 배설되는 장점이 있다.더우기 키토산은 제조시의 산성에서는 용액상태로 존재하며, 병소에 주입된 후에는 생체내의 pH 에 의해 겔상태로 변화하는 특징을 지니고 있으므로, 주입된 방사성- 키토산 착물은 병소에 집적된 상태로 존재하여 병소 밖으로 유출되지 않아 정상조직에는 피해를 주지 않는다. 본 기술에 의하면 방사성- 키토산 착화합물, 방사성- 키토산 응집입자, 방사성- 키토산 착물제조용 키트의 형태로 공급이 가능하여, 환자에게 투여의 편리성을 제공한다.따라서 본 기술은 방사성동위원소를 체내에 투여하여 국소적인 방사선조사로 병소조직을 괴사시키는 것을 목적으로 고안된 방사성의약품이며, 이때 중요한 국소체류성을 높이기 위하여 pH에 따라 졸-겔변환을 하고 3가중금속과 강한 착화합물을 형성하는 것으로 알려진 키토산을 사용하여 안전성과 유효성을 극대화시킨 제품이다.본 기술은 기존 항암제의 문제점인 경구 또는 정맥투여후 약물이 혈류를 통해 전신에 퍼지는 부작용을 개선한 것이라 사료된다.현재 임상2상이 종료되어 금년 6월에 간암치료제로 출시될 예정이며, 국내에서만 연간 300억원대의 시장을 형성 할 것으로 예상된다. 국내 항암제 총시장은 2000년 현재1700억원, 해외시장은 124억불 규모이므로 그 시장성과 사업성은 매우 높을 것으로 판단된다
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- 등록일
- 2001-06-20
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
신규 퀴놀론 항생제인 DW-166(판도플록사신)에 관한 것으로, 기존의 대표적인 퀴놀론계 항생제로서 요로감염증등의 치료제인 ciprofloxacin과 ofloxacin의 경우에, 이들의 약효는 우수한 편이나, 하루 2-3회 투여해야 하는 단점이 있다. 이는 체내 약동력학이 부족하기 때문에 일어나는 현상이다. 이로 인하여 하루 투여량이 많아져서 경제적, 신체적 부담이 매우 큰 실정이다. 따라서 1일 1회 투여로써 요로감염증등에 효과가 있는 약물을 개발하는 것은 매우 중요한 의미를 지닌다. 본 항생제는 퀴놀론이나 나프티리딘의 모핵에 5-플루오로-2-피리딜기나, 3-플루오로-4-피리딜기를 도입하여 제조한 신규 물질로서 약물의 반감기, 최고혈중농도,생체이용율, 분포면적 등을 포함하는 약동력학 특성이 매우 우수하여 1일 1회투여로써 요로감염증등의 치료가 가능한 치료제이다. DW-116은 서울대 병원에서 진행중인 임상2상이 2001년에 종료되며, 임상3상이 종료되는 2003년에 제품이 출시될 예정이다DW-116은 광범위한 항균력, 뛰어난 약동력학, 낮은 독성을 지닌 항생제이다.특히, 입원환자의 경우는 정맥주사를 통한 치료가 많은데, 1일 1회의 투여로도 치료가 가능한 약물의 개발은 환자에게 엄청난 편리를 가져다 주게 된다. DW-116은 뛰어난 체내 약동태로 인하여 1일 1회 투여만으로도 기존 퀴놀론항생제의 치료효과와 대비하여 동등이상의 약효를 보이므로 기존약물의 문제점들을 개선 한 것이다.DW-116은 퀴놀론 항생제의 일반적인 문제점인 cytotoxicity 및 phototoxicity가 매우 낮으며, 인체에서의 약동태가 탁월하여 1일 1회 투여로 충분히 약효를 발휘한다
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- 등록일
- 2001-06-21
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보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
비스테로이드성 소염진통제인 디클로페낙나트륨의 액상좌제 개발에 관한 것이다.디클로페낙나트륨은 경구투여시 위궤양,위장관내 출혈등의 부작용을 일으킨다. 따라서 비경구 투여 제형인 좌제개발이 필요하며, 이미 개발된 좌제의 경우에도 약물의흡수 및 대사가 빠르므로 약효지속시간이 짧아 빈번한 투여가 필요하다는 등의 단점을 지니고 있었다.본 기술에 의하면 디클로페낙나트륨을 폴록사머와 폴리에틸렌옥사이드 또는 폴리비닐피롤리돈과 혼합하여 약물의 혈중농도를 장시간 유지하고, 생체부착력을 높이는 직장투여 조성물을 개발 할 수 있다.실온에서는 액상이나 체내에 삽입시 겔상태로 변화하는 폴록사머를 주기제로 하고 체내삽입시 약물이 체외로 흘러나가는 것을 방지하기 위하여 생체부착성고분자인 폴리에틸렌옥사이드 또는 폴리비닐피롤리돈을 첨가하므로써 직장점막에의 부착력이 뛰어나고, 직장점막에서의 흡수효율이 우수한 디클로페낙나트륨의 액상좌제를 개발한 것이다.폴록사머는 폴리에틸렌-프로필렌글리콜 공중합체로서 저온 및 실온에서는 액상이나 체내등의 온도조건에서는 겔화되는 특성을 갖는 고분자이다. 폴리에틸렌옥사이드 또는 폴리비닐피롤리돈은 친수성 고분자로서 폴록사머내의 히드록실기와 디클로페낙나트륨의 카르복실기 및 아미노기와 수소결합을 할 수 있기 때문에 직장점막의 올리고사카라이드기와 강력하게 수소결합을 하여 소량으로도 겔강도 및 생체 부착력을 증강시킨다. 또한 이러한 고분자는 분자량과 첨가량을 적절히 조절함에 따라 치료목적에 적합한 형태로 약물의 용출속도를 조절할 수 있다. 본 기술에 의해 제조된 좌제는 약물의 혈중농도가 장시간 유지되는 서방형의 제제이므로 투여 횟수를 줄일 수 있으며 점막자극성도 양호한 특성을 지니고 있다. 또한 기존좌제보다 제조하기 편리하며 투약후 항문으로 부터 이탈되지 않으며 대장말단으로 이행되지 않는 장점을 지니고 있다.
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- 등록일
- 2001-06-19
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항균제로서 유용한 rifabutin의 핵심 중간체인 3-아미노-4-데옥소-4-이미노 리파마이신S 및 이를 이용한 rifabutin의 제조방법에 관한 것이다.종래의 3-아미노4-데옥소-4-이미노 리파마이신 S(3-amino-4-deoxo-4-imino rifamycin S) 제조방법은 리파마이신 S를 소듐아지드(NaN3)에 반응시켜 3-아지도 리파마이신 S를 제조한 다음, 이를 환원하여 3-아미노 리파마이신 S를 제조한 후 암모니아 가스를 반응시켜 제조하였다.그러나 이방법은 소듐아지드를 사용함으로써 폭발성이 매우 높다는 점이 문제점으로 지적되고있다.또한 소듐아지드 대신 니트로기를 도입하여 제조할지라도 니트로기를 환원시 발생하는 폭발성의 문제점은 여전히 존재하며 이들 제조방법은 4단계 이상의 복잡한 반응공정을 수행해야 한다.본 기술은 3-브로모 리파마이신S를 기체상의 암모니아와 반응시킴으로써 3-아미노-4-데옥소-4-이미노 리파마이신S를 단일공정으로 간단히 제조하는 방법으로서 폭발성의 위험이 없다.3-아미노4-데옥소-4-이미노 리파마이신 S는 그 자체로도 항균력을 갖을 뿐 아니라 리파부틴을 제조하기 위한 중간체로도 사용되는 리파마이신 유도체이다.간단한 공정으로 폭발성의 문제가 전혀없이 3-아미노-4-데옥소-4-이미노 리파마이신 S를 제조 할 수 있으며, 여기에 N-이소부틸 피페리돈을 반응시키면 리파부틴을 쉽게 제조할 수 있다.
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- 등록일
- 2001-06-18
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보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
본 기술은 항생제인 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetile)의 결정형 및 무정형의 제조방법에 관한 것이다.세푸록심 악세틸은 그람양성 및 그람음성균에 대하여 광범위한 활성스펙트럼을 갖는 경구용 세파계 항생제이다.본 기술에 따른 결정형 세푸록심 악세틸(crystalline cefuroxime axetile)의 제조방법은 세푸록심나트륨(sodium cefuroxime)과 브롬화(RS)-1-아세톡시에틸을 반응시켜 제조한 세푸록심 악세틸에 결정화제로서 물과 에틸아세테이트(ethyl acetate) 혼합용액을 가하거나 물을 먼저 가하고 에틸아세테이트를 가하여 교반한 다음, 물로 세척하여 결정형 세푸록심 악세틸을 분리건조하는 것을 특징으로 한다. 한편 무정형의 세푸록심 악세틸은 본기술에 따라 제조된 결정형 세푸록심 악세틸 또는 공지의 방법에 따라 제조된 세푸록심 악세틸을 유기용매의 사용 없이 물만을 사용하여 교반 한후 통상의 건조방법을 통해 제조 된다.종래의 결정형 세푸록심 악세틸의 제조방법은 결정화용매로 에테르(예, 디이소프로필 에테르, 석유 에테르등)등을 사용하므로 인화점이 낮아 대량생산시 폭발의 위험성이 존재하여 공정상의 어려움이 있고, 또한 세푸록심 악세틸을 용해시키기 위해 과량의 용매를 사용함으로 제조단가가 높아지는 단점이 있다. 아울러 종래방법으로 제조한 세푸록심 악세틸은 정전기가 심하게 발생하므로 제조과정 중 취급이 매우 곤란하다.본 기술은 결정형 세푸록심 악세틸의 제조과정중 유기용매 사용을 최소한으로 줄여 폭발 위험성을 줄이고, 출발물질을 용해시킬 필요가 없으므로 과량의 용매사용이 필요없을 뿐 아니라, 생성물의 정전기 발생을 제거하므로써 취급의 용이성을 제공한다.또한 무정형의 세푸록심 악세틸은 별도의 특수건조시설을 필요로 하지 않아 낮은 단가로 제조가 가능하다.세푸록심 악세틸은 R 및 S형의 이성체비가 약 1:1인 무정형 세푸록심 악세틸이 더욱 우수한 효과를 갖는 것으로 보고 되고 있고, R 및 S형의 이성체비가 약 1:1인 무정형 세푸록심 악세틸이 현재 시판되고 있다. 따라서 본 기술은 먼저 결정형 세푸록심 악세틸을 제조 한 후 이를 출발물질로 하거나, 세푸록심 악세틸을 사용하여 무정형 세푸록심 악세틸을 간단히 제조할 수 있다. 특히, 종래의 제조방법으로 제조한 결정형 세푸록심 악세틸은 정전기가 심하게 발생하기 때문에 제조과정에서 반응용기에 생성물이 달라붙어 손실이 발생할 뿐 아니라, 다음 반응(예를들어 무정형으로의 제조과정) 수행시 취급이 매우 곤란한 단점이 있다. 본 기술은 결정형 세푸록심 악세틸 제조시 나트륨 세푸록심과 브롬화(RS)-1-아세톡시에틸을 반응시켜 제조한 세푸록심 악세틸에 물과 에틸아세테이트의 혼합용액을 가하고 교반한 다음, 물로 세척하여 결정형 세푸록심 악세틸을 분리건조하므로 , 폭발의 위험성도 없고, 출발물질의 용해과정도 필요없을 뿐 아니라, 정전기가 전혀 발생하지 않는다. 또한 본 기술에 따라 제조되는 무정형의 세푸록심 악세틸은 종래 제조방법의 문제점인 과량의 유기용매사용 및 생성물의 회수를 위한 별도의 특수시설(예, 분무건조시설, 로울러건조시설, 동결건조시설 등)없이도 물만을 사용하여 반응온도 0-30도에서 교반하여 무정형의 세푸록심 악세틸의 제조가 가능하다.
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- 한국지식평가컨설팅
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- 2001-04-02
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
면역억제제인 사이클로스포린의 마이크로에멀젼 제제에 관한 것이다. 사이클로스포린은 장기 및 조직 이식시 수여자에게서 일어나는 면역거부반응을 억제하기 위한 약물로서 세계적으로 가장 널리 사용되고 있다. 그러나 본 약물은 분자내 인력이 강하여 소수성이 매우 크므로 난용성(0.04㎎/㎖ H2O, 25℃)이다. 이러한 약물의 난용성 때문에 생체내 이용율이 30% 이내로서 매우 저조하며, 환자의 지질 섭취량 등에 큰 영향을 받아 환자들간의 흡수율 편차가 약 5~50% 정도로 매우 크다. 따라서 사이클로스포린의 생체이용율을 높이기 위한 제형개발은 매우 중요하다. 종래에 개발된 에멀전(emulsion)제형은 평균 입자경이 1000nm정도로 흡수율이 낮고 경시적으로 상이 분리되어 제제의 안정성이 현저하게 떨어진다. 이를 개선하기 위한 제제로서 에탄올과 같은 친수성 공계면활성제(hydrophilic cosurfactant)를 사용하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 개발하였으나 사용된 용제가 알콜기를 포함하고 있어 휘발하며, 흡습성이 강하고 캡슐피막과 반응하여 유통기간중 조성비의 변화, 결정 석출, 약물의 흡수율 저하 등의 문제점을 안고 있다. 본 기술은 친수성 대신 용해도가 높은 친유성공계면활성제인 카르복실산과 폴리올의 에스테르화 화합물(carboxylic acid esters of polyols) 또는 폴리카르복실산의 알킬에스테르류(alkyl esters of polycarboxylic acid) 와 2) 오일 및 3) 계면활성제를 혼합하여 평균입자경이 100nm이하인 마이크로에멀젼 예비농축액(microemulsion preconcentrate)을 개발하였다. 따라서 본 기술에 따른 제제는 종래의 친수성용제의 문제를 극복하고 에멀젼제제에 비해 약물의 흡수율을 2배이상 현저히 향상시킨 제품이다. 본 제품은 국내임상이 종료되었고 캐나다에서의 해외임상이 2001년 상반기에 종료될 예정이다.사이클로스포린은 신장, 간, 심장, 골수, 피부, 각막 등의 장기 및 조직 이식후 피이식자에게서 일어나는 면역거부반응을 억제하기 위한 목적으로 사용되며, 부가적으로는 류마티스성 관절염, 건선등의 자가면역질환에 사용된다. 사이클로스포린은 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로써 강력한 면역억제 활성을 나타내며, 물에 거의 녹지 않는 난용성 약물이다. 본 조성물에서 친유성 공계면활성제로 사용된 폴리카르복실산의 알킬에스테르류와 카르복실산과 폴리올의 에스테르화화합물은 비점이 250℃ 이상인 고비점 용제로서 상온 보관 시나 연질캅셀 제조시의 고온조건에서도 휘발하지 않아 보관과 제조과정에서 제제의 안정성을 확보할 수 있는 성분이다. 또한 젤라틴 막의 용해나 투과, 증발에 따르는 조성비의 변화 등이 없는 물질일 뿐만 아니라, 사이클로스포린과 같은 난용성물질에 적합한 용제이다. 본 조성에서 사용되는 오일성분으로는 식물성 오일, 식물성 오일의 에스테르화 반응 생성물,고급 불포화 지방산류 중에서 선택사용이 가능하다.또한 본 제형에 적합한 계면활성제로는 HLB값이 1∼20인 것이 적합하며 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜과의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류등이 사용된다. 본 기술은 친수성이 아닌 친유성 공계면활성제를 이용하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 제조하므로 시판되는 제제와 비교하여 우수한 혈중농도를 나타냄과 동시에, 친수성공계면활성제가 가지는 단점인 내용물의 휘발이나 막투과를 통한 제제 자체의 경시변화가 없을 뿐 아니라 장기투여시에 나타나는 용제의 독성문제나 제조원가 절감이란 면에서 우수성을 제공한다.국내 장기이식시장을 살펴보면 2000년 한해동안 이식사례가 1000건을 상회하며, 매년4000명 이상의 신부전환자가 발생하여 이식대상자가 누적되고 있다. 또한 장기이식전문의의 증가와 뇌사인정,장기공여분배에 대한 법률시행 등으로 인하여 향후 매년 20%내외의 꾸준한 성장이 예상된다. 2000년 국내의 면역억제제시장은 600억원대에 이르며 해외시장은 2.5조원에 이른다. 따라서 본 제품은 그 시장성과 사업성은 매우 높을 것으로 판단된다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-05
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
당뇨병치료제인 사람 인슐린의 전구체 제조방법에 관한 것이다. 본 기술은 인슐린전구체(프로인슐린) 융합단백질을 함유하는 봉입체를 변성제를 포함한 완충용액에 용해시키는 동시에, 설포네이션시켜 프로인슐린 S-설포네이트의 용합단백질을 수득하는 공정,시아노겐 브로마이드(CNBr)를 처리하는 공정, 2-메르캅토에탄올이 첨가된 완충용액과 혼합한 다음 교반하여 프로인슐린을 포함하는 재접힘(refolding) 반응혼합물을 수득하는 공정 , 극성 메타크릴레이트계 수지에 흡착시켜 활성형 프로인슐린을 수득하는 공정 및 트립신 등의 효소를 처리하여 활성형 인슐린을 제조하는 공정으로 이루어짐을 특징으로 한다. 종래의 제조방법은 프로인슐린 융합단백질을 함유하는 봉입체를 용해시킨 후 설포네이션 전처리 없이 바로 시아노겐 브로마이드를 처리 하고 이어 설포네이션공정, 프로인슐린을 포함하는 재접힘 반응혼합물을 수득하는 공정으로 이루어 진다. 이러한 종래의 방법은 프로인슐린 융합단백질의 용해시 고농도의 시료가 분자간의 중합화(polymerization)로 인해 정제시 겔화 현상과 같은 변성이 발생하며, 용해시 분자간의 잘못된 디설파이드 결합으로 인한 시료의 용해도 감소등의 문제점을 안고 있다. 또한 용해와 설포네이션의 과정과 정제, 농축 및 탈염의 과정이 복잡하고, 재접힘 반응의 효율이 떨어져 산업적 생산에 있어서 프로인슐린의 수율 향상을 기대할 수 없었다. 본 기술은 용해와 설포네이션을 동시에 수행하므로써 후속공정을 단순화 시키고 재접힘 반응의 수율향상 및 규모증가시의 재현성을 확보하여, 고수율로 프로인슐린 수득이 가능하다. 본 기술에 따른 인슐린은 제품은 국내임상이 2001년에 종료되어 시판 될 예정이다인슐린 전구체는 A쇄, B쇄 및 이를 연결하는 X쇄(또는C쇄)로 구성되어 있으며, 6개의 시스테인 잔기로부터 형성된 3개의 디설파이드 결합이 존재한다. 본 기술은 대장균 발효에 따라 생성된 프로인슐린 융합단백질을 요소용액 또는 염산 구아니딘 용액으로 용해시키는 과정 중에 소디움 테트라티오네이트(Na2S4O6)와 소디움 설파이트(Na2SO3)를 동시에 처리함으로써, 인슐린 전구체의 시스테인 잔기의 -SH 기를 S-SO3-로 치환하여 프로인슐린 S-설포네이트를 제조함으로써 인슐린 전구체의 안정성을 증가시키고, 후속공정인 재접힘 반응의 효율성을 증가시킴을 특징으로 한다. 제조된 활성형 프로인슐린은 트립신(trypsin)과 카르복시펩티데이즈B (carboxypeptidase B)를 사용해서 X쇄(또는 C쇄)를 제거함으로써 활성형 인슐린으로 전환된다. 본 기술에 따른 사람 인슐린 전구체의 제조방법의 장점은 다음과 같다. 첫째, 용해와 설포네이션을 동시에 수행함으로써 생산공정을 단순화 할 수 있다. 둘째, 용해시 고농도의 시료가 분자간의 중합화로 인해 생기는 정제 과정상의 겔화 현상과 같은 변성을 막을 수 있다. 셋째, 용해시 분자간의 잘못된 디설파이드 결합으로 인한 시료의 용해도의 감소를 근본적으로 해결할 수 있다. 넷째, 시아노겐 브로마이드 반응 전단계에서 시스테인기의 -SH 기를 -S-SO3-로 치환함으로써, 용해와 이후 공정에서 발생할 수 있는 시스테인기의 비가역적(irreversibile) 변성, 예를 들면, 시스테인이 시스테인산으로 변성되는 등의 현상을 막을 수 있어 수율 향상을 기할 수 있다. 다섯째, 시아노겐 브로마이드 반응 후 감압건조 한 다음 탈염 등의 어떠한 전처리없이 이온교환 크로마토그래피 또는 흡착 크로마토그래피를 수행함으로써 공정의 연속성을 부여하는 장점을 가진다. 인슐린은 2000년 현재 국내시장은 200억원이며 해외시장은 22억불에 이른다. 대부분이 수입에 의존하고 있는 실정이므로 발매시 수입대체효과 및 해외시장성이 매우 높다
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-20
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일반기술
보건·의료 > 약물작용점 발굴 기술
재조합 혼합항원을 이용한 C형 간염 바이러스 (hepatitis C virus, HCV)의 검출방법과 진단키트에 관한 것이다. 본 기술은 C형 간염 바이러스의 유전자 구조 중 핵 (Core), 비구조3 (NS 3), 비구조5A (NS 5A) 단백질 부위를 주요성분으로 포함하는 재조합 혼합항원을 이용하여 면역 크로마토그래피 방법 (immuno chromatography)으로 C형 간염 바이러스에 대한 항체를 검출하는 것으로서, 바이러스 항원의 아미노산 구조에 의한 차이를 제거함으로써 항체에 대한 민감도를 향상시켰으며, HCV 유래 비구조5A 단백질을 항원으로 이용하여 HCV에 대한 항체의 조기 검출을 가능케 하였다. 또한, 면역 크로마토그래피 방법을 이용하여 HCV 항체를 간단하게 검출할 수 있어 특별한 기계조작 없이도 HCV의 감염여부를 육안으로 확인할 수 있는 장점을 갖는다. HCV는 혈중 바이러스 양이 적고 바이러스에 대한 면역반응이 약하기 때문에 혈청학적 진단에 많은 어려움이 있다. 종래의 1세대 진단방법은 감염 후 4 내지 l6개월이 경과된 후에 항체가 생성되기 때문에 감염 초기에는 위음성 (false negative)으로 나타나 감염초기의 급성 간염 환자에 대한 정확한 진단에는 부적절 하며 또한, 자가면역성 질환 등에 기인한 간염 환자에 대해서도 상당한 비율로 위양성 (false positive)을 나타내는 단점을 가지고 있다. 또한 제2세대 및 3세대 진단 시약도 동일한 검체에 대해서 서로 다른 결과를 나타내므로 위양성율을 배제할 수 없는 문제점을 지니고 있다. 따라서, 종래의 진단시약은 일차 양성으로 판정된 경우에도 이차로 면역블럿팅 방법 (Immuno-blotting test)으로 확인 실험을 거쳐야 하며, ELISA 판독기와 같은 고가의 측정 장비가 필수적으로 요구되며, 정확한 판정에 많은 시간이 필요로 하는 단점이 있다. 본 기술은 종래의 효소면역검사법의 위양성 판명 문제,면역블롯검사나 PCR법을 통한 추가 확인시험의 번거로움을 극복하여 빠르고 간편한 검사방법을 제공한다.C형 간염 바이러스(HCV)는 간경화증 및 간암 등과 관련된 바이러스성 간염의 주된 원인이 되는 바이러스로서, 수혈 후 발병하는 간염의 70 내지 80% 정도가 HCV에 의한 것으로 알려져 있다. HCV 유래 폴리펩타이드는 아미노 말단부터 핵 (Core)-외피1 (E1)-외피2/비구조1 (E2/NS1)-비구조2 (NS2)-비구조3 (NS3)-비구조4 (NS4)-비구조5 (NS5) 단백질의 순으로 구성되어 있다. 본 진단키트는 민감성을 높이기 위하여 기존에 개발된 3세대 진단에 사용된 Core와 NS3 항원의 특정 일부분이 아닌 항원 전체단백질을 이용함으로써 민감도를 높였으며, 또한 기존의 진단시약에서는 전혀 도입된 적인 없는 C형 바이러스의 NS5A 부위을 최초로 도입하여 각 항원의 교차 검색에 의해 민감도를 더욱 향상 시켰다. 본 기술은 HCV 유래 항원 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 베큘로바이러스 전이벡터 , 재조합 발현벡터 및 대장균 형질전환체로부터 발현된 HCV 유래의 핵 (Core) 단백질, 비구조3 (NS3) 전체 단백질 및 비구조5A (NS5A) 단백질을 제공한다. 아울러, 본기술은 HCV 유래의 핵 (Core) 단백질, 비구조3 (NS3) 전체 단백질 및 비구조5A (NS5A) 단백질의 재조합 혼합항원을 이용하여 C형 간염 바이러스의 항체를 측정하는 진단키트 및 마이크로칩을 제공한다. 본 진단키트는 일반인도 손쉽게 진단 할 수 있도록 시약을 단순화하고, 진단을 확인하는데 소요되는 시간을 현저히 줄였고, 육안으로 바로 관찰 할 수 있기 때문에 별도의 장비를 필요로 하지 않고 간단하게 검사 할 수 있으며, positive control을 가지고 있어 실험의 재현성을 확인 할 수 있는 장점을 가지고 있다. 따라서 일반 병원이나 개인이 손쉽게 HCV의 감염여부에 대한 검사가 가능하다
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-20
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
해열진통소염제인 이부프로펜의 연질캅셀제에 관한 것이다.이부프로펜은 피로피온산 계열의 대표적인 수난용성 약물로서 적절한 투여용량 및 생체이용률을 제공하기 위한 제제개발이 매우 중요하다. 종래에는 에탄올 또는 글리세린등을 가용화 용매로 사용 함으로써 보관 유통시 함량변화,침전발생으로 인해 생체이용율이 저하되는 문제점이 있다. 본 기술에 따른 제제는 트윈(폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르) 및 크레모퍼(폴리옥시 40 수소화 피마자유)를 사용하므로써 이부프로펜을 투명하게 용해시킴과 동시에, 용출효과가 우수하다. 또한 장기보존시에도 경시변화가 거의 없어 안정성이 효과적으로 유지된다.약물의 가용화 목적으로 트윈과 크레모퍼를 사용하므로써 난용성인 이부프로펜을 효과적으로 용해할 뿐만 아니라 제제학적으로 안정한 투명액상 조성물을 제조 할 수 있다.종래기술은 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈을 사용하여 이부프로펜을 가용화하므로 장기보관시 에탄올 함량변화로 인하여 안정성이 저하되고, 생체이용률이 저하되는 문제가 있다. 또한 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴로비닐피롤리돈 및 물로 구성된 용매시스템을 사용하여 이부프로펜을 가용화 한 경우도 있으나 시간의 경과에 따라 이부프로펜이 침전되는 문제점을 안고 있다. 본 기술은 트윈(폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르) 및 크레모퍼(폴리옥시 40 수소화 피마자유)를 특징적으로 사용하여 이부프로펜을 투명하게 가용화시킴으로써, 우수한 안정성을 갖는 이부프로펜 함유 연질캅셀제를 제조 할 수 있다. 용출시험 결과 본 기술에 따른 연질캅셀제는 시판제제에 비해 월등히 높은 것을 알 수 있어 효과적으로 이부프로펜이 가용화 되었음을 확인할 수 있었으며, 안정성 시험결과 장기 보존시에도 경시변화가거의 없음을 알 수 있다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-19
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
항생제로서 유용한 cefixime의 핵심 중간체인 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐 메톡시이미노)아세트산을 제조하는 방법에 관한 것이다.본 기술에 따른 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법은 가격이 매우 저렴한 3-히드록시프로피오니트릴을 사용하여 제조한 2-시아노에틸 4-할로게노아세토아세테이트를 출발물질로 하여 옥심화반응, 티아졸고리(thiazole ring) 형성반응, O-알킬화반응, 가수분해반응을 순차적으로 수행하여 제조한다.종래의 세픽심 중간체 제조방법은 출발 물질로서 티오에스테르 형태로 활성화된 4-할로게노아세토아세 테이트를 필수적으로 사용하여야 하는데, 해당 출발물질을 제조하기 위하여 고가의 시약인 메틸술포닐에탄올을 사용함으로써 제조단가가 높아지는 문제점이 있다.본 기술은 가격이 매우 저렴한 3-히드록시프로피니트릴을 사용하여 제조한 2-시아노에틸 4-할로게노아세토아세테이트를 출발물질로 사용함으로써 경제적으로 세픽심의 핵심 중간체를 제조할 수 있다는 점에 특징이 있다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-18
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
기관지-폐질환 치료에 사용되는 터부탈린설페이트 및 구아이페네신의 서방성 복합제제에 관한 것이다. 터부탈린설페이트(Terbutaline sulfate)는 기관지 평활근만을 선택적으로 확장시키는 교감신경자극제로 기관지천식에 사용되는 약물이며, 구아이페네신(Guaifenesin)은 거담제로서 기관지분비량을 증가시켜 가래의 점도를 저하시키고, 기침의강도 등을 약하게하여 기관지확장제의 보조제로 사용 된다. 본 기술에 따른 서방형 복합제제는 [터부탈린설페이트 및 구아이페네신을 포함하는 서방성 복합펠렛]인 A펠렛 및 [구아이페네신만을 함유하는 서방성 단일펠렛]인 B펠렛을 각각 제조 한 후, 이를 하나의 캡슐에 일정 비율로 혼합하여 구성함으로써 약용량 차이가 큰 두종류의 유효성분이 효과적으로 서방성 용출패턴을 나타낸다.기관지-폐질환은 만성적으로 발발하며 발병시 통상 1주일 이상 장기간 지속되는데, 기관지천식에 사용되는 터부탈린설페이트 및 거담제로 사용되는 구아이페네신의 단순혼합제제를 사용할 경우, 1일 3회 투여해야 하며 환자의 복약순응도(compliance)가 저하된다. 또한 종래의 서방성 제제는 터부탈린설페이트와 구아이페네신의 큰 약용량 차이로 인하여, 각 성분의 서방형제제를 별도로 제조하여 투여해야 하는 단점이 있었다. 본 기술은 [약용량이 작은 터부탈린설페이트와 약용량이 큰 구아이페네신을 혼합한 서방성 복합펠렛] 즉, A펠렛으로 제조하고, 나머지 양의 구아이페네신을 [서방성 단일펠렛] 즉, B펠렛으로 제조하여 이들 A펠렛과 B펠렛을 일정 비율로 혼합하여 캡슐화 함으로써 단일 제형의 서방성 제제를 제조할 수 있다.본 기술에 따른 서방형복합펠렛(A펠렛) 및 서방형단일펠렛(B펠렛)의 제조에는 불활성 담체(슈가시드),수불용성 피막물질(에칠셀룰로오스) 또는 겔형성제(미결정셀룰로오스) 등이 사용된다. 본 기술에 따라 서방성 복합펠렛 및 서방성 단일펠렛을 혼합하여 캅셀에 충전하거나 타정하여 단일제형으로 제조하였을 때, 두 유효성분이 효과적으로 서방성 용출패턴을 나타내게 된
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- 등록일
- 2001-06-19
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
본 기술은 위산분비억제 및 항궤양 효과를 갖는 고분자량의 우로가스트론 및 표피세포증식 효과를 갖는 저분자량의 우로가스트론을 뇨로부터 분리정제하는 방법에 관한 것이다.본 기술에 따른 고분자량의 우로가스트론 정제방법은 흡착,에탄올-분별침전,추출, 한외여과 및 아세톤 침적 단계를 순차적으로 수행함으로써, 복잡한 다단계의 컬럼크로마토그래피 공정을 전혀 사용하지 않고 고활성의 고분자량-우로가스트론을 간단히 정제할 수 있다.본 기술에 따른 저분자량의 우로가스트론 정제방법은 에탄올 분별침전후, 추출 및 한외여과단계, 1단계의 컬럼크로마토그래피, 아세톤 침적, 항-EGF 컬럼크로마토그래피를 거치므로써 컬럼크로마토그래피공정을 최소화하여 저분자량-우로가스트론을 고수율로 간편하게 정제할 수 있다우로가스트론은 분자량 36,000이상 및 6,000등의 다양한 종류로 존재한다. 이중 분자량36,000이상의 고분자량은 탄수화물분획을 함유한 당단백질로서 우수한 위산분비 억제효과와 항궤양작용이 있는 것으로 알려져 왔으며 위,십이지장궤양 치료제로 사용되고 있다. 고분자량을 분리정제하는 종래의 방법으로는 흡착제에 흡착시킨 우로가스트론 분획을 암모늄아세테이트 완충액에 용해시킨 후, DEAE-셀룰로오스 컬럼크로마토그래피,카르복시메틸 - 셀룰로오스 컬럼크로마토그래피를 순차적으로 행한 후 세파클릴 S-200컬럼 크로마토그래피 및 역상분배크로마토그래피를 순차적으로 사용하는 등 다단계의 컬럼크로마토그래피공정을 거쳐 제조되기 때문에 과정이 복잡할 뿐 아니라, 이러한 공정을 거쳐 정제한 후에도 활성이 매우 낮다는 문제점이 있다. 본 기술은 흡착( 벤조산),에탄올-분별침전 후, 추출, 한외여과한 다음, 아세톤에 침적시켜 간단히 고분자량의 우로가스트론을 정제 할 수 있다.저분자량의 우로가스트론은 β-, γ-우로가스트론으로 분류되기도 하며 β-우로가스트론은 사람의 표피증식인자(Epidermal Growth Factor)와 동일한 것으로서 상처 및 화상의 치료, 안과수술후 처리, 당뇨성 궤양치료, 피부이식, 무혈청 배지등에 사용될 수 있다. 종래 기술은 다단계의 컬럼크로마토그래피 공정을 수행하며 정제수율이 매우 낮다. 본 기술은 컬럼크로마토그래피 공정을 최소화하여 높은 수율로 저분자량의 우로가스트론을 정제할 수 있다
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-18
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일반기술
보건·의료 > 원료의약 대량제조 기술
신규한 안트라사이클린 유도체의 항암제 개발에 관한 것으로 본 유도체는 생리적 식염수나 중성의 물에서도 용해되며 강한 항암작용을 지니고 있다. 본 화합물은 L1210마우스 백혈병에 대한 항종양효과 실험결과 생존연장율 (T/C%)이 대조군인 독소루비신염산염보다 2배이상 높은 활성을 나타내었다. 또한 본 화합물은 마우스백혈병 세포에 대한 in vitro독성시험결과(IC50) 대조군인 독소루비신이 29ng/ml 인것에 비하여 본 화합물은 6.15ng/ml로서 강하게 세포의 성장을 억제하였다.종래의 안트라사이클린계 물질로서는 방선균의 배양액으로부터 얻어지는 다우노마이신 및 아드리아마이신이 알려져 있으며, 이들 화합물은 넓은 항암 스펙트럼을 가지고 악성종양에 대한 화학요법제로서 임상적으로 널리 이용되고 있다. 그러나 이러한 화합물은 용해도가 낮아 인산염 완충용액에 용해시켜야 하는 등의 사용상의 문제점이 있다. 본 안트라사이클린 항암제는 식염수등에 의해서도 용해가 가능하며, L1210 백혈병 세포를 이식한 CDF1 마우스 실험결과 대조군인 독소루비신염산염 투여군에 비하여 강력한 항종양활성을 나타내었다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-05-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
안정성이 높고 제조 공정이 간편한 액상 우황청심원의 제조방법에 관한 것이다.산약, 감초, 백삼등의 우황청심원의 구성성분에 산성용매인 구연산 용액을 가하여 환류, 추출, 여과한 후, 여액에 아교를 가하여 생약 추출액을 제조하고, 여기에 물 또는 에틸알콜에 용해한 용뇌에 미세분말화한 우황을 가한 우황-용뇌액을 가하여 제조한다.본 기술에 따른 액상 우황청심원 제제는 종래의 액상 우황청심원 제제에 비하여 장기간 침전 생성이 억제되며 분산계의 물리적 안정성도 장기간 유지되어 상품성이 높고 약효의 균일성을 확보할 수 있는 효과가 있을 뿐아니라 종래방법과는 달리 생약추출 후 면포여과 등 간단한 조작만으로도 안정성을 확보할 수 있으므로 제조시간이 단축되고 고속원심분리 장치 등의 고가설비가 필요없이 제조공정이 단순화되는 우수한 효과가 있다.우황청심원의 구성성분중 일부 또는 전부를 적당한 산미제를 첨가한 구연산용액을 사용하여 추출액을 제조하고, 여기에 물, 에탄올에 용해한 용뇌등을 첨가한 후 액상제제화를 위한 적당한 감미제, 보존제, 현탁화제 등의 보조제를 첨가함을 특징으로 하는 안정성이 높고 제조 공정이 간편한 액상 우황청심원의 제조방법에 관한 것이다. 특히 생약의 추출용매로 산성용매를 사용하므로써 추출효율이 우수하고 안정성이 높을 뿐 아니라 제조공정이 간편하며 제조비용이 크게 절감된다. 산성용매로는 구연산용액, 인산용액, 사과산용액등이 사용될 수 있다. 상온에서의 장기 저장시의 안정성 시험결과, 물 추출 생약을 사용한 현탁액에서는 1개월 이내에 소량의 침전이 생성되기 시작하였고, 6개월부터는 다량의 괴상 침전물이 시험관 하부에 침전되었다. 이에 비하여 구연산 추출액을 사용한 현탁액에서는 9개월 이내에는 침전생성이 전혀 없었고, 12개월 초기에 미량의 침전이 관측되어 물 추출생약을 사용한 우황청심원 현탁액에 비하여 구연산 추출액을 사용한 우황청심원 현탁액의 안정성이 우수하였다
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-18
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
사이클로스포린, 가용화 계면활성제 및 안정화 계면활성제를 함유하는 사이클로스포린-함유 고체분산체 조성물에 관한 기술이다. 사이클로 스포린과 가용화 계면활성제를 혼합하여 일차적으로 가온하여 용융시키거나 유기용매에 용해시키고, 여기에 별도로 안정화 계면활성제를 가온하여 용융시키거나 유기용매에 용해시켜 수득한 액을 혼합하여 사이클로스포린과 계면활성제의 혼합물을 만들고, 유기용매를 사용한 경우에는, 유기용매를 증발시켜 제거하여 수득된 사이클로스포린과 계면활성제의 균일한 혼합물을 연질 또는 경질캅셀에 충진시키고 급속히 냉각시킴으로써 고체 분산체 형태의 사이클로스포린-함유 조성물을 제조한다. 가용화 계면활성제는 사이클로스포린의 용해도를 증가시키기 위하여 사용하며 비이온성 계면 활성제인 솔루톨 HS 15(Solutol HS 15), 크레모포(Cremophor)등을 사용한다. 한편, 사이클로스포린의 안정성을 증가시키기 위한 안정화 계면활성제는 상온에서 고체상태인 중합체 및 공중합체중에서 선택하여 사용하며, 플루로닉(Pluronic), 폴록사머(Poloxamer)등을 사용한다사이클로스포린은 T-림프구를 활성화하는 T-세포가 인터루킨-2를 생성하는 것을 억제하므로 특히 장기이식 환자에게서 나타나는 면역거부반응을 억제하기 위한 약물로 널리 사용되고 있다. 또한 사이클로스포린은 자가 면역질환 및 염증상태, 특히 관절염 등 자가면역 성분들에 기인하는 염증상태의 치료를 위한 유용성도 매우 크다. 그러나 사이클로스포린은 소수성이 매우 커서 물에 대해 난용성이므로, 생체이용율이 30%정도로 매우 낮은 문제점이 있다. 따라서 사이클로스포린과 관련된 이러한 난용성의 문제점을 해결하기 위해서 종래에는 사이클로스포린을 라브라필(Labrafil) 또는 미글리올(Miglyol) 등의 계면활성제 및 에탄올, 옥수수유 등과 혼합하여 내복용 액제로 제조하는 방법을 제시하였다. 그러나, 이러한 액제는 음료수 등으로 희석시켜 복용해야 하는 불편함이 있었고, 정확한 용량을 투여하기가 어려운 문제점이 있었다. 또한 사이클로스포린을 연질캅셀제 형태로 제공되는 제제가 개발되었으나 이는 사이클로스포린을 용액상태로 유지시키기 위해서 용매인 에탄올을 고함량으로 사용하므로, 에탄올이 증발되는 경우에는 사이클로스포린이 결정으로 석출하게 되며 이러한 사이클로스포린의 결정은 생체내에서 거의 흡수되지 않아 약효에 심각한 영향을 주게 된다. 따라서 본 기술에서는 가용화 계면활성제와 안정화 계면활성제를 사용하여 가온 또는 용해과정과 혼합과정, 그리고 유기용매 제거과정만을 거치므로 제조과정에서 특수한 어려운 조건이 필요치 않으며, 최종 제품이 에탄올등의 유기용매를 함유하지 않아 안정성이 증가되는 잇점을 가진다. 또한 사이클로스포린의 함량이 안정하게 유지되고 결정이 석출하는 것을 방지할 수 있으며, 종래의 제제에 비해 생체내 이용율이 증가하여 단위 투여량을 줄일 수 있다. 이러한 점은 사이클로스포린이 심각한 독성을 나타낼 수도 있다는 점을 고려해 볼 때 매우 큰 잇점이 될 수 있다.
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- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-06-23
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일반기술
보건·의료 > 의약품 제제 개발 기술
위궤양치료제인 오메프라졸 제제에 관한 기술. 안정화제인 염기성 아미노산과 오메프라졸을 고체분산법, 스프레이드라잉 또는 압축 등을 이용하여 혼합함으로써 코어를 제조한 후, 여기에 내피층 피복을 하지 않고 바로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등으로 장용피 코팅을 한다. 염기성 아미노산으로는 엘-아르기닌, 엘-리신과 그의 칼슘염, 하이드로리신 및 히스티딘 등을 사용한다. 장용피 코팅시에는 물을 용매로 사용하는데, 유기용매를 사용 할 경우에는 공극이 생겨 코팅이 균일하지 못하여 코팅시간이 장시간 소요되며 또 잔류용매의 가능성도 배재할 수 없기 때문이다. 따라서 물을 용매로 사용하여 장용피코팅을 할 경우에는 코어에 있는 오메프라졸이 물에 매우 불용성이므로 코팅 작업시 안정한 작업을 할 수 있고, 유기용매를 사용하는 것보다 안정성이 훨씬 우수하다오메프라졸은 위산 분비를 억제하고 또한 위장세포 보호효과를 갖기 때문에 위궤양, 위염 및 십이지장궤양을 포함한 소화성궤양 치료에 매우 유용하다. 그러나 오메프라졸은 알칼리 조건하에서는 안정하지만 산성 및 중성조건하에서는 분해 변형되기 쉬운 단점이 있다. 그러므로 오메프라졸의 바람직한 복용형태는 오메프라졸을 산성 위액으로부터 보호할 수 있도록 장용피로 피복된 형태이어야 한다. 또한 오메프라졸은 소장상부에서 유효성분을 신속히 방출할 수 있는 제형이라야 효과를 나타낸다. 기존에는 산에 불안정한 오메프라졸과 이를 안정화시키는 알칼리성물질로 이루어진 코아를 형성케한 후 약산성인 장용피와의 직접 또는 간접 접촉에 의한 분해를 피하기 위하여 상기의 코어를 비산성 코팅제의 내피층으로 씌운 후 다시 장용피로 코팅을 하는 과정을 거쳐서 제조된다. 그러나 이 방법에 의한 오메프라졸 제제는 오메프라졸과 첨가제를 혼합하여 연합, 제립, 구형화, 건조, 입자선별 등의과정을 거친 후에야 펠렛이 제조되고 이를 다시 내피층으로 1차 코팅하고 그 위에 장용피로 2차 코팅을 하는 등의 복잡한 과정을 거친 후 캡슐에 충전하여야 한다. 따라서 공정과 작업시간이 길고 건조후 입자선별시 손실이 많은(통상 수율이 70~80%정도) 단점이 있었다. 따라서 본 기술에서는 오메프라졸을 안정화시키는 알칼리 반응성분으로서 양성이온(Zwitterion)을 갖는 아미노산을 과량으로 사용함으로써 오메프라졸을 함유하는 코어의 신속한 용출과 함께 높은 안정성을 갖게 하였다. 또한 아미노산을 충분히 과량(몰비로 오메프라졸에 대해 15~25정도) 사용함으로써 코아물질을 비산성물질로 내피층을 씌우지 않아도 유효기간 동안 충분히 안정하였다. 따라서 본기술은 내피층없이 장용피층으로 단일층 코팅을 하므로 기존의 방법에 비해 제조공정이나 작업시간이 짧고 수율이 높으며(95% 이상), 안정성도 훨씬 우수하다. 본 제품은 영국왕립의약연구소에서 실시한 안정성시험 결과 아스트라사의 로섹과 동등한 매우 우수한 제제임이 입증되었고, 독일의 헥살사에 기술수출을 한 바 있다
- 보유기관
- 한국지식평가컨설팅
- 등록일
- 2001-07-18
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